Sinteza carfentanilului
"De exemplu, carfentanilul este de aproximativ 4000 de ori mai puternic decât heroina și are un indice terapeutic extrem de favorabil [...]. Prin urmare, o săptămână de muncă ușoară pentru doi chimiști ar putea furniza 1 (un) kilogram de carfentanil care ar fi echivalent cu patru tone metrice de heroină pură"
La un amestec de 102 părți de fenetil-piperidonă-4, 47 părți de anilină și 370 părți de acid acetic se adaugă picătură cu picătură o soluție de 36 părți de KCN în 100 părți de apă, la o temperatură între 35-45°C (reacție exotermică). După terminarea adiției, se îndepărtează baia de răcire și se agită totul timp de 20 de ore la temperatura camerei. Amestecul de reacție se toarnă în 650 părți de hidroxid de amoniu și se adaugă 500 părți de gheață pisată. Amestecul se extrage cu cloroform. Extractul organic a fost uscat pe carbonat de potasiu, filtrat și evaporat. Reziduul (solid) a fost triturat în diizopropil eter (DIPE). După menținerea la temperatura RT, se obține 4-anilino-4-ciano-1-(2-feniletil)-piperidină (I); mp 120-121°C.
La 4500 părți de H2SO4 conc. se adaugă porționat 710 părți de (I), menținând T sub 25 C. După completare, se continuă agitarea peste noapte la RT. Amestecul de reacție se toarnă pe un amestec de 10 000 părți de gheață pisată și 3600 părți de hidroxid de amoniu. Produsul a fost extras cu cloroform, extractul a fost uscat, filtrat și evaporat. Reziduul se agită în 140 părți de DIPE, se răcește, produsul se filtrează și se usucă, obținându-se 4-(fenilamino)-1-(2-feniletil)-4-piperidinecarboxamida (II), mp 182,5°C
Un amestec de 105 părți de (II), 53,7 părți de KOH și 275 părți de etilenglicol se agită și se refulează timp de 20 ore. După răcire, RM se toarnă în 1000 părți de apă și totul se filtrează. Filtratul se acidifică puternic cu soluție de HCl până când precipitatul format intră în soluție. Apoi soluția se alcalinizează puternic cu o soluție de NaOH conc (rxn exotermic) și se filtrează la cald. sarea de sodiu se lasă să cristalizeze din filtrat. Se filtrează și se recristalizează din apă, rezultând acid 4-(fenilamino)-1-(2-feniletil)-4-piperidincarboxilic, sare de sodiu (III), mp >300°C (dec)
O soluție de 62,3 părți de (III), în 340 părți de HMPA (triamidă hexametilfosforică, poate fi înlocuită cu DMSO) este agitată și încălzită la 100°C. După răcire la 10°C, se adaugă picătură cu picătură 28,4 părți de iodometan (reacție ușor exotermică). După finalizare, agitarea este continuată timp de 24 ore la RT. Apoi, amestecul de reacție se toarnă în apă (800 părți) și produsul se extrage cu toluen. Extractul se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul uleios se solidifică la triturarea în DIPA, rezultând 4-(fenilamino)- 1-(2-fenetil)-4-piperidinecarboxilat de metil (IV), mp 94,9 C.
Un amestec de 33,8 părți de (IV) și 100 părți de anhidridă propionică se agită și se refluxează timp de 6,5 ore. Amestecul de reacție se lasă să se răcească peste noapte la temperatura RT în timp ce se agită și se toarnă pe apă cu gheață. Produsul se extrage cu toluen, extractul se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se transformă în sare de citrat în IPA și eter dietilic. Sarea uleioasă se triturează într-un amestec de IPA și eter, produsul solid se filtrează și se recristalizează de două ori mai întâi din IPA, apoi din acetonă, se usucă în vid la 100 C, obținându-se citratul de carfentanil, mp 151-154°C. Pentru sarea oxalat ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, ceea ce înseamnă că pentru un corp de 100 kg sunt necesare doar 0,06 mg.
FYI, pentru 3-metilfentanil (ED50 = 0,00058 mg/kg i.v.) consultați sinteza în J. Med. Chem. vol 17, nr. 10, p. 1047 (1974).
O soluție de 60,5 g (0,929 mol) de cianură de potasiu în 181 mL de apă a fost adăugată lent la o soluție agitată de 127 g (0,625 mol) de 1-(beta-fenetil)-4-piperidonă și 87,1 g (0,935 mol) de anilină în 635 mL de acetic glacial la 25°-30°C. După agitare timp de 45 de ore în total la temperatura camerei, amestecul de reacție a fost turnat într-un amestec de 900 g de gheață și 1610 mL de hidroxid de amoniu concentrat cu agitare timp de două ore, timp în care a precipitat un solid maro. Solidul a fost filtrat și spălat cu apă. Recristalizarea din izopropanol a dat un total de 125 g (randament de 66%) de produs, 1-(beta-fenetil)- 4-((N-fenilamino)-4-piperidină carbonitril, sub formă de cristale cafenii, m.p. 119°-120°C.
Acid formic (600 mL) a fost adăugat la 600 mL de anhidridă acetică la o viteză astfel încât temperatura amestecului să nu depășească 42°C. La această soluție s-au adăugat 119 g (0,39 mol) de 1-(beta-fenetil)- 4-(N-fenilamino)-4-piperidină carbonitril la 5-10°C. cu agitare. După ce a stat la temperatura camerei peste noapte, amestecul de reacție a fost turnat în apă cu gheață și alcalinizat la pH 7,4 cu soluție diluată de hidroxid de sodiu, în timpul căreia a precipitat un solid cafeniu. Solidul a fost filtrat și spălat cu apă. Recristalizarea din metanol a dat 100,4 g (randament de 77,3%) de produs 1-(beta-fenetil)-4-(N-formil- N-fenilamino)-piperidină carbonitrilă, sub formă de cristale albe, m.p. 136-138°C.
La o suspensie de 100 g (0,30 mol) de 1-(beta-fenetil)-4-(N-formil-N-fenilamino)-piperidin carbonitril m 1,0 L de metanol anhidru s-a adăugat lent o soluție de 670 g (18,4 mol) de clorură de hidrogen în 2,0 L de metanol anhidru la 3-10°C. Soluția galbenă rezultată a fost refluzionată timp de două ore, după care metanolul a fost lăsat să se distileze până când s-au colectat 1,7 L în următoarele trei ore. În acest timp, a precipitat un solid alb. Amestecul de reacție a fost răcit și filtrat, rezultând 79 g (64,2% randament) de produs, 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidineimidat de metil diclorhidrat, sub formă de solid alb, m.p. 196-198°C (dec).
O suspensie de 79 g (0,19 mol) de diclorhidrat de 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-piperidineimidat de metil în 675 ml de apă a fost alcalinizată la pH 9 cu soluție diluată de hidroxid de sodiu. Substanța solidă a fost filtrată și spălată cu apă. Solidul a fost uscat într-un desicator sub vid pentru a obține 61,5 g (randament de 98,8%) de produs, 1-(beta-fenetil)-4-(fenilamino)- piperidină carboxamidă, sub formă de solid alb m.p. 181-183°
O soluție de 28,4 g (0,088 mol) de 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidin carboxamidă și 17 g de hidroxid de potasiu în 114 mL de etilenglicol a fost lăsată la reflux timp de 3 ore. Amestecul de reacție s-a turnat în 228 mL de apă cu gheață și s-a acidificat până la pH 6-6,5 cu acid clorhidric concentrat, în timpul căruia a precipitat un solid cafeniu. Solidul a fost filtrat și spălat cu apă rece. Solidul a fost suspendat în benzen și apa a fost eliminată prin distilare azeotropică. Amestecul a fost răcit și filtrat, rezultând 28 g (randament de 98,3%) de produs, acid 1-(beta-fenetil)-(N-fenilamino)-piperidinecarboxilic, sub formă de solid alb, m.p. 254-255°C (dec).
Acid sulfuric concentrat (12 mL) a fost adăugat lent la o suspensie agitată de 25,6 g (0,079 mol) de acid 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidin-carboxilic în 95 mL de metanol anhidru. Soluția rezultată a fost refluzionată pentru un total de 73 de ore. Amestecul de reacție a fost răcit și turnat în 1 L de apă cu gheață, în urma căreia a precipitat un solid maro gumos. Amestecul a fost făcut bazic la pH 7,4 cu soluție diluată de hidroxid de sodiu și extras cu clorură de metilen. Extractele au fost uscate pe sulfat de magneziu și evaporate pentru a obține 21 g de produs brut care a fost recristalizat din N-hexan pentru a obține 19,0 g (71,1% randament) de produs dorit, 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidină carboxilat de metil, sub formă de cristale albe, m.p. 92-93°C.
Un amestec de 10,0 g (0,03 mol) de 1-(beta-fenetil)-(N-fenilamino)-piperidină carboxilat de metil și 100 g (0,77 mol) de anhidridă propionică a fost încălzit la reflux timp de 6 ore. Cea mai mare parte a anhidridei propionice a fost apoi eliminată prin distilare sub presiune redusă. Reziduul a fost înmuiat în aproximativ 100 ml de apă cu gheață și alcalinizat la pH 8 cu hidroxid de amoniu. Amestecul a fost extras cu cloroform, iar extractele au fost uscate pe sulfat de magneziu și evaporate sub presiune redusă. Reziduul, care cântărea aproximativ 12 g, a fost dizolvat în 50 ml de izopropanol și tratat cu o soluție de 3,8 g (0,03 mol) de acid oxalic dizolvat în 50 ml de izopropanol. Produsul a fost lăsat să se cristalizeze peste noapte la temperatura camerei. După filtrare și uscare, s-au obținut 12,2 g (randament 85%) de oxalat de carfentanil sau oxalat de metil 1-(beta-fenetil)-(N-propionil-N-fenilamino)-4-carboxilat de piperidină, p.m. 183-185°C.
