Toată lumea își amintește din școală: substanțele sunt alcătuite din molecule, moleculele sunt alcătuite din atomi. Dacă compoziția este aceeași, atunci substanța este aceeași. Cu toate acestea, lucrurile sunt mai complicate: din două molecule cu aceeași formulă, una poate fi un medicament necesar, iar cealaltă o otravă periculoasă.
Astăzi vom analiza de ce imaginea în oglindă a unei molecule funcționează diferit, de ce astronauților li se prescrie zilnic amfetamină, cum versiunile "în oglindă" ale ketaminei fac din aceasta un antidepresiv sau un somnifer și ce este "tragedia Talidomide".
V-ați gândit vreodată, uitându-vă în oglindă, ce s-ar întâmpla dacă ați fi reali și voi din oglindă ați fi combinați și comparați? S-ar părea că amândoi ați fi la fel - două brațe, două picioare... dar reflectați orizontal. De exemplu, alunița de pe coapsa stângă a celui real s-ar muta pe coapsa dreaptă a celui din oglindă.
Situația este ipotetică, dar sună ca o descriere a unui fel de bad trip. Dar în lumea chimiei, fantezia descrisă mai sus este banală, având în același timp o semnificație destul de importantă pentru proprietățile compușilor chimici.
Astăzi vom analiza de ce imaginea în oglindă a unei molecule funcționează diferit, de ce astronauților li se prescrie zilnic amfetamină, cum versiunile "în oglindă" ale ketaminei fac din aceasta un antidepresiv sau un somnifer și ce este "tragedia Talidomide".
V-ați gândit vreodată, uitându-vă în oglindă, ce s-ar întâmpla dacă ați fi reali și voi din oglindă ați fi combinați și comparați? S-ar părea că amândoi ați fi la fel - două brațe, două picioare... dar reflectați orizontal. De exemplu, alunița de pe coapsa stângă a celui real s-ar muta pe coapsa dreaptă a celui din oglindă.
Situația este ipotetică, dar sună ca o descriere a unui fel de bad trip. Dar în lumea chimiei, fantezia descrisă mai sus este banală, având în același timp o semnificație destul de importantă pentru proprietățile compușilor chimici.
Ce sunt substanțele "oglindă"?
Substanțele "oglindă" sunt numite izomeri optici. Termenul, apropo, nu este cel mai reușit, deoarece descrie doar rotația polarizării luminii atunci când aceasta trece prin soluții de izomeri optici diferiți ai aceleiași substanțe. Un termen mai utilizat pe scară largă este enantiomeri. Acest concept este cel mai bine ilustrat printr-o imagine.
În chimie, un compus ia o singură configurație, cea avantajoasă din punct de vedere energetic, care este cauzată de interacțiunea învelișurilor electronice ale atomilor. În acest caz, piramida triedrică (tetraedrul) este o astfel de configurație avantajoasă a aranjamentului reciproc al atomilor conectați cu atomul central de carbon. Iar aranjamentul "colțurilor" sale poate fi fie ca pe mâna stângă, fie ca pe mâna dreaptă, iar aceste "reflexii" nu pot fi combinate, oricât le-ai răsuci.
Apropo, chimiștii nu se gândesc prea mult la asta și numesc izomerii optici astfel - izomeri cu rotație la stânga (izomeri L) și izomeri cu rotație la dreapta (izomeri D).
Poate părea o altă încurcătură a fizicii sau a chimiei și a ecuațiilor lor cu trei etaje, dar nu este deloc așa: printr-un miracol (de fapt termodinamica) se dovedește că toți suntem compuși din aminoacizi cu o conformație L și carbohidrați cu o conformație D!
Vezi atașamentul VoA0C6kGDy.jpegSubstanțele "oglindă" sunt numite izomeri optici. Termenul, apropo, nu este cel mai reușit, deoarece descrie doar rotația polarizării luminii atunci când aceasta trece prin soluții de izomeri optici diferiți ai aceleiași substanțe. Un termen mai utilizat pe scară largă este enantiomeri. Acest concept este cel mai bine ilustrat printr-o imagine.
În chimie, un compus ia o singură configurație, cea avantajoasă din punct de vedere energetic, care este cauzată de interacțiunea învelișurilor electronice ale atomilor. În acest caz, piramida triedrică (tetraedrul) este o astfel de configurație avantajoasă a aranjamentului reciproc al atomilor conectați cu atomul central de carbon. Iar aranjamentul "colțurilor" sale poate fi fie ca pe mâna stângă, fie ca pe mâna dreaptă, iar aceste "reflexii" nu pot fi combinate, oricât le-ai răsuci.
Apropo, chimiștii nu se gândesc prea mult la asta și numesc izomerii optici astfel - izomeri cu rotație la stânga (izomeri L) și izomeri cu rotație la dreapta (izomeri D).
Poate părea o altă încurcătură a fizicii sau a chimiei și a ecuațiilor lor cu trei etaje, dar nu este deloc așa: printr-un miracol (de fapt termodinamica) se dovedește că toți suntem compuși din aminoacizi cu o conformație L și carbohidrați cu o conformație D!
Desigur, există excepții de la această regulă: D-aminoacizii se găsesc în natură, dar sunt puțini, au proprietăți foarte specifice (de ex, reglarea metabolică la unele bacterii) și nu sunt incluși în proteine.
În celebrul experiment al lui Miller, care a reprodus condițiile Pământului antic și așa-numita etapă de abiogeneză - formarea compușilor organici din substanțe anorganice, rezultatul a fost un amestec egal de L- și D-aminoacizi.
Există mai multe ipoteze care explică predominanța formelor L (de exemplu, că radiațiile Soarelui "tânăr" au fost parțial polarizate și absorbite de D-aminoacizi, cu distrugerea lor ulterioară), dar în prezent au făcut puține progrese în a explica de ce protoorganismele timpurii au "ales" în continuare L-aminoacizii pentru auto-reproducere.
Cu toateacestea, toți oamenii de știință sunt de acord asupra unui lucru: fenomenul de "homochiralitate", adică utilizarea exclusivă a L- sau D-aminoacizilor, este unul dintre punctele-cheie ale stabilității moleculelor proteice.
Interesant este că organismul nostru nu poate digera D-aminoacizii și L-carbohidrații.Acest fapt simpatic i-a condus pe oamenii de știință biochimici la un experiment mental foarte sadic, cunoscut sub numele de "lumea în oglindă".
Imaginați-vă că vă aflați pe o planetă identică cu Pământul, dar unde chiralitatea aminoacizilor și carbohidraților este inversată. Ațimuri de foame (și eventual de otrăvire) chiar și cu o abundență de alimente ușor digerabile.
În celebrul experiment al lui Miller, care a reprodus condițiile Pământului antic și așa-numita etapă de abiogeneză - formarea compușilor organici din substanțe anorganice, rezultatul a fost un amestec egal de L- și D-aminoacizi.
Există mai multe ipoteze care explică predominanța formelor L (de exemplu, că radiațiile Soarelui "tânăr" au fost parțial polarizate și absorbite de D-aminoacizi, cu distrugerea lor ulterioară), dar în prezent au făcut puține progrese în a explica de ce protoorganismele timpurii au "ales" în continuare L-aminoacizii pentru auto-reproducere.
Cu toateacestea, toți oamenii de știință sunt de acord asupra unui lucru: fenomenul de "homochiralitate", adică utilizarea exclusivă a L- sau D-aminoacizilor, este unul dintre punctele-cheie ale stabilității moleculelor proteice.
Interesant este că organismul nostru nu poate digera D-aminoacizii și L-carbohidrații.Acest fapt simpatic i-a condus pe oamenii de știință biochimici la un experiment mental foarte sadic, cunoscut sub numele de "lumea în oglindă".
Imaginați-vă că vă aflați pe o planetă identică cu Pământul, dar unde chiralitatea aminoacizilor și carbohidraților este inversată. Ațimuri de foame (și eventual de otrăvire) chiar și cu o abundență de alimente ușor digerabile.
Frații amfetamină
Să depășim puțin profunzimile biochimiei și să ne uităm la modul în care chiralitatea ne afectează viața de zi cu zi. De exemplu, să luăm un medicament atât de cunoscut precum amfetamina. Acesta este aprobat de FDA (Food and Drugs Administration) și vândut sub denumirea comercială Adderall pentru tratamentul narcolepsiei.
Are doi enantiomeri, L-amfetamina (levoamfetamina) și D-amfetamina (dextroamfetamina sau dexedrina).
Prin tehnicile clasice de sinteză, rezultatul este un așa-numit racemat, un amestec de enantiomeri L și D în proporții aproximativ egale. Există, de asemenea, metode de sinteză "stereoselectivă" care permit obținerea selectivă a unuia dintre enantiomeri.
În ceea ce privește proprietățile biologice ale levoamfetaminei și dexedrinei, diferențele sunt destul de semnificative - levoamfetamina traversează cu dificultate BHE (bariera hematoencefalică, un sistem de celule și proteine specializate care "filtrează" substanțele chimice care pătrund în țesutul cerebral) și are în principal efecte periferice - creșterea tensiunii arteriale, creșterea ritmului cardiac.
În timp ce enantiomerul D are în principal efecte asupra SNC: este de peste patru ori mai eficient în eliberarea dopaminei decât izomerul L.
Să depășim puțin profunzimile biochimiei și să ne uităm la modul în care chiralitatea ne afectează viața de zi cu zi. De exemplu, să luăm un medicament atât de cunoscut precum amfetamina. Acesta este aprobat de FDA (Food and Drugs Administration) și vândut sub denumirea comercială Adderall pentru tratamentul narcolepsiei.
Are doi enantiomeri, L-amfetamina (levoamfetamina) și D-amfetamina (dextroamfetamina sau dexedrina).
Prin tehnicile clasice de sinteză, rezultatul este un așa-numit racemat, un amestec de enantiomeri L și D în proporții aproximativ egale. Există, de asemenea, metode de sinteză "stereoselectivă" care permit obținerea selectivă a unuia dintre enantiomeri.
În ceea ce privește proprietățile biologice ale levoamfetaminei și dexedrinei, diferențele sunt destul de semnificative - levoamfetamina traversează cu dificultate BHE (bariera hematoencefalică, un sistem de celule și proteine specializate care "filtrează" substanțele chimice care pătrund în țesutul cerebral) și are în principal efecte periferice - creșterea tensiunii arteriale, creșterea ritmului cardiac.
În timp ce enantiomerul D are în principal efecte asupra SNC: este de peste patru ori mai eficient în eliberarea dopaminei decât izomerul L.
Deci, de ce se întâmplă acest lucru? Una dintre regulile de bază ale biochimiei este că un substrat trebuie să se potrivească unei enzime ca o cheie la o încuietoare. Aceeașiregulă este valabilă și pentru farmacologie: o substanță medicamentoasă trebuie să aibă afinitate structurală pentru ținta sa.
Deoarece "locul de legare" al proteinei țintă nu recunoaște structura întregii molecule, ci doar aranjamentul atomilor individuali, iar pe această bază molecula proteică fie își oprește activitatea, fie este activată, o mică diferență în poziția spațială a unuia sau doi atomi poate juca un rol enorm.
Dacă vă uitați atent la structura în vrac a diferiților enantiomeri de amfetamină, veți vedea diferența în poziția atomilor în spațiu (albastru este atomul de azot). Și acesta este un punct cheie în legarea la proteine, de exemplu la același transportor de dopamină (DAT).
Deoarece "locul de legare" al proteinei țintă nu recunoaște structura întregii molecule, ci doar aranjamentul atomilor individuali, iar pe această bază molecula proteică fie își oprește activitatea, fie este activată, o mică diferență în poziția spațială a unuia sau doi atomi poate juca un rol enorm.
Dacă vă uitați atent la structura în vrac a diferiților enantiomeri de amfetamină, veți vedea diferența în poziția atomilor în spațiu (albastru este atomul de azot). Și acesta este un punct cheie în legarea la proteine, de exemplu la același transportor de dopamină (DAT).
Fapt amuzant: Dexedrina afost utilizată în medicina spațială și pe zborurile astronauților americani. Vedeți, jocul cu presiunea și hemodinamica în gravitație zero, cu redistribuirea activă a fluidelor corporale, este destul de periculos.Dar avem nevoie de ceva pentru a-i menține tonici pe astronauți, nu-i așa?
Iată componența trusei de prim ajutor a astronauților - după cum se poate vedea încoloanele"Stowed/Used", exploratorilor lunii le plăcea să amestece dexedrină cu scopolamină.
Acest amestec a fost raportat ca fiind extrem de eficient în tratarea greaței. Deasemenea, a existat o reglementare care impunea astronauților să ia 10 mg de dexedrină la coborârea de pe orbită.
Iată componența trusei de prim ajutor a astronauților - după cum se poate vedea încoloanele"Stowed/Used", exploratorilor lunii le plăcea să amestece dexedrină cu scopolamină.
Acest amestec a fost raportat ca fiind extrem de eficient în tratarea greaței. Deasemenea, a existat o reglementare care impunea astronauților să ia 10 mg de dexedrină la coborârea de pe orbită.
Un tranchilizant sigur, cu nuanțe
În istoria și farmacologia utilizării diferiților enantiomeri, pe lângă cucerirea distractivă a lunii de către amfetamină, au existat și pagini foarte întunecate, cum ar fi talidomida.
Se știe că femeile devin "condiționat sănătoase" în timpul sarcinii din cauza unei "furtuni hormonale" majore care se manifestă prin insomnie, greață, neliniște și preferințe gustative ciudate, cum ar fi solicitarea unui sandwich cu gem și șuncă la ora 1 a.m. La sfârșitul anilor 1950, medicii și-au îndreptat atenția asupra talidomidei, din ce în ce mai populară, un tranchilizant sigur, fără efecte secundare grave.
Da, a ameliorat anxietatea și anomaliile comportamentale ciudate, dar iată care este partea cea mai interesantă - nu fusese niciodată folosită în sarcină înainte, nici măcar la șobolani.
Ladoar 2-3 ani după introducerea sa în practică, medicii au fost surprinși de nașterea unui număr foarte mare de copii cu tot felul de malformații: unii nu aveau picioare, alții nu aveau brațe, iar unii se născuseră fără creier deloc (la propriu). Ei au început să caute istoricul medicamentelor prescrise în timpul sarcinii și au găsit talidomida.
În istoria și farmacologia utilizării diferiților enantiomeri, pe lângă cucerirea distractivă a lunii de către amfetamină, au existat și pagini foarte întunecate, cum ar fi talidomida.
Se știe că femeile devin "condiționat sănătoase" în timpul sarcinii din cauza unei "furtuni hormonale" majore care se manifestă prin insomnie, greață, neliniște și preferințe gustative ciudate, cum ar fi solicitarea unui sandwich cu gem și șuncă la ora 1 a.m. La sfârșitul anilor 1950, medicii și-au îndreptat atenția asupra talidomidei, din ce în ce mai populară, un tranchilizant sigur, fără efecte secundare grave.
Da, a ameliorat anxietatea și anomaliile comportamentale ciudate, dar iată care este partea cea mai interesantă - nu fusese niciodată folosită în sarcină înainte, nici măcar la șobolani.
Ladoar 2-3 ani după introducerea sa în practică, medicii au fost surprinși de nașterea unui număr foarte mare de copii cu tot felul de malformații: unii nu aveau picioare, alții nu aveau brațe, iar unii se născuseră fără creier deloc (la propriu). Ei au început să caute istoricul medicamentelor prescrise în timpul sarcinii și au găsit talidomida.
În mod firesc, utilizarea acesteia a fost imediat oprită și a început o investigație de mai mulți ani pentru a afla cum a fost permisă introducerea ei pe piață. Nu voi plictisi cititorul cu vicisitudinile proceselor, dar voi ajunge la subiect.
Sinteza, care nu a fost stereoselectivă, a produs doi enantiomeri, D- și L-. Unul dintre ei era un tranchilizant foarte bun și potrivit, fără efecte secundare, celălalt era un teratogen, adică provoca malformații congenitale.
Esența acțiunii toxice a talidomidei (fratele rău al enantiomerului) era că, asemenea gazului muștar, se încorpora în ADN. Deși acesta este doar unul dintre numeroasele mecanisme de acțiune toxică care au fost descoperite, într-o situație în care aveți o masă de celule în continuă diviziune care crește cu pași mari, acest lucru este esențial.
Sinteza, care nu a fost stereoselectivă, a produs doi enantiomeri, D- și L-. Unul dintre ei era un tranchilizant foarte bun și potrivit, fără efecte secundare, celălalt era un teratogen, adică provoca malformații congenitale.
Esența acțiunii toxice a talidomidei (fratele rău al enantiomerului) era că, asemenea gazului muștar, se încorpora în ADN. Deși acesta este doar unul dintre numeroasele mecanisme de acțiune toxică care au fost descoperite, într-o situație în care aveți o masă de celule în continuă diviziune care crește cu pași mari, acest lucru este esențial.
Seria de evenimente tragice și dizabilități cauzate de acest medicament a fost denumită tragedia talidomidei. Celmai interesant lucru este că firma producătoare nu a dat deloc faliment în ceea ce privește plățile către victime; mai mult, Grünenthal o duce încă bine și prosperă, producând analgezicul opioid tramadol.
Și, uneori, mai sifonează 50 de milioane de euro amărâte către diverse organizații ale persoanelor cu handicap.
De asemenea, desigur, "iubita" noastră FDA a introdus mai multe teste suplimentare obligatorii de teratogenitate, care, înainte de tragedia talidomidei, erau responsabilitatea exclusivă a companiilor farmaceutice.
Ketamina: halucinogen, antidepresiv sau sedativ?
În plus, există multe alte cazuri în care localizarea unuia sau a doi atomi într-o moleculă a fost critică, cum ar fi în sinteza citalopramului și a escitalopramului (izomerul L).
Al doilea diferă de primul prin afinitatea (selectivitatea) sa mai mare pentru transportorul de serotonină, care pompează serotonina înapoi în neuron după eliberare. Atunci când transportatorul este blocat, timpul în care serotonina rămâne în spațiul intersinaptic crește, iar efectele antidepresive ale medicamentului cresc în consecință.
Dintre alte antidepresive promițătoare, putem menționa ketamina, care a fost utilizată anterior exclusiv pentru anestezia generală. Există, de asemenea, sub formă de doi izomeri optici - arketamina (R-cetamina) și esketamina (S-cetamina).
Pentru o lungă perioadă de timp, medicii și farmacologii nu au acordat atenție diferențelor dintre formele individuale racemate și monoutilizate, dar acum că substanța este studiată activ ca antidepresiv și pentru tratamentul diferitelor tipuri de tulburări de anxietate, aceste diferențe au primit mai multă atenție.
Arketamina este de peste 4 ori mai puțin activă decât esketamina în ceea ce privește receptorii NMDA, a căror blocare este cauza halucinațiilor zânelor.
Și, uneori, mai sifonează 50 de milioane de euro amărâte către diverse organizații ale persoanelor cu handicap.
De asemenea, desigur, "iubita" noastră FDA a introdus mai multe teste suplimentare obligatorii de teratogenitate, care, înainte de tragedia talidomidei, erau responsabilitatea exclusivă a companiilor farmaceutice.
Ketamina: halucinogen, antidepresiv sau sedativ?
În plus, există multe alte cazuri în care localizarea unuia sau a doi atomi într-o moleculă a fost critică, cum ar fi în sinteza citalopramului și a escitalopramului (izomerul L).
Al doilea diferă de primul prin afinitatea (selectivitatea) sa mai mare pentru transportorul de serotonină, care pompează serotonina înapoi în neuron după eliberare. Atunci când transportatorul este blocat, timpul în care serotonina rămâne în spațiul intersinaptic crește, iar efectele antidepresive ale medicamentului cresc în consecință.
Dintre alte antidepresive promițătoare, putem menționa ketamina, care a fost utilizată anterior exclusiv pentru anestezia generală. Există, de asemenea, sub formă de doi izomeri optici - arketamina (R-cetamina) și esketamina (S-cetamina).
Pentru o lungă perioadă de timp, medicii și farmacologii nu au acordat atenție diferențelor dintre formele individuale racemate și monoutilizate, dar acum că substanța este studiată activ ca antidepresiv și pentru tratamentul diferitelor tipuri de tulburări de anxietate, aceste diferențe au primit mai multă atenție.
Arketamina este de peste 4 ori mai puțin activă decât esketamina în ceea ce privește receptorii NMDA, a căror blocare este cauza halucinațiilor zânelor.
Larândul său, izomerul R are două proprietăți unice: activarea receptorilor AMPA (receptori activați în mod normal de glutamat și implicați în formarea așa-numitei potențialități pe termen lung - una dintre bazele biologice ale procesului de memorare) și formarea unui metabolit unic caracteristic doar arketaminei - (2R,6R)-HNK.
Acest metabolit, denumit simplu hidroxinoroquethamină sau, mai precis, stereoisomerul său R, este un psihostimulant moderat de puternic și un bun antidepresiv.
Acest metabolit, denumit simplu hidroxinoroquethamină sau, mai precis, stereoisomerul său R, este un psihostimulant moderat de puternic și un bun antidepresiv.
Fratele său geamăn, esketamina, este, de asemenea, demn de menționat. Este un antagonist NMDA și un inhibitor al recaptării dopaminei mai puternic. Cu toate acestea, dacă credeți că acesta este un lucru bun, v-ați înșela. Atunci când există o cantitate mare din acest neurotransmițător, cineva începe să se simtă, ca să folosesc un termen blând, rupt de realitate.
Un exemplu de astfel de stare ar fi delirul alcoolic - în mecanismul său, această stare patologică seamănă parțial cu efectele administrării de esketamină pură.
Cu toateacestea, dacă pacientului i se injectează foarte multă esketamină, acesta va cădea într-oanesteziefoarte ușoară (în termeni de toleranță) , după ieșirea din care persoana va fi aproape complet lipsită de agitația postnarcotică, care este destul de des observată atunci când se utilizează ketamină racemică "clasică".
Un exemplu de astfel de stare ar fi delirul alcoolic - în mecanismul său, această stare patologică seamănă parțial cu efectele administrării de esketamină pură.
Cu toateacestea, dacă pacientului i se injectează foarte multă esketamină, acesta va cădea într-oanesteziefoarte ușoară (în termeni de toleranță) , după ieșirea din care persoana va fi aproape complet lipsită de agitația postnarcotică, care este destul de des observată atunci când se utilizează ketamină racemică "clasică".
Și aceasta este doar o mică parte din toate exemplele posibile de diferențe în activitatea biologică a izomerilor optici ai medicamentelor.
În prezent, sunt în curs de desfășurare numeroase studii clinice care ar trebui să dezvăluie aceste diferențe de activitate cele mai semnificative din punct de vedere clinic în cazul substanțelor care au fost utilizate anterior doar ca amestecuri racemice.
Iar aceste diferențe pot fi neglijabile în ceea ce privește puterea lor (pacientul nu va păți nimic periculos dacă utilizează citalopram în loc de escitalopram) sau foarte importante, ca în cazul talidomidei.
În prezent, sunt în curs de desfășurare numeroase studii clinice care ar trebui să dezvăluie aceste diferențe de activitate cele mai semnificative din punct de vedere clinic în cazul substanțelor care au fost utilizate anterior doar ca amestecuri racemice.
Iar aceste diferențe pot fi neglijabile în ceea ce privește puterea lor (pacientul nu va păți nimic periculos dacă utilizează citalopram în loc de escitalopram) sau foarte importante, ca în cazul talidomidei.