writeup by beagle and rhodium, taken from the vespiary. check the link 4 references!!
Introducere
Acesta este unul dintre cele mai promițătoare domenii de cercetare privind analogii cocainei pe care le-am întâlnit. În articolul [1], autorii încercau să vină cu un echivalent al metadonei pentru dependenții de cocaină. Adică, o substanță care ar avea unele dintre efectele cocainei fără toată euforia (Coke-Lite®, cred că se va numi [notă fidelă: cred că ar fi amuzant dacă i s-ar spune diet coke lol]). Cercetarea s-a bazat pe o lucrare realizată în 1973 (de Clarke [2]), în care a fost creată o serie de compuși similari și s-a constatat că nu provoacă stimulare la șoareci (adică nicio distracție). Cu toate acestea, în acest studiu, compușii s-au dovedit a fi de până la 30 de ori mai puternici decât cocaina în blocarea transportului dopaminei sau a legării cocainei la receptorul său. Așadar, rezultatele sunt destul de confuze. Este posibil ca cercetătorii să fi găsit de fapt o pistă în căutarea coke-adone sau poate că au găsit o serie de analogi ai cocainei extrem de ușor de sintetizat și foarte puternici. Oricum ar fi, munca este interesantă. În prezent, ei injectează maimuțe pentru a vedea dacă le place sau nu, dar este posibil să treacă ani de zile până când își vor publica lucrările. Poate că cineva de acolo i-ar putea ajuta. Întotdeauna am spus să nu trimiți niciodată o maimuță să facă munca unui om.
În lucrarea lui Clarke din 1973 [2], se sintetizează o serie de analogi de cocaină cu structură redusă, în care 2 atomi de carbon și o grupă ester au fost eliminați din scheletul tropan, obținându-se 4-fenil-piperidine cu o grupă ester în poziția 3. Cel mai activ compus din seria lor este de aproximativ 30 de ori mai puternic decât cocaina (în blocarea absorbției dopaminei). Sinteza este mult mai ușoară decât orice alt analog activ al cocainei și pornește de la reactivi neexotici.
Principalul material de plecare utilizat de autori este Arecolina (ester metilic al acidului N-metil-piperidin-3-carboxilic 3,4-unsaturat), principiul activ al popularei nuci de betel roșu. Tratamentul acestui ester alfa,beta-nesaturat cu bromura de 4-clorofenilmagneziu, reactiv Grignard, a dat naștere la patru produse, ușor de grupat în două forme racemice ale fiecărui izomer cis și trans. Izomerul cis racemic este de două ori mai puternic decât cocaina, în timp ce izomerul trans racemic este doar pe jumătate la fel de puternic.
Autorii încep cu arecolina (compusul activ din nuca de betel: ester metilic al acidului N-metil-piperidină-3-carboxilic cu o dublă legătură între pozițiile 3 și 4). Reacția acestuia cu un reactiv Grignard de bromură de 4-clorofenilmagneziu dă un amestec din patru entități discrete în total: Un amestec cis și trans într-un raport de 3:1, fiecare constând dintr-unul din doi izomeri, fiecare izomer fiind, de asemenea, racemic, toate pe care autorii le rezolvă prin cristalizare fracționată ca acizii lor dibenzoil tartaric, dar acest lucru nu este strict necesar, deoarece fiecare dintre izomeri este activ. Arecoline Hydrobromide este o materie primă comercială destul de ieftină, 80 $/50g de la Aldrich. De asemenea, cred că este utilizată în medicina veterinară.
Schiță sintetică
Arecolina freebase a fost preparată prin tratarea bromhidratului de arecolină din comerț cu bicarbonat de sodiu apos concentrat, urmată de extracție cu clorură de metilen, uscarea completă a extractelor pe sulfat de magneziu anhidru, urmată de filtrare prin aspirație și evaporarea solventului în vid. Baza liberă a fost apoi utilizată ca atare în etapa următoare.
La o soluție de 166 ml de bromură de 4-clorofenilmagneziu 1M în 700 ml eter s-au adăugat 12,9 g de arecolină freebase în 300 ml eter la -10°C. Amestecul a fost agitat la -10°C timp de 30 min, turnat pe gheață și tratat cu 200ml de HCl 10%. Stratul apos a fost separat, spălat cu 200 ml eter, răcit într-o baie de gheață și s-au adăugat 100 ml de soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Soluția a fost extrasă cu 2x100ml de eter, spălată cu saramură, uscată și concentrată în vid. Amestecul brut a fost cristalizat din EtOAc/hexan pentru a obține izomerul cis racemic ca solid alb (5g, 22%). Isomerul cis suplimentar (Total: 12,4g, 56%, mp 98-99°C), precum și 2,0g (18%) din izomerul trans au fost obținute prin cromatografie flash a licorei-mamă.
Introducere
Acesta este unul dintre cele mai promițătoare domenii de cercetare privind analogii cocainei pe care le-am întâlnit. În articolul [1], autorii încercau să vină cu un echivalent al metadonei pentru dependenții de cocaină. Adică, o substanță care ar avea unele dintre efectele cocainei fără toată euforia (Coke-Lite®, cred că se va numi [notă fidelă: cred că ar fi amuzant dacă i s-ar spune diet coke lol]). Cercetarea s-a bazat pe o lucrare realizată în 1973 (de Clarke [2]), în care a fost creată o serie de compuși similari și s-a constatat că nu provoacă stimulare la șoareci (adică nicio distracție). Cu toate acestea, în acest studiu, compușii s-au dovedit a fi de până la 30 de ori mai puternici decât cocaina în blocarea transportului dopaminei sau a legării cocainei la receptorul său. Așadar, rezultatele sunt destul de confuze. Este posibil ca cercetătorii să fi găsit de fapt o pistă în căutarea coke-adone sau poate că au găsit o serie de analogi ai cocainei extrem de ușor de sintetizat și foarte puternici. Oricum ar fi, munca este interesantă. În prezent, ei injectează maimuțe pentru a vedea dacă le place sau nu, dar este posibil să treacă ani de zile până când își vor publica lucrările. Poate că cineva de acolo i-ar putea ajuta. Întotdeauna am spus să nu trimiți niciodată o maimuță să facă munca unui om.
În lucrarea lui Clarke din 1973 [2], se sintetizează o serie de analogi de cocaină cu structură redusă, în care 2 atomi de carbon și o grupă ester au fost eliminați din scheletul tropan, obținându-se 4-fenil-piperidine cu o grupă ester în poziția 3. Cel mai activ compus din seria lor este de aproximativ 30 de ori mai puternic decât cocaina (în blocarea absorbției dopaminei). Sinteza este mult mai ușoară decât orice alt analog activ al cocainei și pornește de la reactivi neexotici.
Principalul material de plecare utilizat de autori este Arecolina (ester metilic al acidului N-metil-piperidin-3-carboxilic 3,4-unsaturat), principiul activ al popularei nuci de betel roșu. Tratamentul acestui ester alfa,beta-nesaturat cu bromura de 4-clorofenilmagneziu, reactiv Grignard, a dat naștere la patru produse, ușor de grupat în două forme racemice ale fiecărui izomer cis și trans. Izomerul cis racemic este de două ori mai puternic decât cocaina, în timp ce izomerul trans racemic este doar pe jumătate la fel de puternic.
Autorii încep cu arecolina (compusul activ din nuca de betel: ester metilic al acidului N-metil-piperidină-3-carboxilic cu o dublă legătură între pozițiile 3 și 4). Reacția acestuia cu un reactiv Grignard de bromură de 4-clorofenilmagneziu dă un amestec din patru entități discrete în total: Un amestec cis și trans într-un raport de 3:1, fiecare constând dintr-unul din doi izomeri, fiecare izomer fiind, de asemenea, racemic, toate pe care autorii le rezolvă prin cristalizare fracționată ca acizii lor dibenzoil tartaric, dar acest lucru nu este strict necesar, deoarece fiecare dintre izomeri este activ. Arecoline Hydrobromide este o materie primă comercială destul de ieftină, 80 $/50g de la Aldrich. De asemenea, cred că este utilizată în medicina veterinară.
Schiță sintetică
Arecolina freebase a fost preparată prin tratarea bromhidratului de arecolină din comerț cu bicarbonat de sodiu apos concentrat, urmată de extracție cu clorură de metilen, uscarea completă a extractelor pe sulfat de magneziu anhidru, urmată de filtrare prin aspirație și evaporarea solventului în vid. Baza liberă a fost apoi utilizată ca atare în etapa următoare.
La o soluție de 166 ml de bromură de 4-clorofenilmagneziu 1M în 700 ml eter s-au adăugat 12,9 g de arecolină freebase în 300 ml eter la -10°C. Amestecul a fost agitat la -10°C timp de 30 min, turnat pe gheață și tratat cu 200ml de HCl 10%. Stratul apos a fost separat, spălat cu 200 ml eter, răcit într-o baie de gheață și s-au adăugat 100 ml de soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Soluția a fost extrasă cu 2x100ml de eter, spălată cu saramură, uscată și concentrată în vid. Amestecul brut a fost cristalizat din EtOAc/hexan pentru a obține izomerul cis racemic ca solid alb (5g, 22%). Isomerul cis suplimentar (Total: 12,4g, 56%, mp 98-99°C), precum și 2,0g (18%) din izomerul trans au fost obținute prin cromatografie flash a licorei-mamă.
