Introducere
Prezenta analiză acoperă căile de sinteză și farmacologia compușilor canabinoizi sintetici. Canabinoizii sintetici sunt o clasă de substanțe psihoactive noi care acționează ca agoniști la nivelul receptorilor canabinoizi. Această clasă de compuși este diversă din punct de vedere structural și se schimbă rapid, mai multe generații de molecule fiind dezvoltate în ultimul deceniu. Diversitatea structurală a canabinoizilor sintetici este susținută de amploarea spațiului chimic disponibil pentru exploatare de către chimiștii clandestini și stimulată de încercările de a rămâne înaintea presiunilor legale.
Ce sunt canabinoizii sintetici
Canabisul conține un număr mare de compuși cunoscuți sub denumirea de "canabinoizi". Aceștia sunt produși în mod natural de plantă, iar cel mai important este tetrahidrocannabinolul, sau THC. Acesta este principalul compus din canabis responsabil pentru efectele drogului. Canabinoizii din canabis vizează receptorii canabinoizi; aceștia sunt de două tipuri, receptorii CB1 și CB2. Receptorii CB1 se găsesc în principal în creier, iar interacțiunea canabinoizilor cu acești receptori este responsabilă de efectele psihologice. Receptorii CB2 se găsesc în principal în sistemul imunitar și sunt parțial responsabili pentru beneficiile antiinflamatorii și medicinale potențiale ale canabisului (deși, în unele cazuri, acestea se datorează și interacțiunii cu receptorii CB1).
De ce avem chiar și receptori pe care substanțele chimice din canabis sunt capabile să îi activeze? Receptorii canabinoizi sunt de obicei activați de ceea ce se numește "canabinoizi endogeni" - cu alte cuvinte, substanțe chimice canabinoide pe care le producem în corpul nostru. Una dintre acestea este anandamida, un neurotransmițător care are o serie de roluri, inclusiv în durere, apetit și memorie. Cercetările privind rolul canabinoizilor endogeni continuă - aceștia au fost descoperiți abia după investigarea efectelor THC în organism, motiv pentru care clasa de substanțe chimice și receptorii poartă numele canabisului.
Canabinoizii sintetici sunt o clasă de compuși sintetizați inițial pentru a investiga în continuare receptorii canabinoizi și potențialele beneficii medicale ale canabisului. Niciunul dintre aceștia nu se găsește în mod natural în canabis - toți sunt produsul sintezei de laborator. Munca asupra lor a început în anii 1970 și, inițial, erau asemănători din punct de vedere structural cu THC. Cu toate acestea, de atunci, a fost sintetizată o mare varietate de compuși cu structuri mult diferite de cea a THC. Ceea ce au toți în comun este interacțiunea lor cu receptorii canabinoizi.
Modul în care canabinoizii sintetici pot fi grupați este variabil. Unele studii le clasifică în trei categorii foarte largi: canabinoidele clasice, care sunt similare din punct de vedere structural cu THC; aminoalchilindolii, cel mai mare grup, care poate fi împărțit în subcategorii suplimentare; și canabinoidele neclasice, care includ compuși precum ciclohexilfenolii. Alte sisteme de clasificare utilizează șapte sau mai multe grupe, care sunt mai specifice din punct de vedere structural. Problema legată de numărul mare de canabinoizi sintetici noi și diferiți produși atât pentru cercetare, cât și pentru uz ilicit este că, în unele cazuri, aceștia sfidează clasificarea în unele dintre aceste sisteme, ceea ce i-a determinat pe unii cercetători să sugereze că ar trebui clasificați în funcție de activitatea biologică.
În ceea ce privește modul în care acționează, există diferențe marginale între canabinoizii naturali precum THC și canabinoizii sintetici. Deși acționează asupra acelorași receptori canabinoizi, THC este doar un agonist parțial, în timp ce canabinoizii sintetici sunt agoniști totali. Acești termeni vor necesita o mică explicație pentru cei care nu sunt familiarizați cu ei. Un agonist este o moleculă care se leagă de un receptor și îl activează; cu toate acestea, un agonist parțial nu induce răspunsul maxim, în timp ce un agonist complet poate. Faptul că canabinoizii sintetici sunt agoniști compleți înseamnă că potența lor în comparație cu THC este mai mare; studiile pe animale au sugerat că potența lor poate fi de 2 până la 100 de ori mai mare decât cea a THC.
Prima izolare a canabinoizilor sintetici din "spice" a fost raportată în 2008, dar rapoartele privind utilizarea lor în "drogurile legale" preced acest lucru. Întrucât canabisul este clasificat drept drog ilegal în multe țări, acești canabinoizi sintetici pot părea un substitut atractiv pentru mulți fumători potențiali de canabis. Canabinoizii sintetici în sine sunt solizi, dar sunt dizolvați în solvenți și apoi pulverizați pe ierburi uscate, care pot fi apoi fumate.
Canabinoizii sintetici sunt o clasă de compuși sintetizați inițial pentru a investiga în continuare receptorii canabinoizi și potențialele beneficii medicale ale canabisului. Niciunul dintre aceștia nu se găsește în mod natural în canabis - toți sunt produsul sintezei de laborator. Munca asupra lor a început în anii 1970 și, inițial, erau asemănători din punct de vedere structural cu THC. Cu toate acestea, de atunci, a fost sintetizată o mare varietate de compuși cu structuri mult diferite de cea a THC. Ceea ce au toți în comun este interacțiunea lor cu receptorii canabinoizi.
Modul în care canabinoizii sintetici pot fi grupați este variabil. Unele studii le clasifică în trei categorii foarte largi: canabinoidele clasice, care sunt similare din punct de vedere structural cu THC; aminoalchilindolii, cel mai mare grup, care poate fi împărțit în subcategorii suplimentare; și canabinoidele neclasice, care includ compuși precum ciclohexilfenolii. Alte sisteme de clasificare utilizează șapte sau mai multe grupe, care sunt mai specifice din punct de vedere structural. Problema legată de numărul mare de canabinoizi sintetici noi și diferiți produși atât pentru cercetare, cât și pentru uz ilicit este că, în unele cazuri, aceștia sfidează clasificarea în unele dintre aceste sisteme, ceea ce i-a determinat pe unii cercetători să sugereze că ar trebui clasificați în funcție de activitatea biologică.
În ceea ce privește modul în care acționează, există diferențe marginale între canabinoizii naturali precum THC și canabinoizii sintetici. Deși acționează asupra acelorași receptori canabinoizi, THC este doar un agonist parțial, în timp ce canabinoizii sintetici sunt agoniști totali. Acești termeni vor necesita o mică explicație pentru cei care nu sunt familiarizați cu ei. Un agonist este o moleculă care se leagă de un receptor și îl activează; cu toate acestea, un agonist parțial nu induce răspunsul maxim, în timp ce un agonist complet poate. Faptul că canabinoizii sintetici sunt agoniști compleți înseamnă că potența lor în comparație cu THC este mai mare; studiile pe animale au sugerat că potența lor poate fi de 2 până la 100 de ori mai mare decât cea a THC.
Prima izolare a canabinoizilor sintetici din "spice" a fost raportată în 2008, dar rapoartele privind utilizarea lor în "drogurile legale" preced acest lucru. Întrucât canabisul este clasificat drept drog ilegal în multe țări, acești canabinoizi sintetici pot părea un substitut atractiv pentru mulți fumători potențiali de canabis. Canabinoizii sintetici în sine sunt solizi, dar sunt dizolvați în solvenți și apoi pulverizați pe ierburi uscate, care pot fi apoi fumate.
Căile de sinteză
Majoritatea canabinoizilor sintetici sunt sintetizați conform principiului general: nucleu + cultură legată cu linker + coadă. Cel mai simplu exemplu de înțeles este sinteza JWH-018: indol + clorură de 1-benzoil + 1-bromopentil. Maijos este prezentată schema de sinteză cu grupe, care se disting prin culori.
Căile de sinteză destul de simple permit construirea de canabinoizi sintetici alternativi cu o anumită afinitate pentru receptorii CB1 (CB1R).
Informații structurale generale ale canabinoizilor sintetici, cu JWH-018 ca exemplu, unde liniile punctate sunt legături conectate.
Trecând la o porțiune separată a acestui schelet alchilindole, au fost testați compuși cu substituții metoxi, alchil și halogen în jurul inelului naftil. Acești analogi au condus la observația că adițiile la pozițiile cu obstacole sterice ale inelului nu au fost tolerate, în timp ce grupurile adăugate la pozițiile liber accesibile au fost tolerate și, uneori, chiar au îmbunătățit activitatea. De asemenea, au fost observate în silico multiple interacțiuni de stivuire aromatică între liganzii CB1R cu afinitate ridicată și domeniile transmembranare 3-6 ale CB1R, care este o regiune bogată în reziduuri de tirozină, fenilalanină și triptofan. În plus, mai mulți compuși utilizați în aceste studii de docking au fost analogi din seria JWH, cărora le lipsea în mod specific oxigenul carbonilic, dar care au păstrat totuși activitatea CB1R, contestând un principiu central al teoriei celor trei puncte și susținând interpretarea π-stacking. Cu toate acestea, această teorie de legare a agonistului CB1R π-stacking, care a fost suficientă pentru a explica afinitatea SCB-urilor naftoilindole, nu a putut explica generațiile de SCB-uri care au urmat. Printre acestea se numără carboxamidele în care grupa naftoil este înlocuită cu un derivat nonaromatic al valinei. Ulterior, au fost efectuate numeroase studii SAR pentru a determina efectele acestor modificări mai ample ale scheletului asupra afinității CB1R, inclusiv înlocuirea nucleului indolic cu indazolul strâns înrudit, modificarea lanțului lateral al valinamidei, schimbarea unei carboxamide terminale cu un ester metilic și fluorinarea capătului terminal al lanțului N-alchil. În sprijinul acestui SAR tolerant la diversitate, până în prezent, există sute de compuși SCB cunoscuți identificați din produse confiscate, elucidând zeci de modificări structurale noi care nu afectează activitatea CB1R, fiind simultan mai dificil de detectat. În urma acestei extinderi, generalizarea structurală ușoară a SAR în toate SCB cunoscute a devenit, de asemenea, mult mai dificilă. Cu toate acestea, pe baza SCB prototipice naftoilindole, structurile generale ale SCB pot fi delimitate în patru regiuni: un nucleu, un cap, un linker și o coadă.
Majoritatea SCB confiscate din produsele ilicite conțin încă nuclee indolice sau indazolice, în timp ce grupările de cap comune constau în aril mari, grupări hidrofobe sau derivați de valină. Aceste două regiuni sunt legate cel mai adesea prin legături acil, amidă sau ester. Cele mai multe grupe de coadă sunt lanțuri alchilice, în special varietățile de pentili și analogii lor fluorurați terminali, deși grupele de coadă ciclohexilmetil și benzil sunt, de asemenea, remarcabile. În general, având în vedere numărul de variații observate în cadrul fiecărei regiuni pentru aceste SCB cunoscute, se pot concepe zeci până la sute de mii de molecule SCB combinatorii diferite, chiar luând în considerare limitări precum ușurința sintezei, costul precursorilor și incompatibilitatea diferitelor grupări între cele patru regiuni. Prinurmare, rămâne disponibil un spațiu chimic foarte mare pentru SCB care ar putea fi exploatat în mod plauzibil în producția clandestină.
Având în vedere amploarea impresionantă a moleculelor care posedă activitate agonistă la CB1R, sunt disponibile mai multe rute sintetice pentru a genera SCB într-o manieră simplă și rentabilă. Multe dintre rutele cele mai dominante derivă din activitatea grupului lui John Huffman în studiul CB1R SAR pentru compușii care conțin naftoil-indole și -pirrole. Deoarece C3 este locul primar de substituție electrofilă pe nucleul indolului, naftoilindolii au fost obținuți cu ușurință prin acilare Friedel-Crafts urmată de N-alchilare. În schimb, acilarea nucleului de pirrol are loc atât la C2, cât și la C3: adăugarea unei grupări directoare N-sulfonil, precum și modificări ale solventului și ale temperaturii sunt necesare pentru a obține selectivitatea C3. Atât complexitatea sintetică, cât și activitatea CB1R redusă a SCB de pirrol au justificat prioritizarea scheletului naftoilindole pentru producția viitoare de compuși. De-a lungul anilor, această cale clasică a cunoscut mai multe variații pentru generarea de SCB 3-acetilindole, cum ar fi N-alchilarea înainte de 3-aceilare și o sinteză unică asistată de microunde. Deoarece multe dintre SCB-urile de generație nouă conțin legături amidice și esterice între grupele de bază și de cap, sunt necesare abordări ușor diferite pentru sintetizarea acestor compuși. Una dintre cele mai ușoare metode de generare a acestor SCB este N-alchilarea 1H-indolei. Reactivitatea poziției C3 a indolului permite adăugarea de anhidridă trifluoroacetică la produsul brut N-alchilat. 1-alchil-3-trifluoroacetilindolii rezultați sunt ulterior hidrolizați până la acidul carboxilic. Acest acid poate fi apoi transformat într-o clorură de acid sau activat cu reactivi de cuplare standard; în urma reacției cu o amină sau un alcool, se produc SCB indolici legați de amidă sau ester, respectiv. În schimb, analogii indazolici legați de amide ș i esteri, care nu au reactivitate C3, necesită utilizarea unui acid indazol-3-carboxilic protejat, adesea ca metil ester. După N-alchilare, acidul poate fi deprotejat, permițând cuplarea aminelor și a alcoolilor ca înainte. Această discrepanță explică, de asemenea, lipsa relativă a SCB de acilindazol care au fost identificate, deoarece acilarea Friedel-Crafts a unui indazol nu are loc, în general, la C3, necesitând astfel modificări suplimentare și adăugând complexitate sintezei.
Exemple
Pentru exemple de diverse canabinoide sintetice care sunt sintetizate conform căilor de mai sus, pot fi prezentați compuși precum JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200. Substituenții de pe inelul indolic (cozile) au fost modificați în acest rând, ceea ce schimbă afinitatea lor pentru CB1R 12,9 ± 3,4 pentru JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM pentru JWH-018, 1,0 nM pentru AM-2201 (cu potență crescândă).
În rândul ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 și UR-144, grupele atașate sunt înlocuite (grupa naftilă a JWH-018 cu altele), ceea ce modifică și afinitatea CB1R 0,69 nM pentru ADBICA, 5,1 nM pentru PB-22, 9,00 ± 5,00 nM pentru JWH-018, 11,00 nM pentru JWH-250, 150 nM pentru UR-144 (cu reducerea potenței).
Sintezele diferiților compuși au loc în condiții similare, cu modificări ale reactivilor și încărcărilor, ceea ce oferă o gamă largă de oportunități pentru chimiști.
Last edited:
