Dextroamfetamina (D-AMP) aparține unei clase de stimulente ale sistemului nervos central. Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA o clasifică drept o substanță din programul II cu un potențial ridicat de abuz. Medicamentele cu eliberare imediată și întârziată de amfetamină sunt aprobate de FDA pentru tratamentul ADHD și al narcolepsiei atât la adulți, cât și la copii. Dextroamfetamina este diferită de reflexia sa - levoamfetamina - deoarece are o stimulare mai pronunțată a sistemului nervos datorită dopaminei și mai puțin - datorită norepinefrinei.
Sinteza dextroamfetaminei din P2P
Proprietăți fizico-chimice și forme ale substanței.
În mod fundamental, dextroamfetamina, precum și racematul de amfetamină, are aspectul unui lichid uleios volatil incolor cu un miros caracteristic de "pește" și este bine solubil în solvenți organici. Punctul său de fierbere este de 200-203 °C. Enantiomerul poate avea un aspect pulverulent cu formarea de mici "pietre" de culoare albă sau galben deschis/crem, cu un miros slab, slab higroscopic, parțial solubil în apă atunci când este sub formă de tabletă. Se găsește cel mai adesea sub formă de sulfat, clorhidrat, sucrat și foarte rar sub formă de fosfat. De regulă, dextroamfetamina face parte din diferite medicamente, cum ar fi "Aderral" și "Dexedrine", unde se găsește sub formă de sucrat și sulfat în concentrații de 25% din volumul total. De asemenea, face parte din "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", unde se află în starea proactivă de dimesilat de lizdexamfetamină; fermentarea cu l-lizină, o metabolizează în forma activă a d-amfetaminei; "Dexedrine". Alte denumiri comerciale ale medicamentelor includ: Dexedrină sulfat, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betafedrină, Diocurb, Dextrostat.
Farmacocinetică.
La administrare, amfetamina este metabolizată prin hidroxilare, unde citocromul principal este CYP2D6, beta-hidroxilare (DBH) și deaminare oxidativă (FMO3); există și alte enzime mai puțin implicate în metabolizarea amfetaminei, cum ar fi butirat-CoA ligază și glicină-N-acetiltransferază. Biodisponibilitatea (cu pH gastrointestinal neschimbat) atinge 70-75% pentru racemat și până la 80-83% pentru dextroamfetamină. Legătura cu proteinele plasmatice atinge 15-30% conform diferitelor surse la persoanele sănătoase, volumul de distribuție este moderat, substanța trece activ prin bariera hematoencefalică cu un coeficient variabil de 17p. T1/2 este de aproximativ 7-15 ore, în funcție de mulți factori, inclusiv pH-ul urinei (cu o accelerare a timpului de înjumătățire la valori mai mici). Imax - 15-70 de minute. Doza letală a izomerului d al amfetaminei nu a fost studiată; cu toate acestea, există concluzii teoretice privind valori mari ale LD 50 de 5-10% din datele extrapolate disponibile ale racematului standard de sulfat de amfetamină (98-130 mg/kg). Amfetamina este eliminată în aproape aceiași indicatori calitativi ai metaboliților cunoscuți, cu toate acestea, volumul de acid hipuric, glicuronid benzoil și norefedrină este semnificativ mai mic (60% din totalul datelor), ceea ce se datorează specificității acestui racemat în contextul metabolismului la nivelul deaminării. În studiile pe rozătoare, s-a dovedit o scădere pronunțată a genotoxicității în contrast cu racematul standard de amfetamină în doză de 4600 mg/ml.
Mecanismul de acțiune.
Mecanismul farmacodinamic de acțiune aproape că nu diferă de forma fundamentală a amfetaminei. Prin inhibarea și inversarea transportatorilor de serotonină, noradrenalină și dopamină, interacțiunea cu TAAR1, care duce în cele din urmă la o creștere a concentrației de monoamine și catecolamine simultan în fanta sinaptică (spațiul este de 10-50 nm lățime între membrane, marginile sunt întărite de contacte intercelulare). O caracteristică importantă a dextroamfetaminei, în special, este faptul că afinitatea enantiomerului din partea dreaptă cu TAAR1 este mult mai mare (cu 15-30%, conform diferitelor surse), iar VMAT2 captează o cantitate mai mică din acest enantiomer, iar afinitatea minimă pentru transportorul de serotonină, spre deosebire de cea din partea stângă, iar încărcătura unor sisteme precum CDK5R1, DLG1 și CAMKIIAA este semnificativ mai mică, cu efecte clinice echivalente.
Nu mai puțin important este faptul științific identificat de Novascreen BioSciences Corporation că, datorită afinității mai scăzute pentru o serie de receptori (a1, a2, b-adrenoreceptori, mu-opioid, histamină, CCK, NK, GABA, ETeA și alții), severitatea atât a efectelor clinice secundare nedorite, cât și a altor consecințe negative la nivel molecular sunt semnificativ mai mici, ceea ce determină prioritatea acestei forme particulare a substanței cu păstrarea efectelor clinice dorite corespunzătoare. Efectul net al acestor proprietăți de acțiune multiplă este că d-amfetamina crește "disponibilitatea" sau capacitatea de concentrare a catecolaminelor în spațiul extracelular prin inversarea transportului catecolaminelor de la capătul terminal al neuronului, care este, de asemenea, una dintre caracteristicile enantiomerului de rotație dreaptă. Indicatorii de inhibare a captării [3 H] de către sinaptosomii creierului de șobolan de către enantiomerul d variază și diferă semnificativ de racematul de amfetamină. Pentru norepinefrină, Ki = nM la o valoare de 45-50, pentru dopamină 82-200, pentru 5-HT, indicatorii variază de la 1840 la 3830 în modele de creier de șobolan. Un efect mai "moale" al ciclului de dependență de la această formă de amfetamină este o consecință a unei supraexprimări relativ mai scăzute a FosB în nucleul accumbens, a prezenței efectelor pozitive și a absenței inhibării CREB de către fosfostaze proteice și serinice tocmai datorită afinității și influenței mai scăzute asupra sistemelor glutamateergice și serotoninergice. Efectele neurochimice în comparație au, de asemenea, o capacitate distinctivă; în studiile Heal și Wickens, au fost detectate modificări ale activității motorii, unde valoarea sa maximă a fost de 3-4 ori mai mică decât în cazul consumului de clorhidrat sau sulfat de amfetamină, care este direct legată de rata și corecția moleculară a ieșirii dopaminei în striatum din creier.
Deși experimentele in vitro oferă o bună perspectivă asupra mecanismelor individuale, eficacitatea amfetaminei în raport cu alți agoniști indirecți ai monoaminelor, de exemplu inhibitorii clasici ai recaptării, poate fi estimată numai din experimente in vivo. Am utilizat microdializa intracerebrală cu sondă dublă pentru a explora efectele in vivo ale d- și l-amfetaminei la șobolanul spontan hipertensiv (SHR), care a fost propus ca model de rozătoare al ADHD. Ambii izomeri ai amfetaminei au crescut în funcție de doză concentrațiile extracelulare de noradrenalină în cortexul prefrontal (PFC) și dopamină în striatum. Farmacodinamica efectelor lor este tipică celor raportate pentru agenții de eliberare a monoaminelor, și anume un debut rapid al acțiunii cu creșteri maxime ale efluxului de noradrenalină și dopamină care apar la 30-45 min, efecte mari (400-450% din valoarea inițială pentru noradrenalină și 700-1500% din valoarea inițială pentru dopamină), cu o scădere relativ rapidă după maxim. Deși nu au fost incluse rezultate comparative în această revizuire, amploarea creșterilor produse de izomerii amfetaminei este mai mare decât cele raportate pentru inhibitorii clasici ai recaptării, cum ar fi atomoxetina sau bupropionul, și nu există un plafon doză-efect pentru acțiunile amfetaminei.
Atunci când se compară efectele medicamentelor asupra efluxului de catecolamine în PFC, este important să se ia în considerare neuroanatomia foarte neobișnuită a acestei regiuni a creierului. Densitatea siturilor DAT pe neuronii dopaminergici din PFC este foarte scăzută și, în consecință, cea mai mare parte a dopaminei eliberate este sechestrată prin NET în neuronii noradrenergici. Chiar dacă există puține situsuri DAT pe neuronii dopaminergici din PFC, capacitatea lor de recaptare este suficientă pentru ca amfetamina să evoce eliberarea substanțială de dopamină din aceștia, deși s-a sugerat că o mare parte din eliberarea de dopamină în PFC provine de la neuronii noradrenergici. În studiile Shire Development pe modele in vivo, s-a dovedit o diferență semnificativă din punct de vedere statistic. D-AMP a influențat diferit componentele cognitive ale controlului impulsiv: proporția alegerii impulsive a scăzut cu același nivel de recompensă, ceea ce confirmă, de asemenea, eficacitatea acestui enantiomer.
Metode de utilizare și doze.
Doza recreațională de amfetamină d-enantiomer începe de la 40-60 mg cu utilizare orală, în cazuri de toleranță prezentă doza inițială poate fi crescută până la 120-160 mg cu o singură utilizare orală. Atunci când se administrează intranazal, se recomandă utilizarea unei doze inițiale de 30-50 mg. Administrarea parenterală a acestei forme este permisă numai în cazul obținerii unei soluții pure. Orice comprimate sau pulberi sunt recomandate pentru utilizare numai prin administrare orală și intranazală. Cu administrare parenterală, doza inițială este de 0,15-0,24 mg/kg.
Prezentarea clinică a intoxicației cu amfetamină.
Simptomele de mai sus sunt "ușoare", severitatea lor este cu până la 40% mai mică decât cea a formei combinate. Prin urmare, astfel de efecte negative nedorite, cum ar fi dificultatea de a urina, tulburările de ritm cardiac, creșterea frecvenței cardiace, creșterea tensiunii arteriale, creșterea transpirației, creșterea temperaturii corporale, greață, dilatarea pupilelor, apar exclusiv la doze mari și sunt proporțional diferite în comparație cu racematul.
1. Euforie și o senzație de energie crescută;
2. Stare de veghe prelungită;
3. Idei sau acțiuni grandioase;
4. Comportament violent sau agresiv;
5. Tendința de confirmare;
6. Labilitatea dispoziției;
7. Comportament caracterizat prin stereotipuri repetate;
8. Iluzii auditive, vizuale sau tactile;
9. Distorsionarea personalității;
10. Suprimarea apetitului.
De asemenea, persoanele care utilizează D-AMP trebuie să prezinte cel puțin două dintre următoarele semne pentru a fi diagnosticate:
1. Tahicardie;
2. Hipertensiune arterială;
3. Transpirație și frisoane febrile;
4. Greață sau vărsături;
5. Slăbiciune musculară;
6. Durere sau disconfort în spatele sternului;
7. Agitație psihomotorie;
8. Dilatarea pupilei.
Simptomele intoxicației cu D-AMP includ în principal semne de complicații ale sistemului cardiovascular și nervos. Tulburările respiratorii se dezvoltă mai rar.
Tulburări cardiace: hipertensiunea și tahicardia sunt cele mai frecvente, la administrarea de doze mici. Bradicardia inițială este, de asemenea, posibilă datorită unei creșteri a tonusului parasimpatic. Aritmiile (supraventriculare sunt frecvente) pot fi cauzate de o criză simpatică sau de un blocaj al canalelor rapide de sodiu. Ischemia și infarctul miocardic sunt cauzate de spasmul coronarian, care atinge un maxim la 30 de minute după utilizarea D-AMP intranazal și coincide cu concentrația maximă a medicamentului în sânge. După 90 de minute poate apărea un spasm coronarian suplimentar, care este asociat cu acumularea de metaboliți D-AMP. O creștere a agregării plachetare duce la formarea de cheaguri de sânge în vasele coronare. În plus, cererea miocardică de oxigen crește. O complicație rară este ruptura aortică.
Instrucțiuni speciale, interacțiuni cu alte substanțe.
Contraindicațiile absolute ale utilizării oricărei forme de amfetamină sunt: ateroscleroză vasculară severă, orice boli cardiovasculare simptomatice, administrarea MAO (și 14 zile după ultimul act de utilizare a medicamentului din acest grup), glaucom, hipertiroidism.
Regula "non-ADIOS":
Nealcoolice - nu se recomandă utilizarea cu alcool.
Non-Dissociative - nu se recomandă utilizarea cu medicamente disociative.
Non-iMAO - nu se recomandă utilizarea cu inhibitori ai monoaminooxidazei.
Non-Opiates - nu se recomandă utilizarea cu agoniști ai receptorilor opioizi.
Non-stimulatori - nu se recomandă utilizarea cu stimulanți.
1. Atunci când utilizați D-AMP împreună cu medicamente din grupul inhibitorilor PDE-5, crește riscul apariției efectelor secundare ale ambelor substanțe. Cele mai frecvente efecte secundare: dureri de cap severe de natură spastică, greață. Incidența dezvoltării stărilor critice severe este scăzută.
2. Atunci când se utilizează D-AMP împreună cu marijuana, există riscul de apariție a tensiunii arteriale crescute, cefalee, tremor fin, uscăciune a gurii. Probabilitatea de a dezvolta condiții critice severe este scăzută.
3. La utilizarea D-AMP împreună cu neuroleptice/tranchilizante, există un risc ridicat de nivelare a efectelor principale ale D-AMP. Probabilitatea de a dezvolta stări critice severe este scăzută (în cazurile în care nu există contraindicații pentru administrarea de neuroleptice).
4. Nu se recomandă utilizarea D-AMP în timpul tratamentului cu medicamente antibacteriene, antivirale și antifungice, hormoni, anticoagulante.
5. Nu se recomandă utilizarea D-AMP în timpul oricărei manipulări chirurgicale și în timp înainte și după aceasta pentru o anumită perioadă (perioada este identificată individual).
6. Nu se recomandă utilizarea D-AMP dacă este diagnosticat cu orice afecțiune a sistemului cardiovascular, rinichilor, ficatului, plămânilor, sistemului nervos central.
7. Nu se recomandă utilizarea D-AMP în timpul sarcinii și alăptării.
În două studii publicate anterior, Jasinski și Krishnan au comparat efectele subiective ale d-amfetaminei IR la voluntarii umani cu experiență în droguri atunci când acești compuși au fost administrați intravenos și oral. În studiul în care au comparat acești compuși după administrarea orală, d-amfetamina IR [40 mg (29,6 mg d-amfetamină de bază)] a evocat o creștere semnificativă din punct de vedere statistic în raport cu placebo a "plăcerii medicamentului" pe scara Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), în timp ce doza echivalentă de d-amph (100 mg, oral) nu a făcut-o. În plus, momentul efectului farmacologic maxim al d-amf a fost substanțial întârziat în comparație cu d-amfetamina IR, la 3,0 h față de 1,5-2,0 h. Atunci când d-amfetamina a fost administrată la o doză mai mare de 150 mg, aceasta a crescut semnificativ scorul DQRS "Drug liking" într-o măsură echivalentă cu d-amfetamina IR (40 mg oral). Cu toate acestea, efectul maxim al dozei mai mari de d-amfetamină a fost și mai întârziat, la 4,0 h. Atunci când a fost explorată calea intravenoasă, d-amfetamina IR (20 mg intravenos) a produs un scor maxim al "Plăcerii medicamentului" la 20 de minute după dozare, care a coincis cu Cmax plasmatică. În schimb, doza echivalentă de d-amph (50 mg intravenos) nu a crescut semnificativ "Dug liking" în raport cu placebo, iar Cmax-ul d-amfetaminei plasmatice a apărut considerabil mai târziu, la 2,0 h. Ambii compuși au produs valori AUC0-24h echivalente, dar în comparație cu doza echivalentă de d-amfetamină IR, Cmax-ul d-amfetaminei plasmatice a fost de trei ori mai mic pentru lisdexamfetamină, iar tmax-ul a fost de trei ori mai mare.
Primul ajutor în caz de supradozaj.
Mecanismul de toxicitate este legat în principal de excesul de dopamină, noradrenalină și serotonină extracelulare. Sindromul clinic primar implică efecte neurologice și cardiovasculare importante, dar complicațiile secundare pot implica efecte renale, musculare, pulmonare și gastrointestinale. Hiperactivitatea, hipertermia, tahicardia, tahipneea, midriazisul, tremurul, convulsiile și alterarea stării mentale sunt unele dintre cele mai frecvente semne și simptome ale intoxicației cu amfetamine. Diagnosticul poate fi confirmat prin detectarea amfetaminei în conținutul stomacal sau în vomă sau prin toxicologia urinară pozitivă pentru droguri ilicite. Depistarea falsă pozitivă a amfetaminei se poate prezenta în urma supradozajului cu trazodonă sau supradozajului cu bupropion. Nu există antidot pentru toxicitatea amfetaminică; cu toate acestea, cărbunele activ este un tratament de urgență. La pacienții care pot bea în siguranță, recomandarea de a administra cărbune activat, 1 până la 2 g/kg până la 100 g pe cale orală dacă ingerarea a avut loc în ora precedentă. Toxicitatea legată de amfetamină necesită management prin controlul semnelor cardiovasculare și ale sistemului nervos central care pun viața în pericol într-un mediu liniștit.
Indicații pentru a merge la spital sau pentru a chema o ambulanță: tulburări sau absența conștienței, tulburări de vorbire, de activitate motorie, lipsa orientării în spațiu și timp, dureri severe în spatele sternului care durează mai mult de o jumătate de oră, o creștere a temperaturii corpului de peste 38,0 C sau hipertermie care durează mai mult de o jumătate de oră, o creștere a tensiunii arteriale de peste 180/110 mmHg fără efect al terapiei hipotensive.
1. Tratamentul pacienților cu tensiune arterială mai mare de 140/95 mm Hg include un comprimat de beta-blocant fără activitate simpatomimetică intrinsecă, un comprimat de inhibitor ECA, după 30 de minute - un comprimat de tranchilizant (0,25 mg de alprazolam).
2. La pacienții cu anxietate intensă, atac de panică, psihoză: un comprimat de tranchilizant și un comprimat de neuroleptic cu efect sedativ, ajutor psihologic, psihoterapie de urgență.
3. La pacienții cu dureri la nivelul sternului, disconfort toracic: un comprimat de blocante lente ale canalelor de calciu din generația a treia, reducând în mod reflex frecvența cardiacă, un comprimat de inhibitor ACE din generația a treia SAU un comprimat de agonist cu efecte imidazoline SAU un comprimat ; dacă sindromul de durere nu devine mai puțin intens în 20 de minute, atunci se recomandă să mergeți la spital.
4. Atunci când există o creștere a temperaturii corporale de cel mult 37,5 C, se solicită observație dinamică timp de o jumătate de oră. Tratamentul farmacologic nu este necesar. Dacă hipertermia persistă mai mult de o jumătate de oră (în absența cauzelor externe), atunci se recomandă să mergeți la spital.
5. La pacienții cu dureri de cap intense, se recomandă utilizarea antispasticelor în combinație cu plante medicinale sedative sau tranchilizante în doze mici. Dacă cefaleea este asociată cu vărsături, se recomandă o injecție intramusculară de metoclopramidă 2,0 ml. Greața izolată și dispepsia funcțională nu necesită tratament farmacologic.
6. Pentru tremurături, convulsii moderate sau agitație psihomotorie ușoară, se recomandă tranchilizante. Se recomandă insistent să nu se utilizeze neuroleptice în aceste cazuri.
Un beta-blocant cum ar fi propranololul poate ajuta la gestionarea tahiaritmiilor cardiace. Luați în considerare nitroprusiatul intravenos (începeți cu 0,5 până la 1 mcg/kg pe minut și titrați în funcție de necesități) pentru hipertensiunea arterială severă. Trebuie administrat lichid intravenos deoarece acesta contracarează hipertermia, ajută la menținerea funcției renale și ajută la promovarea eliminării amfetaminei și a analogilor acesteia. În cazurile de agitație severă, clinicienii trebuie să ia în considerare un tratament agresiv pentru a evita hipertensiunea malignă, rabdomioliza, hipertermia și convulsiile. Dovezile susțin utilizarea unor doze mari de benzodiazepine pentru a trata psihoza și agitația legate de supradozajul de amfetamină. În cazurile în care agitația, delirul și tulburările de mișcare nu răspund la benzodiazepine, terapiile de linia a doua includ antipsihotice precum ziprasidona sau haloperidolul, agoniști ai alfa-adrenoreceptorilor centrali precum dexmedetomidina sau poate fi administrat propofol. Paralizia neuromusculară, intubarea și măsurile active de răcire pot fi necesare în cazurile severe. La pacienții cu tahicardie, obțineți ECG și luați în considerare telemetria. Utilizați fluide intravenoase și sedare pentru a controla simptomele cardiace. În cazurile de hipertensiune arterială severă, luați în considerare nitroprusiatul intravenos. Administrarea de soluție salină normală 0,9% și monitorizarea creatininkinazei (CK), a electroliților și a creatininei este cea mai bună modalitate de a gestiona rabdomioliza.
Există rapoarte de caz privind cardiomiopatia Takotsubo (TTC), cunoscută și ca cardiomiopatie indusă de stres, care este declanșată de supradozajul de amfetamină. Într-un caz, un pacient s-a prezentat la serviciul de urgență după ce a ingerat 30 de comprimate de sare amfetamină cu simptome de durere toracică și dificultăți de respirație. La momentul prezentării, enzimele cardiace au fost crescute, electrocardiograma a fost nesemnificativă, iar fracția de ejecție (EF) a fost de 25% până la 30% cu hipochinezie severă. Cu toate acestea, 24 de ore mai târziu, simptomele au fost rezolvate, iar o ecocardiogramă repetată efectuată trei zile mai târziu a arătat o FE de 60% fără anomalii regionale ale mișcării peretelui.
Termeni de detecție și reguli de depozitare.
De regulă, depozitarea racematului de amfetamină, precum și a enantiomerului d trebuie efectuată într-un loc ferit de lumină și umiditate, de preferință la temperatura camerei sau la o temperatură de cel puțin 5 C și de cel mult 40 C. Poate fi depozitat în hârtie alimentară sau în ambalaje din polietilen tereftalat fără conținut metalic.
După utilizarea intranazală unică a dextroamfetaminei, perioada de detectare în urină atunci când se utilizează metode exprese de cercetare este de aproximativ 46-72 de ore, în cazul utilizării orale până la 120-220 de ore. Utilizarea sistematică prelungită a dextroamfetaminei nu a fost studiată în contextul identificării metaboliților, deși, teoretic, se știe că există o șansă mare de a detecta principalii metaboliți prin PFIA sau prin cromatografie-spectrometrie de masă în timpul a 1,5-2 luni de la ultima utilizare a amfetaminei (care este mai mică decât cea a racematului de amfetamină). Perioada de detectare a metaboliților dextroamfetaminei în păr este de până la 2,5-3 luni.
Sinteza dextroamfetaminei din P2P
Proprietăți fizico-chimice și forme ale substanței.
În mod fundamental, dextroamfetamina, precum și racematul de amfetamină, are aspectul unui lichid uleios volatil incolor cu un miros caracteristic de "pește" și este bine solubil în solvenți organici. Punctul său de fierbere este de 200-203 °C. Enantiomerul poate avea un aspect pulverulent cu formarea de mici "pietre" de culoare albă sau galben deschis/crem, cu un miros slab, slab higroscopic, parțial solubil în apă atunci când este sub formă de tabletă. Se găsește cel mai adesea sub formă de sulfat, clorhidrat, sucrat și foarte rar sub formă de fosfat. De regulă, dextroamfetamina face parte din diferite medicamente, cum ar fi "Aderral" și "Dexedrine", unde se găsește sub formă de sucrat și sulfat în concentrații de 25% din volumul total. De asemenea, face parte din "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", unde se află în starea proactivă de dimesilat de lizdexamfetamină; fermentarea cu l-lizină, o metabolizează în forma activă a d-amfetaminei; "Dexedrine". Alte denumiri comerciale ale medicamentelor includ: Dexedrină sulfat, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betafedrină, Diocurb, Dextrostat.
Farmacocinetică.
La administrare, amfetamina este metabolizată prin hidroxilare, unde citocromul principal este CYP2D6, beta-hidroxilare (DBH) și deaminare oxidativă (FMO3); există și alte enzime mai puțin implicate în metabolizarea amfetaminei, cum ar fi butirat-CoA ligază și glicină-N-acetiltransferază. Biodisponibilitatea (cu pH gastrointestinal neschimbat) atinge 70-75% pentru racemat și până la 80-83% pentru dextroamfetamină. Legătura cu proteinele plasmatice atinge 15-30% conform diferitelor surse la persoanele sănătoase, volumul de distribuție este moderat, substanța trece activ prin bariera hematoencefalică cu un coeficient variabil de 17p. T1/2 este de aproximativ 7-15 ore, în funcție de mulți factori, inclusiv pH-ul urinei (cu o accelerare a timpului de înjumătățire la valori mai mici). Imax - 15-70 de minute. Doza letală a izomerului d al amfetaminei nu a fost studiată; cu toate acestea, există concluzii teoretice privind valori mari ale LD 50 de 5-10% din datele extrapolate disponibile ale racematului standard de sulfat de amfetamină (98-130 mg/kg). Amfetamina este eliminată în aproape aceiași indicatori calitativi ai metaboliților cunoscuți, cu toate acestea, volumul de acid hipuric, glicuronid benzoil și norefedrină este semnificativ mai mic (60% din totalul datelor), ceea ce se datorează specificității acestui racemat în contextul metabolismului la nivelul deaminării. În studiile pe rozătoare, s-a dovedit o scădere pronunțată a genotoxicității în contrast cu racematul standard de amfetamină în doză de 4600 mg/ml.
Mecanismul de acțiune.
Mecanismul farmacodinamic de acțiune aproape că nu diferă de forma fundamentală a amfetaminei. Prin inhibarea și inversarea transportatorilor de serotonină, noradrenalină și dopamină, interacțiunea cu TAAR1, care duce în cele din urmă la o creștere a concentrației de monoamine și catecolamine simultan în fanta sinaptică (spațiul este de 10-50 nm lățime între membrane, marginile sunt întărite de contacte intercelulare). O caracteristică importantă a dextroamfetaminei, în special, este faptul că afinitatea enantiomerului din partea dreaptă cu TAAR1 este mult mai mare (cu 15-30%, conform diferitelor surse), iar VMAT2 captează o cantitate mai mică din acest enantiomer, iar afinitatea minimă pentru transportorul de serotonină, spre deosebire de cea din partea stângă, iar încărcătura unor sisteme precum CDK5R1, DLG1 și CAMKIIAA este semnificativ mai mică, cu efecte clinice echivalente.
Nu mai puțin important este faptul științific identificat de Novascreen BioSciences Corporation că, datorită afinității mai scăzute pentru o serie de receptori (a1, a2, b-adrenoreceptori, mu-opioid, histamină, CCK, NK, GABA, ETeA și alții), severitatea atât a efectelor clinice secundare nedorite, cât și a altor consecințe negative la nivel molecular sunt semnificativ mai mici, ceea ce determină prioritatea acestei forme particulare a substanței cu păstrarea efectelor clinice dorite corespunzătoare. Efectul net al acestor proprietăți de acțiune multiplă este că d-amfetamina crește "disponibilitatea" sau capacitatea de concentrare a catecolaminelor în spațiul extracelular prin inversarea transportului catecolaminelor de la capătul terminal al neuronului, care este, de asemenea, una dintre caracteristicile enantiomerului de rotație dreaptă. Indicatorii de inhibare a captării [3 H] de către sinaptosomii creierului de șobolan de către enantiomerul d variază și diferă semnificativ de racematul de amfetamină. Pentru norepinefrină, Ki = nM la o valoare de 45-50, pentru dopamină 82-200, pentru 5-HT, indicatorii variază de la 1840 la 3830 în modele de creier de șobolan. Un efect mai "moale" al ciclului de dependență de la această formă de amfetamină este o consecință a unei supraexprimări relativ mai scăzute a FosB în nucleul accumbens, a prezenței efectelor pozitive și a absenței inhibării CREB de către fosfostaze proteice și serinice tocmai datorită afinității și influenței mai scăzute asupra sistemelor glutamateergice și serotoninergice. Efectele neurochimice în comparație au, de asemenea, o capacitate distinctivă; în studiile Heal și Wickens, au fost detectate modificări ale activității motorii, unde valoarea sa maximă a fost de 3-4 ori mai mică decât în cazul consumului de clorhidrat sau sulfat de amfetamină, care este direct legată de rata și corecția moleculară a ieșirii dopaminei în striatum din creier.
Deși experimentele in vitro oferă o bună perspectivă asupra mecanismelor individuale, eficacitatea amfetaminei în raport cu alți agoniști indirecți ai monoaminelor, de exemplu inhibitorii clasici ai recaptării, poate fi estimată numai din experimente in vivo. Am utilizat microdializa intracerebrală cu sondă dublă pentru a explora efectele in vivo ale d- și l-amfetaminei la șobolanul spontan hipertensiv (SHR), care a fost propus ca model de rozătoare al ADHD. Ambii izomeri ai amfetaminei au crescut în funcție de doză concentrațiile extracelulare de noradrenalină în cortexul prefrontal (PFC) și dopamină în striatum. Farmacodinamica efectelor lor este tipică celor raportate pentru agenții de eliberare a monoaminelor, și anume un debut rapid al acțiunii cu creșteri maxime ale efluxului de noradrenalină și dopamină care apar la 30-45 min, efecte mari (400-450% din valoarea inițială pentru noradrenalină și 700-1500% din valoarea inițială pentru dopamină), cu o scădere relativ rapidă după maxim. Deși nu au fost incluse rezultate comparative în această revizuire, amploarea creșterilor produse de izomerii amfetaminei este mai mare decât cele raportate pentru inhibitorii clasici ai recaptării, cum ar fi atomoxetina sau bupropionul, și nu există un plafon doză-efect pentru acțiunile amfetaminei.
Atunci când se compară efectele medicamentelor asupra efluxului de catecolamine în PFC, este important să se ia în considerare neuroanatomia foarte neobișnuită a acestei regiuni a creierului. Densitatea siturilor DAT pe neuronii dopaminergici din PFC este foarte scăzută și, în consecință, cea mai mare parte a dopaminei eliberate este sechestrată prin NET în neuronii noradrenergici. Chiar dacă există puține situsuri DAT pe neuronii dopaminergici din PFC, capacitatea lor de recaptare este suficientă pentru ca amfetamina să evoce eliberarea substanțială de dopamină din aceștia, deși s-a sugerat că o mare parte din eliberarea de dopamină în PFC provine de la neuronii noradrenergici. În studiile Shire Development pe modele in vivo, s-a dovedit o diferență semnificativă din punct de vedere statistic. D-AMP a influențat diferit componentele cognitive ale controlului impulsiv: proporția alegerii impulsive a scăzut cu același nivel de recompensă, ceea ce confirmă, de asemenea, eficacitatea acestui enantiomer.
Metode de utilizare și doze.
Doza recreațională de amfetamină d-enantiomer începe de la 40-60 mg cu utilizare orală, în cazuri de toleranță prezentă doza inițială poate fi crescută până la 120-160 mg cu o singură utilizare orală. Atunci când se administrează intranazal, se recomandă utilizarea unei doze inițiale de 30-50 mg. Administrarea parenterală a acestei forme este permisă numai în cazul obținerii unei soluții pure. Orice comprimate sau pulberi sunt recomandate pentru utilizare numai prin administrare orală și intranazală. Cu administrare parenterală, doza inițială este de 0,15-0,24 mg/kg.
Prezentarea clinică a intoxicației cu amfetamină.
Simptomele de mai sus sunt "ușoare", severitatea lor este cu până la 40% mai mică decât cea a formei combinate. Prin urmare, astfel de efecte negative nedorite, cum ar fi dificultatea de a urina, tulburările de ritm cardiac, creșterea frecvenței cardiace, creșterea tensiunii arteriale, creșterea transpirației, creșterea temperaturii corporale, greață, dilatarea pupilelor, apar exclusiv la doze mari și sunt proporțional diferite în comparație cu racematul.
1. Euforie și o senzație de energie crescută;
2. Stare de veghe prelungită;
3. Idei sau acțiuni grandioase;
4. Comportament violent sau agresiv;
5. Tendința de confirmare;
6. Labilitatea dispoziției;
7. Comportament caracterizat prin stereotipuri repetate;
8. Iluzii auditive, vizuale sau tactile;
9. Distorsionarea personalității;
10. Suprimarea apetitului.
De asemenea, persoanele care utilizează D-AMP trebuie să prezinte cel puțin două dintre următoarele semne pentru a fi diagnosticate:
1. Tahicardie;
2. Hipertensiune arterială;
3. Transpirație și frisoane febrile;
4. Greață sau vărsături;
5. Slăbiciune musculară;
6. Durere sau disconfort în spatele sternului;
7. Agitație psihomotorie;
8. Dilatarea pupilei.
Simptomele intoxicației cu D-AMP includ în principal semne de complicații ale sistemului cardiovascular și nervos. Tulburările respiratorii se dezvoltă mai rar.
Tulburări cardiace: hipertensiunea și tahicardia sunt cele mai frecvente, la administrarea de doze mici. Bradicardia inițială este, de asemenea, posibilă datorită unei creșteri a tonusului parasimpatic. Aritmiile (supraventriculare sunt frecvente) pot fi cauzate de o criză simpatică sau de un blocaj al canalelor rapide de sodiu. Ischemia și infarctul miocardic sunt cauzate de spasmul coronarian, care atinge un maxim la 30 de minute după utilizarea D-AMP intranazal și coincide cu concentrația maximă a medicamentului în sânge. După 90 de minute poate apărea un spasm coronarian suplimentar, care este asociat cu acumularea de metaboliți D-AMP. O creștere a agregării plachetare duce la formarea de cheaguri de sânge în vasele coronare. În plus, cererea miocardică de oxigen crește. O complicație rară este ruptura aortică.
Instrucțiuni speciale, interacțiuni cu alte substanțe.
Contraindicațiile absolute ale utilizării oricărei forme de amfetamină sunt: ateroscleroză vasculară severă, orice boli cardiovasculare simptomatice, administrarea MAO (și 14 zile după ultimul act de utilizare a medicamentului din acest grup), glaucom, hipertiroidism.
Regula "non-ADIOS":
Nealcoolice - nu se recomandă utilizarea cu alcool.
Non-Dissociative - nu se recomandă utilizarea cu medicamente disociative.
Non-iMAO - nu se recomandă utilizarea cu inhibitori ai monoaminooxidazei.
Non-Opiates - nu se recomandă utilizarea cu agoniști ai receptorilor opioizi.
Non-stimulatori - nu se recomandă utilizarea cu stimulanți.
1. Atunci când utilizați D-AMP împreună cu medicamente din grupul inhibitorilor PDE-5, crește riscul apariției efectelor secundare ale ambelor substanțe. Cele mai frecvente efecte secundare: dureri de cap severe de natură spastică, greață. Incidența dezvoltării stărilor critice severe este scăzută.
2. Atunci când se utilizează D-AMP împreună cu marijuana, există riscul de apariție a tensiunii arteriale crescute, cefalee, tremor fin, uscăciune a gurii. Probabilitatea de a dezvolta condiții critice severe este scăzută.
3. La utilizarea D-AMP împreună cu neuroleptice/tranchilizante, există un risc ridicat de nivelare a efectelor principale ale D-AMP. Probabilitatea de a dezvolta stări critice severe este scăzută (în cazurile în care nu există contraindicații pentru administrarea de neuroleptice).
4. Nu se recomandă utilizarea D-AMP în timpul tratamentului cu medicamente antibacteriene, antivirale și antifungice, hormoni, anticoagulante.
5. Nu se recomandă utilizarea D-AMP în timpul oricărei manipulări chirurgicale și în timp înainte și după aceasta pentru o anumită perioadă (perioada este identificată individual).
6. Nu se recomandă utilizarea D-AMP dacă este diagnosticat cu orice afecțiune a sistemului cardiovascular, rinichilor, ficatului, plămânilor, sistemului nervos central.
7. Nu se recomandă utilizarea D-AMP în timpul sarcinii și alăptării.
În două studii publicate anterior, Jasinski și Krishnan au comparat efectele subiective ale d-amfetaminei IR la voluntarii umani cu experiență în droguri atunci când acești compuși au fost administrați intravenos și oral. În studiul în care au comparat acești compuși după administrarea orală, d-amfetamina IR [40 mg (29,6 mg d-amfetamină de bază)] a evocat o creștere semnificativă din punct de vedere statistic în raport cu placebo a "plăcerii medicamentului" pe scara Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), în timp ce doza echivalentă de d-amph (100 mg, oral) nu a făcut-o. În plus, momentul efectului farmacologic maxim al d-amf a fost substanțial întârziat în comparație cu d-amfetamina IR, la 3,0 h față de 1,5-2,0 h. Atunci când d-amfetamina a fost administrată la o doză mai mare de 150 mg, aceasta a crescut semnificativ scorul DQRS "Drug liking" într-o măsură echivalentă cu d-amfetamina IR (40 mg oral). Cu toate acestea, efectul maxim al dozei mai mari de d-amfetamină a fost și mai întârziat, la 4,0 h. Atunci când a fost explorată calea intravenoasă, d-amfetamina IR (20 mg intravenos) a produs un scor maxim al "Plăcerii medicamentului" la 20 de minute după dozare, care a coincis cu Cmax plasmatică. În schimb, doza echivalentă de d-amph (50 mg intravenos) nu a crescut semnificativ "Dug liking" în raport cu placebo, iar Cmax-ul d-amfetaminei plasmatice a apărut considerabil mai târziu, la 2,0 h. Ambii compuși au produs valori AUC0-24h echivalente, dar în comparație cu doza echivalentă de d-amfetamină IR, Cmax-ul d-amfetaminei plasmatice a fost de trei ori mai mic pentru lisdexamfetamină, iar tmax-ul a fost de trei ori mai mare.
Primul ajutor în caz de supradozaj.
Mecanismul de toxicitate este legat în principal de excesul de dopamină, noradrenalină și serotonină extracelulare. Sindromul clinic primar implică efecte neurologice și cardiovasculare importante, dar complicațiile secundare pot implica efecte renale, musculare, pulmonare și gastrointestinale. Hiperactivitatea, hipertermia, tahicardia, tahipneea, midriazisul, tremurul, convulsiile și alterarea stării mentale sunt unele dintre cele mai frecvente semne și simptome ale intoxicației cu amfetamine. Diagnosticul poate fi confirmat prin detectarea amfetaminei în conținutul stomacal sau în vomă sau prin toxicologia urinară pozitivă pentru droguri ilicite. Depistarea falsă pozitivă a amfetaminei se poate prezenta în urma supradozajului cu trazodonă sau supradozajului cu bupropion. Nu există antidot pentru toxicitatea amfetaminică; cu toate acestea, cărbunele activ este un tratament de urgență. La pacienții care pot bea în siguranță, recomandarea de a administra cărbune activat, 1 până la 2 g/kg până la 100 g pe cale orală dacă ingerarea a avut loc în ora precedentă. Toxicitatea legată de amfetamină necesită management prin controlul semnelor cardiovasculare și ale sistemului nervos central care pun viața în pericol într-un mediu liniștit.
Indicații pentru a merge la spital sau pentru a chema o ambulanță: tulburări sau absența conștienței, tulburări de vorbire, de activitate motorie, lipsa orientării în spațiu și timp, dureri severe în spatele sternului care durează mai mult de o jumătate de oră, o creștere a temperaturii corpului de peste 38,0 C sau hipertermie care durează mai mult de o jumătate de oră, o creștere a tensiunii arteriale de peste 180/110 mmHg fără efect al terapiei hipotensive.
1. Tratamentul pacienților cu tensiune arterială mai mare de 140/95 mm Hg include un comprimat de beta-blocant fără activitate simpatomimetică intrinsecă, un comprimat de inhibitor ECA, după 30 de minute - un comprimat de tranchilizant (0,25 mg de alprazolam).
2. La pacienții cu anxietate intensă, atac de panică, psihoză: un comprimat de tranchilizant și un comprimat de neuroleptic cu efect sedativ, ajutor psihologic, psihoterapie de urgență.
3. La pacienții cu dureri la nivelul sternului, disconfort toracic: un comprimat de blocante lente ale canalelor de calciu din generația a treia, reducând în mod reflex frecvența cardiacă, un comprimat de inhibitor ACE din generația a treia SAU un comprimat de agonist cu efecte imidazoline SAU un comprimat ; dacă sindromul de durere nu devine mai puțin intens în 20 de minute, atunci se recomandă să mergeți la spital.
4. Atunci când există o creștere a temperaturii corporale de cel mult 37,5 C, se solicită observație dinamică timp de o jumătate de oră. Tratamentul farmacologic nu este necesar. Dacă hipertermia persistă mai mult de o jumătate de oră (în absența cauzelor externe), atunci se recomandă să mergeți la spital.
5. La pacienții cu dureri de cap intense, se recomandă utilizarea antispasticelor în combinație cu plante medicinale sedative sau tranchilizante în doze mici. Dacă cefaleea este asociată cu vărsături, se recomandă o injecție intramusculară de metoclopramidă 2,0 ml. Greața izolată și dispepsia funcțională nu necesită tratament farmacologic.
6. Pentru tremurături, convulsii moderate sau agitație psihomotorie ușoară, se recomandă tranchilizante. Se recomandă insistent să nu se utilizeze neuroleptice în aceste cazuri.
Un beta-blocant cum ar fi propranololul poate ajuta la gestionarea tahiaritmiilor cardiace. Luați în considerare nitroprusiatul intravenos (începeți cu 0,5 până la 1 mcg/kg pe minut și titrați în funcție de necesități) pentru hipertensiunea arterială severă. Trebuie administrat lichid intravenos deoarece acesta contracarează hipertermia, ajută la menținerea funcției renale și ajută la promovarea eliminării amfetaminei și a analogilor acesteia. În cazurile de agitație severă, clinicienii trebuie să ia în considerare un tratament agresiv pentru a evita hipertensiunea malignă, rabdomioliza, hipertermia și convulsiile. Dovezile susțin utilizarea unor doze mari de benzodiazepine pentru a trata psihoza și agitația legate de supradozajul de amfetamină. În cazurile în care agitația, delirul și tulburările de mișcare nu răspund la benzodiazepine, terapiile de linia a doua includ antipsihotice precum ziprasidona sau haloperidolul, agoniști ai alfa-adrenoreceptorilor centrali precum dexmedetomidina sau poate fi administrat propofol. Paralizia neuromusculară, intubarea și măsurile active de răcire pot fi necesare în cazurile severe. La pacienții cu tahicardie, obțineți ECG și luați în considerare telemetria. Utilizați fluide intravenoase și sedare pentru a controla simptomele cardiace. În cazurile de hipertensiune arterială severă, luați în considerare nitroprusiatul intravenos. Administrarea de soluție salină normală 0,9% și monitorizarea creatininkinazei (CK), a electroliților și a creatininei este cea mai bună modalitate de a gestiona rabdomioliza.
Există rapoarte de caz privind cardiomiopatia Takotsubo (TTC), cunoscută și ca cardiomiopatie indusă de stres, care este declanșată de supradozajul de amfetamină. Într-un caz, un pacient s-a prezentat la serviciul de urgență după ce a ingerat 30 de comprimate de sare amfetamină cu simptome de durere toracică și dificultăți de respirație. La momentul prezentării, enzimele cardiace au fost crescute, electrocardiograma a fost nesemnificativă, iar fracția de ejecție (EF) a fost de 25% până la 30% cu hipochinezie severă. Cu toate acestea, 24 de ore mai târziu, simptomele au fost rezolvate, iar o ecocardiogramă repetată efectuată trei zile mai târziu a arătat o FE de 60% fără anomalii regionale ale mișcării peretelui.
Termeni de detecție și reguli de depozitare.
De regulă, depozitarea racematului de amfetamină, precum și a enantiomerului d trebuie efectuată într-un loc ferit de lumină și umiditate, de preferință la temperatura camerei sau la o temperatură de cel puțin 5 C și de cel mult 40 C. Poate fi depozitat în hârtie alimentară sau în ambalaje din polietilen tereftalat fără conținut metalic.
După utilizarea intranazală unică a dextroamfetaminei, perioada de detectare în urină atunci când se utilizează metode exprese de cercetare este de aproximativ 46-72 de ore, în cazul utilizării orale până la 120-220 de ore. Utilizarea sistematică prelungită a dextroamfetaminei nu a fost studiată în contextul identificării metaboliților, deși, teoretic, se știe că există o șansă mare de a detecta principalii metaboliți prin PFIA sau prin cromatografie-spectrometrie de masă în timpul a 1,5-2 luni de la ultima utilizare a amfetaminei (care este mai mică decât cea a racematului de amfetamină). Perioada de detectare a metaboliților dextroamfetaminei în păr este de până la 2,5-3 luni.
Last edited:
