Introducere
Dezocina, vândută sub denumirea comercială Dalgan, este un analgezic opioid atipic care este utilizat în tratamentul durerii. Se utilizează prin perfuzie intravenoasă și injectare intramusculară. Dezocina este un modulator al receptorilor opioizi, acționând ca un agonist parțial al receptorilor μ- și κ-opioizi. Ea are un profil similar de efecte cu opioidele înrudite care acționează la nivelul receptorului μ-opioid, inclusiv analgezie și euforie. Cu toate acestea, spre deosebire de alte opioide care acționează la nivelul receptorului κ-opioid, Dezocine nu produce efecte secundare precum disforie sau halucinații la nicio doză utilizată terapeutic.
Dezocine este un membru al grupului benzomorfan de opioide. Este înrudită cu alte opioide benzomorfane, cum ar fi pentazocina. Dezocina este neobișnuită printre opioide deoarece este una dintre puținele amine primare cunoscute ca fiind active ca opioid (împreună cu bisnortilidina, un metabolit activ al tilidinei).
Dezocina [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-5α-metil-5,11-metanobenzociclodecen-31-ol, hidrobromură] este o pulbere cristalină alb pal. Nu are miros aparent. Sarea este solubilă la 20 mg/mL, iar o soluție 2% are un pH de 4,6.
Sinteza Dezocinei începe cu condensarea 1-metil-7-metoxi-2-tetralonei cu 1,5-dibromopentan prin utilizarea NaH sau a tert-butoxidului de potasiu. Se obține 1-(5-bromopentil)-1-metil-7-metoxi-2-tetralonă, care este apoi ciclizată cu NaH pentru a produce 5-metil-3-metoxi-5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-5,11-metanobenzociclodecen-13-one. Produsul este apoi tratat cu clorhidrat de hidroxilamină, pentru a obține o oxime. O reacție de reducere în hidrogen gazos produce un amestec izomeric, din care produsul final este cristalizat și scindat cu HBr.
Dezocine este un membru al grupului benzomorfan de opioide. Este înrudită cu alte opioide benzomorfane, cum ar fi pentazocina. Dezocina este neobișnuită printre opioide deoarece este una dintre puținele amine primare cunoscute ca fiind active ca opioid (împreună cu bisnortilidina, un metabolit activ al tilidinei).
Dezocina [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-5α-metil-5,11-metanobenzociclodecen-31-ol, hidrobromură] este o pulbere cristalină alb pal. Nu are miros aparent. Sarea este solubilă la 20 mg/mL, iar o soluție 2% are un pH de 4,6.
Sinteza Dezocinei începe cu condensarea 1-metil-7-metoxi-2-tetralonei cu 1,5-dibromopentan prin utilizarea NaH sau a tert-butoxidului de potasiu. Se obține 1-(5-bromopentil)-1-metil-7-metoxi-2-tetralonă, care este apoi ciclizată cu NaH pentru a produce 5-metil-3-metoxi-5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-5,11-metanobenzociclodecen-13-one. Produsul este apoi tratat cu clorhidrat de hidroxilamină, pentru a obține o oxime. O reacție de reducere în hidrogen gazos produce un amestec izomeric, din care produsul final este cristalizat și scindat cu HBr.
Echipament și sticlărie.
- Balon cu fund rotund (RBF) de 10 L sau reactor discontinuu;
- RBF de 2 L și 200 mL;
- Agitator magnetic sau superior;
- Termometru de laborator (0 °C la 100 °C);
- 2 L Pâlnie de separare;
- ~50 L balon de azot gazos (1 bar);
- Aparat de distilare în vid;
- Aparat Rotovap (mare);
- Sursă de vid;
- Tijă de sticlă și spatulă;
- Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului;
- Balanță de laborator (0,1 - 1000 g este adecvată);
- 2 L x2; 1 L x2; 500 mL x2; 100 mL x3 Pahare;
- Balon Buchner și pâlnie, 2 L;
- Condensator de reflux;
- Aparat Parr de 200 mL sau RBF de 500 mL;
- Sursă de hidrogen gazos (H2);
- KitTLC (opțional);
- Baie de apă.
Reactivi.
- 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
- 366 g (1,91 mol) de 7-metoxi-1-metil-2-tetralonă (1);
- 2,8 L alcool terț-butilic (tert-BuOH);
- 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-Dibromopentan;
- 1,0 g iodură de sodiu (NaI);
- ~ 1,5 L Apă distilată (H2O);
- ~300 mL benzen;
- 750 mL Dimetilformamidă (DMF);
- 12,6 g, 0,299 mol Hidrură de sodiu (NaH) 57% dispersie în ulei mineral;
- ~500 mL Eter dietilic (Et2O);
- 14 g, 0,2 mol Hidroclorură de hidroxilamină (NH2OH*HCl);
- 16,5 g, 0,2 mol Acetat de sodiu (AcONa);
- 450 mL Metanol (MeOH);
- ~ 500 g Sulfat de magneziu (MgSO4);
- 3 lingurițe (14,8 ml) de Ni/Raney;
- 100 ml etanol (EtOH);
- 50 mL Soluție concentrată aq. de hidroxid de amoniu (NH4OH);
- 60 mL Acid hidrobromic 48% (HBr);
- ~ 200 mL Acid clorhidric (HCl) conc;
- ~ 50 g cărbune activat;
- ~200 mL Hexan.
Punct de fierbere: 392,6 °C la 760 mm Hg;
Punct de topire: 269-270 °C;
Greutate moleculară: 245,36 g/mole;
Densitate: 1,082 g/mL;
Număr CAS: 53648-55-8.
Procedură
1-(5-bromopentil)-7-metoxi-1-metil-2-tetralonă (2)
O soluție de 238 g (2,14 mol) de tert-BuOK și 366 g (1,91 mol) de 7-metoxi-1-metil-2-tetralonă (1) în 1,3 L de tert-BuOH sub N2 a fost agitată timp de 45 min. Această soluție a fost adăugată timp de 30 min la o soluție agitată de 1,330 kg (5,76 mol) de 1,5-dibromopentan și 1,0 g de NaI în 1,5 L de tert-BuOH sub N2 în balon cu fund rotund de 10 L sau reactor discontinuu. Amestecul a fost agitat 2 h, concentrat la 1,5 L și diluat cu H2O, iar stratul organic a fost separat. Stratul apos a fost extras cu C6H6 și porțiunile organice combinate au fost spălate cu acid diluat urmat de H2O, uscate (MgSO4), concentrate și distilate pentru a obține 443 g de 1-(5-bromopentil)-7-metoxi-1-metil-2-tetralonă, p.b. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
O soluție de 238 g (2,14 mol) de tert-BuOK și 366 g (1,91 mol) de 7-metoxi-1-metil-2-tetralonă (1) în 1,3 L de tert-BuOH sub N2 a fost agitată timp de 45 min. Această soluție a fost adăugată timp de 30 min la o soluție agitată de 1,330 kg (5,76 mol) de 1,5-dibromopentan și 1,0 g de NaI în 1,5 L de tert-BuOH sub N2 în balon cu fund rotund de 10 L sau reactor discontinuu. Amestecul a fost agitat 2 h, concentrat la 1,5 L și diluat cu H2O, iar stratul organic a fost separat. Stratul apos a fost extras cu C6H6 și porțiunile organice combinate au fost spălate cu acid diluat urmat de H2O, uscate (MgSO4), concentrate și distilate pentru a obține 443 g de 1-(5-bromopentil)-7-metoxi-1-metil-2-tetralonă, p.b. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)
Într-o procedură tipică, o soluție de 92 g (0,271 mol) de 1-(5-bromopentil)-7-metoxi-1-metil-2-tetralonă (2) în 250 ml de DMF a fost adăugată lent la un amestec agitat de NaH (12,6 g, 0,299 mol dintr-o dispersie de 57% în ulei mineral) spălat fără ulei mineral și 500 ml de DMF în 2L RBF cu condenator de reflux. Amestecul de reacție a fost încălzit la 85 °C timp de 3 h. Diluarea amestecului cu H2O urmată de extracție cu Et2O, uscare cu MgSO4 și distilare a dat 45,6 g (65%) de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-one, p.b. 150-175 °С (0,5 mm Hg). Distilatul s-a solidificat. O parte a fost recristalizată din n-hexan și a avut p.m. 68-76 °C.5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-one oxime (4)
S-a preparat o soluție de NH2OH prin amestecarea NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) și AcONa (16,5 g, 0,2 mol) în 450 mL de MeOH. După 1 h, amestecul a fost filtrat și filtratul a fost tratat cu 10 g (0,04 mol) de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-one (3). După 5 h de reflux în 2 L RBF cu condensator de reflux, soluția a fost concentrată la 200 mL și, după răcire și filtrare, s-au obținut 8,0 g de oxime (4), m.p. 174-176 °C.
S-a preparat o soluție de NH2OH prin amestecarea NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) și AcONa (16,5 g, 0,2 mol) în 450 mL de MeOH. După 1 h, amestecul a fost filtrat și filtratul a fost tratat cu 10 g (0,04 mol) de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-one (3). După 5 h de reflux în 2 L RBF cu condensator de reflux, soluția a fost concentrată la 200 mL și, după răcire și filtrare, s-au obținut 8,0 g de oxime (4), m.p. 174-176 °C.
5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5a-metil-5,1-metanobenzociclodecen-13b-amină HCI (5)
Procedura de reducere. Într-o reducere tipică, un amestec de 18,5 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-one oxime, 3 lingurițe (14,8 ml) de Ni/Raney, 100 ml de EtOH și 50 ml de NH4OH concentrat a fost hidrogenat într-un aparat Parr la 45 psi (3,1 bar) și 50 °С. Catalizatorul a fost îndepărtat și fitratul a fost concentrat și distilat pentru a obține 13,1 g de ulei, p.b. 140-143 °С (0,2 mm Hg). Analiza GC-MS a arătat doi izomeri (95:5). Conversia la sarea HCl a dat, după recristalizare din H2O, 9,5 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5a-metil-5,1-metanobenzociclodecen-13b-amină HCl (5), m.p. 311-312 °С.
Procedura de reducere. Într-o reducere tipică, un amestec de 18,5 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-one oxime, 3 lingurițe (14,8 ml) de Ni/Raney, 100 ml de EtOH și 50 ml de NH4OH concentrat a fost hidrogenat într-un aparat Parr la 45 psi (3,1 bar) și 50 °С. Catalizatorul a fost îndepărtat și fitratul a fost concentrat și distilat pentru a obține 13,1 g de ulei, p.b. 140-143 °С (0,2 mm Hg). Analiza GC-MS a arătat doi izomeri (95:5). Conversia la sarea HCl a dat, după recristalizare din H2O, 9,5 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5a-metil-5,1-metanobenzociclodecen-13b-amină HCl (5), m.p. 311-312 °С.
[Notă Patton: se poate utiliza hidrogenarea fără presiune prin barbotarea hidrogenului gazos (H2) prin soluție. De asemenea, trebuie să adăugați o cantitate dublă sau mai mare de catalizator Ni/Re în acest caz. Luați în considerare faptul că timpul de reacție va crește de 4 ori sau mai mult. Verificațireacția prin TLC].
Dezocină (6)
Scindarea grupei CH3O-. Într-o procedură tipică, 3,0 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5a-metil-5,11-metanobenzo-ciclodecen-13p-amină (5) a fost refluzionată 30 min în 60 mL de HBr 48% sub N2. Soluția a fost concentrată la reziduul recristalizat din H2O (tratat cu C activat) pentru a obține fenolul Dezocine (6), m.p. 269-270°С.
Scindarea grupei CH3O-. Într-o procedură tipică, 3,0 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5a-metil-5,11-metanobenzo-ciclodecen-13p-amină (5) a fost refluzionată 30 min în 60 mL de HBr 48% sub N2. Soluția a fost concentrată la reziduul recristalizat din H2O (tratat cu C activat) pentru a obține fenolul Dezocine (6), m.p. 269-270°С.
Last edited by a moderator: