hai băieți :3 acest lucru a fost luat de la vespiary, sinteza originală poate fi găsită aici. am încercat 2 repara orice greșeli de scriere am văzut, dar dacă r unele rămase pls lmk ^_^
În primul rând, se începe cu α-bromopropiofenona. Dacă nu se dispune de acest precursor, atunci va trebui să se facă din propriafenonă ușor disponibilă și ieftină ca rahatul. Există multe modalități de a efectua transformarea propiofenonei în α-bromopropiofenonă, dar cea mai bună dintre toate este următoarea:
Brominare selectivă cu bromură de cupru(II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Rezumat
Un sistem eterogen format din bromură de cupru(II) în acetat de etil și cloroform va efectua o bromurare selectivă a cetonelor. Acest sistem este cel mai curat și cel mai direct pentru bromurarea selectivă raportat până în prezent. În lucrarea de față este raportată bromurarea selectivă a hidroxiacetofenonelor.
În continuare este prezentată o trecere în revistă generală a procedeului de bromurare a cetonelor (în special a acetofenonelor) cu CuBr2 în solvent 1:1 etilacetat/cloroform la reflux.
Procedeu general pentru bromurarea eterogenă cu bromură de cupru(II)
Bromura de cupru(II) a fost măcinată fin, fără uscare, într-un mortar și un pistil până la aproximativ 80 de ochiuri pentru a asigura o suprafață mare pentru reacție. Bromura de cupru(II) (0,050 mol) a fost plasată într-un balon erlenmeyer prevăzut cu un condensator de reflux, iar acetatul de etil (25 mL) a fost adăugat și adus la reflux pe un agitator magnetic-placă fierbinte. Compusul care urmează să fie bromat (0,030 mol; este recomandabil să se utilizeze un ușor exces pentru a evita posibilitatea dibromării) a fost dizolvat sau diluat în cloroform fierbinte (25 mL) (sau încă 25 mL de acetat de etil dacă compusul nu este solubil în cloroform) și adăugat în balon. Amestecul de reacție rezultat a fost supus refluxului cu agitare energică pentru a asigura expunerea completă a bromurii de cupru(II) la mediul de reacție până când reacția a fost completă, după cum se apreciază prin schimbarea culorii soluției din verde în chihlimbar, dispariția tuturor solidelor negre și încetarea evoluției bromurii de hidrogen. Cu numeroși compuși, bromurarea a fost estimată, pe baza compoziției bromurilor de cupru amestecate recuperate, ca fiind completă în proporție de 90-95% în 30-60 min, chiar dacă culoarea verde intens a persistat mult mai mult timp. Culoarea a putut fi îndepărtată prin decolorare cu Norit A după îndepărtarea bromurii de cupru(I) prin filtrare. În fiecare caz s-a observat o perioadă de inducție care a variat în funcție de materialul de plecare. Bromura de cupru(I) a fost colectată prin filtrare și spălată bine cu acetat de etil. Recuperarea bromurii de cupru(I) a fost de 96-100% în fiecare caz. Solvenții au fost eliminați din filtrat sub presiune redusă, cu excepția cazului în care produsul avea un punct de fierbere scăzut, o proprietate care a necesitat distilarea fracționată.
Oricum, odată ce ați obținut α-bromopropiofenona, puteți urma una din două căi. Calea incomodă este cea în care trebuie să izolați mai întâi α-bromopropiofenona pentru a o utiliza apoi în reacția următoare (anevoioasă și urât mirositoare, cu excepția cazului în care, desigur, aveți deja α-bromopropiofenona preparată):
Rețineți că α-pirrolidino-propiofenona este unul dintre modelele lor experimentale, dar pentru exemplul de reacție experimentală, ei folosesc dietilamină pentru a obține α-dietilamino-propiofenona. Prin înlocuirea dietilaminei cu pirrolidină în această reacție se va obține α-pirrolidino-propiofenona dorită.
Preluat din Chem. Abs. Vol. 56, 2384g și/sau US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g de α-bromopropiofenonă și 850 g de dietilamină se combină sub agitare și se încălzesc pe o baie de apă până la fierbere. Precipitatul se filtrează sub aspirație și se spală cu benzen. Filtratul se agită cu clorură de hidrogen apoasă, soluția apoasă se alcalinizează și se eterizează. Soluția eliberată de eter este fracționată. Punctul de fierbere (6 mm) este de 140 °C, iar randamentul de 800 g. Baza se dizolvă în acetat de etil și se precipită cu clorură de hidrogen izopropanolică. După filtrare prin aspirație și spălare cu eter, se constată că randamentul este de 750 g (80 %), iar punctul de topire de 168 °C."
O modalitate mult mai bună și mai convenabilă de a proceda este de a începe chiar de unde a rămas sinteza α-bromopropiofenonei în acetat de etil/cloroform de reflux: înlocuind piridina cu pirrolidină se va obține α-pirolidino-propiofenona dorită.
Prepararea sărurilor de 1-benzoilpiridiniu substituite
"Bromurile de piridiniu ar putea fi preparate direct din filtratul care conține α-bromo cetona brută prin adăugarea unui ușor exces (0,03 mol) sau piridină, urmată de încălzire pe baie de aburi. O procedură alternativă a fost eliminarea acetatului de cloroform și etil sub presiune redusă și dizolvarea α-bromocetonei brute (lacrimogenă!) în acetonă înainte de adăugarea piridinei. Această din urmă metodă a dat uneori produse brute care erau mai puțin decolorate și aveau puncte de topire mai ridicate. Ambele metode au dat randamente bune."
Cred că 24 de ore ar fi suficiente pentru a efectua transformarea dorită. Probabil că ar fi nevoie de mai puțin. S-ar putea evalua cu ușurință progresul reacției prin observarea depunerii lente de sare de piridină. De asemenea, nu există teama formării unor produse secundare semnificative, deoarece natura structurii α-pirrolidino-propiofenone evită orice formare de contaminant pirazină. Dacă este cazul, α-pirrolidino-proprifenona ar trebui să fie singurul material recuperat. Cu siguranță, această sinteză este ideală, deoarece se trece direct de la propiofenona comercială la produsul final α-pirolidino-propiofenonă, fără a utiliza distilarea în vid, în ceea ce este practic un proces "one-pot".
În ceea ce privește dozajul, nu știu. Tabletele care urmau să fie fabricate, conform brevetului, ar fi trebuit să conțină în mod ideal 25 mg fiecare de produs. Acestea urmau să fie luate la fiecare masă în fiecare zi, ceea ce făcea ca doza zilnică să fie în medie de 75 mg. Efectele secundare au fost o scădere temporară a tensiunii arteriale, cu lipsa de dorit a oricărui răspuns hipertensiv observat (Bun pentru mine!)
(notă fidelă: aceasta a fost în partea dreaptă a secțiunii "US Pat. 3,001,910", dar în propria sa căsuță, așa că nu am știut exact unde să o plasez) Posibilă brominare/aminare într-o singură oală?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
În ceea ce privește aminarea directă a α-bromocetonelor cu heterocicluri, tabelul II (p. 3460) din această lucrare prezintă randamente de 66-99% pentru diferite α-piridino-acetofenone. Acest lucru sugerează cu tărie că trecerea de la faza de reacție CHCl3-EtOAc imediat la substiția cu pirrolidină este cea mai bună și mai sigură cale de urmat. Deoarece nimănui nu-i place să manipuleze α-bromopropiofenona lacrimogenă, această modificare simplifică procesul de la început până la sfârșit. Mă întreb dacă precipită o sare a produsului dorit, sau pur și simplu o sare a pirrolidinei în sine? Sau chiar dacă există vreo sare precipitată?
Ei bine, aș începe cu concentrarea amestecului CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), spălarea concentratului cu NaOH diluat și apoi cu apă. În continuare, faza organică se extrage cu HCl 10%, extractele acide se amestecă și se bazifică cu grijă, produsul se extrage într-un solvent adecvat și amina se precipită cu HCl uscat. Cine știe totuși? Poate că solventul poate fi pur și simplu evaporat pentru a obține o bază cristalină.
α-Bromurarea simplă a propiofenonei cu un randament de 95%
Citez:
"Dintre numeroasele modalități de α-brominare a cetonelor, am obținut rezultate uniform excelente cu CuBr2 în CHCl3-EtOAc la reflux"
Preluat din:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Procedură generală:
2-Bromocilcododecanonă
Ciclododecanona (9,1 g, 0,050 mol), cloroformul (50 ml) și acetatul de etil (50 ml) au fost plasate într-un balon cu trei gâturi de 250 ml echipat cu agitator magnetic, tub de admisie a azotului și condensator de reflux. Bromura cuprică pudră (22,3 g, 0,10 mol) a fost adăugată în porții mici pe o perioadă de 2 ore, cu amestecul de reacție menținut la 75-80°C în timp ce un curent constant de azot gazos a fost barbotat prin soluția de reacție. Culoarea verde din fiecare porție a fost lăsată să dispară înainte de adăugarea următoarei porțiuni. După terminarea adăugării, soluția a fost încălzită timp de 1,5 ore până la dispariția culorii verzi și a bromurii cuprice întunecate, răcită și filtrată, iar bromura cuprică solidă incoloră a fost spălată cu 25 mL de cloroform. Filtratul și spălările combinate au fost evaporate prin rotație, iar reziduul uleios a fost redisolvat în 200 mL de dietil eter, spălat cu apă (50 mL), bicarbonat de sodiu 5% (2×50 mL) și saramură (50 mL), apoi uscat cu sulfat de sodiu. După filtrare, evaporarea rotativă a solventului și răcire (-10°C), uleiul rezultat s-a solidificat pentru a da cristale de culoare crem (11,8g, 90%) de 2-bromociclododecanonă.
α-Bromopropiofenona a fost preparată la o scară de 100 mmol (adăugare 1,5 h, agitare 1,5 h) sub formă de ulei. Randament 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Conform tabelului I, reacția cu propiofenonă a fost de 5 ore în total, cu un randament de 95%.
În primul rând, se începe cu α-bromopropiofenona. Dacă nu se dispune de acest precursor, atunci va trebui să se facă din propriafenonă ușor disponibilă și ieftină ca rahatul. Există multe modalități de a efectua transformarea propiofenonei în α-bromopropiofenonă, dar cea mai bună dintre toate este următoarea:
Brominare selectivă cu bromură de cupru(II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Rezumat
Un sistem eterogen format din bromură de cupru(II) în acetat de etil și cloroform va efectua o bromurare selectivă a cetonelor. Acest sistem este cel mai curat și cel mai direct pentru bromurarea selectivă raportat până în prezent. În lucrarea de față este raportată bromurarea selectivă a hidroxiacetofenonelor.
În continuare este prezentată o trecere în revistă generală a procedeului de bromurare a cetonelor (în special a acetofenonelor) cu CuBr2 în solvent 1:1 etilacetat/cloroform la reflux.
Procedeu general pentru bromurarea eterogenă cu bromură de cupru(II)
Bromura de cupru(II) a fost măcinată fin, fără uscare, într-un mortar și un pistil până la aproximativ 80 de ochiuri pentru a asigura o suprafață mare pentru reacție. Bromura de cupru(II) (0,050 mol) a fost plasată într-un balon erlenmeyer prevăzut cu un condensator de reflux, iar acetatul de etil (25 mL) a fost adăugat și adus la reflux pe un agitator magnetic-placă fierbinte. Compusul care urmează să fie bromat (0,030 mol; este recomandabil să se utilizeze un ușor exces pentru a evita posibilitatea dibromării) a fost dizolvat sau diluat în cloroform fierbinte (25 mL) (sau încă 25 mL de acetat de etil dacă compusul nu este solubil în cloroform) și adăugat în balon. Amestecul de reacție rezultat a fost supus refluxului cu agitare energică pentru a asigura expunerea completă a bromurii de cupru(II) la mediul de reacție până când reacția a fost completă, după cum se apreciază prin schimbarea culorii soluției din verde în chihlimbar, dispariția tuturor solidelor negre și încetarea evoluției bromurii de hidrogen. Cu numeroși compuși, bromurarea a fost estimată, pe baza compoziției bromurilor de cupru amestecate recuperate, ca fiind completă în proporție de 90-95% în 30-60 min, chiar dacă culoarea verde intens a persistat mult mai mult timp. Culoarea a putut fi îndepărtată prin decolorare cu Norit A după îndepărtarea bromurii de cupru(I) prin filtrare. În fiecare caz s-a observat o perioadă de inducție care a variat în funcție de materialul de plecare. Bromura de cupru(I) a fost colectată prin filtrare și spălată bine cu acetat de etil. Recuperarea bromurii de cupru(I) a fost de 96-100% în fiecare caz. Solvenții au fost eliminați din filtrat sub presiune redusă, cu excepția cazului în care produsul avea un punct de fierbere scăzut, o proprietate care a necesitat distilarea fracționată.
Oricum, odată ce ați obținut α-bromopropiofenona, puteți urma una din două căi. Calea incomodă este cea în care trebuie să izolați mai întâi α-bromopropiofenona pentru a o utiliza apoi în reacția următoare (anevoioasă și urât mirositoare, cu excepția cazului în care, desigur, aveți deja α-bromopropiofenona preparată):
Rețineți că α-pirrolidino-propiofenona este unul dintre modelele lor experimentale, dar pentru exemplul de reacție experimentală, ei folosesc dietilamină pentru a obține α-dietilamino-propiofenona. Prin înlocuirea dietilaminei cu pirrolidină în această reacție se va obține α-pirrolidino-propiofenona dorită.
Preluat din Chem. Abs. Vol. 56, 2384g și/sau US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g de α-bromopropiofenonă și 850 g de dietilamină se combină sub agitare și se încălzesc pe o baie de apă până la fierbere. Precipitatul se filtrează sub aspirație și se spală cu benzen. Filtratul se agită cu clorură de hidrogen apoasă, soluția apoasă se alcalinizează și se eterizează. Soluția eliberată de eter este fracționată. Punctul de fierbere (6 mm) este de 140 °C, iar randamentul de 800 g. Baza se dizolvă în acetat de etil și se precipită cu clorură de hidrogen izopropanolică. După filtrare prin aspirație și spălare cu eter, se constată că randamentul este de 750 g (80 %), iar punctul de topire de 168 °C."
O modalitate mult mai bună și mai convenabilă de a proceda este de a începe chiar de unde a rămas sinteza α-bromopropiofenonei în acetat de etil/cloroform de reflux: înlocuind piridina cu pirrolidină se va obține α-pirolidino-propiofenona dorită.
Prepararea sărurilor de 1-benzoilpiridiniu substituite
"Bromurile de piridiniu ar putea fi preparate direct din filtratul care conține α-bromo cetona brută prin adăugarea unui ușor exces (0,03 mol) sau piridină, urmată de încălzire pe baie de aburi. O procedură alternativă a fost eliminarea acetatului de cloroform și etil sub presiune redusă și dizolvarea α-bromocetonei brute (lacrimogenă!) în acetonă înainte de adăugarea piridinei. Această din urmă metodă a dat uneori produse brute care erau mai puțin decolorate și aveau puncte de topire mai ridicate. Ambele metode au dat randamente bune."
Cred că 24 de ore ar fi suficiente pentru a efectua transformarea dorită. Probabil că ar fi nevoie de mai puțin. S-ar putea evalua cu ușurință progresul reacției prin observarea depunerii lente de sare de piridină. De asemenea, nu există teama formării unor produse secundare semnificative, deoarece natura structurii α-pirrolidino-propiofenone evită orice formare de contaminant pirazină. Dacă este cazul, α-pirrolidino-proprifenona ar trebui să fie singurul material recuperat. Cu siguranță, această sinteză este ideală, deoarece se trece direct de la propiofenona comercială la produsul final α-pirolidino-propiofenonă, fără a utiliza distilarea în vid, în ceea ce este practic un proces "one-pot".
În ceea ce privește dozajul, nu știu. Tabletele care urmau să fie fabricate, conform brevetului, ar fi trebuit să conțină în mod ideal 25 mg fiecare de produs. Acestea urmau să fie luate la fiecare masă în fiecare zi, ceea ce făcea ca doza zilnică să fie în medie de 75 mg. Efectele secundare au fost o scădere temporară a tensiunii arteriale, cu lipsa de dorit a oricărui răspuns hipertensiv observat (Bun pentru mine!)
(notă fidelă: aceasta a fost în partea dreaptă a secțiunii "US Pat. 3,001,910", dar în propria sa căsuță, așa că nu am știut exact unde să o plasez) Posibilă brominare/aminare într-o singură oală?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
În ceea ce privește aminarea directă a α-bromocetonelor cu heterocicluri, tabelul II (p. 3460) din această lucrare prezintă randamente de 66-99% pentru diferite α-piridino-acetofenone. Acest lucru sugerează cu tărie că trecerea de la faza de reacție CHCl3-EtOAc imediat la substiția cu pirrolidină este cea mai bună și mai sigură cale de urmat. Deoarece nimănui nu-i place să manipuleze α-bromopropiofenona lacrimogenă, această modificare simplifică procesul de la început până la sfârșit. Mă întreb dacă precipită o sare a produsului dorit, sau pur și simplu o sare a pirrolidinei în sine? Sau chiar dacă există vreo sare precipitată?
Ei bine, aș începe cu concentrarea amestecului CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), spălarea concentratului cu NaOH diluat și apoi cu apă. În continuare, faza organică se extrage cu HCl 10%, extractele acide se amestecă și se bazifică cu grijă, produsul se extrage într-un solvent adecvat și amina se precipită cu HCl uscat. Cine știe totuși? Poate că solventul poate fi pur și simplu evaporat pentru a obține o bază cristalină.
α-Bromurarea simplă a propiofenonei cu un randament de 95%
Citez:
"Dintre numeroasele modalități de α-brominare a cetonelor, am obținut rezultate uniform excelente cu CuBr2 în CHCl3-EtOAc la reflux"
Preluat din:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Procedură generală:
2-Bromocilcododecanonă
Ciclododecanona (9,1 g, 0,050 mol), cloroformul (50 ml) și acetatul de etil (50 ml) au fost plasate într-un balon cu trei gâturi de 250 ml echipat cu agitator magnetic, tub de admisie a azotului și condensator de reflux. Bromura cuprică pudră (22,3 g, 0,10 mol) a fost adăugată în porții mici pe o perioadă de 2 ore, cu amestecul de reacție menținut la 75-80°C în timp ce un curent constant de azot gazos a fost barbotat prin soluția de reacție. Culoarea verde din fiecare porție a fost lăsată să dispară înainte de adăugarea următoarei porțiuni. După terminarea adăugării, soluția a fost încălzită timp de 1,5 ore până la dispariția culorii verzi și a bromurii cuprice întunecate, răcită și filtrată, iar bromura cuprică solidă incoloră a fost spălată cu 25 mL de cloroform. Filtratul și spălările combinate au fost evaporate prin rotație, iar reziduul uleios a fost redisolvat în 200 mL de dietil eter, spălat cu apă (50 mL), bicarbonat de sodiu 5% (2×50 mL) și saramură (50 mL), apoi uscat cu sulfat de sodiu. După filtrare, evaporarea rotativă a solventului și răcire (-10°C), uleiul rezultat s-a solidificat pentru a da cristale de culoare crem (11,8g, 90%) de 2-bromociclododecanonă.
α-Bromopropiofenona a fost preparată la o scară de 100 mmol (adăugare 1,5 h, agitare 1,5 h) sub formă de ulei. Randament 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Conform tabelului I, reacția cu propiofenonă a fost de 5 ore în total, cu un randament de 95%.
