Neurobiologia dependenței pe termen lung.
Dependența de droguri este un proces patologic foarte complex și de lungă durată care apare și continuă în creier și este reglementat de diverși factori genetici, epigenetici și de mediu. Cea mai importantă descoperire reproductibilă în studiul dependenței de droguri a fost faptul că abuzul de substanțe psihoactive activează sistemul dopaminergic mezolimbic, care potențează sursele farmacologice și naturale ale sistemului de recompensă. Sistemul mezolimbic constă din următoarele structuri: neuroni dopaminergici (zona tegmentală ventrală), axonii lor (regiunile terminale ale nucleelor adiacente și cortexul prefrontal).
Psihostimulantele, alcoolul, nicotina, opiaceele, THC afectează acest sistem, ceea ce duce la o creștere a concentrațiilor sinaptice de dopamină. Aceste substanțe au receptori specifici în anumite părți ale creierului, efectul final al acțiunii lor este o creștere a nivelului de dopamină în sistemul mezolimbic. Este un fapt bine cunoscut că principalul mecanism al sistemului mediator este activitatea mediată de receptori. Mediatorii chimici, în acest caz, sunt macromolecule obișnuite (adesea proteine) care îndeplinesc două funcții principale: recunoașterea și transformarea (transducția). În consecință, fiecare receptor va avea două domenii: efector și legarea ligandului, există site-uri hidro - și lipofile pe acesta din urmă, iar legarea ligandului contribuie la o modificare a structurii receptorului.
Cele mai frecvente tipuri de mecanisme efectoare ale receptorilor:
1. Receptorii cuplați cu proteina G (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Receptorii canalelor ionice;
3. Receptori catalitici;
4. Receptorii care reglează expresia genică.
Una dintre cele mai importante și, în general, semnificative realizări în ceea ce privește studiul abuzului de substanțe psihoactive a fost identificarea țintelor pentru principalele tipuri de medicamente, care este rezultatul numeroaselor lucrări privind dezvoltarea metodelor de legare a radioliganzilor, studierea caracteristicilor biochimice ale site-urilor de legare a medicamentelor, biologia moleculară a clonării și identificarea acestor structuri. Tabelul 1 prezintă principalele tipuri de substanțe psihoactive și receptorii lor țintă.
Substanțele psihoactive au capacitatea atât de a crește, cât și de a diminua proprietățile de reglementare ale receptorilor (tabelul 2). Aceste modificări, care sunt efectuate prin mecanisme genetice, sunt asociate cu dezvoltarea toleranței la substanțe și/sau a sindromului de sevraj. Rezultatele cercetărilor anterioare au susținut ideea că localizarea efectului celular direct al substanțelor psihoactive este exclusiv omogenă. Cu toate acestea, în prezent, sunt cunoscute mai multe tipuri de interacțiuni între substanțele psihoactive și receptor. De exemplu, se credea că nicotina are o singură clasă de centre de legare. Acum, se știe deja despre existența multor receptori oligomerici care sunt legați și activați de nicotină.
Atât varietatea tipurilor de receptori, cât și modalitățile încrucișate ale interacțiunilor dintre substanța psihoactivă și receptor devin din ce în ce mai semnificative. Anterior, se credea că utilizarea drogurilor provoacă modificări în centrele de legare specifice, în mecanismele de inactivare sau în nivelurile liganzilor endogeni. În prezent, varietatea receptorilor de droguri ne îndeamnă să ne dăm seama dacă există schimbări în structura moleculei receptorului sau în numărul acestor receptori pe suprafața neuronului. Abuzul de droguri are, de asemenea, consecințe pe termen lung datorită activării expresiei genelor ca urmare a acțiunii drogurilor.
Dependența de opioide.
Mai multe mecanisme au fost propuse pentru a explica dependența de opioide.
Ipoteza cAMP. Activarea receptorilor opioizi determină o scădere a activității adenilatciclazei, ceea ce duce la o scădere a nivelului de cAMP intracelular. Acest lucru a fost descoperit de Shrama (împreună cu alți cercetători) atunci când au demonstrat o scădere a nivelului de cAMP intracelular după adăugarea morfinei la cultura de celule neuroblastom. Cu toate acestea, odată cu expunerea continuă, nivelul cAMP revine la normal, iar odată cu legarea unui antagonist al receptorului opioid, concentrația cAMP depășește valorile de control. Acest lucru a arătat că rezistența și dependența s-au format la nivel celular.
Se presupune că procesele de adaptare în calea de semnalizare cAMP contribuie la apariția rezistenței la opioide și a dependenței de acestea. Aceasta a fost denumită ipoteza cAMP a dependenței de opioide. Expunerea cronică la opioide a determinat inducerea adenilatciclazei și a proteinei kinaza A, dar după retragerea opioidelor, a existat o scădere dramatică a concentrației acestor enzime. În plus, s-a constatat că toate cele trei tipuri de receptori opioizi au suferit o dezvoltare a rezistenței. De asemenea, s-a constatat că mecanismul de dezvoltare a rezistenței la agoniștii receptorilor kappa constă în deconectarea receptorului de proteina G, mediată de kinaza receptorului beta-adrenergic.
Modificări ale conductivității ionilor. Activarea receptorilor opioizi poate modifica permeabilitatea membranelor la ionii de potasiu. Activarea protein kinazei C poate slăbi activitatea receptorilor opioizi și poate afecta conductivitatea ionilor.
Modificări ale liganzilor endogeni. Utilizarea cronică a morfinei determină un răspuns de inhibare a sintezei opioidelor endogene, ceea ce duce în continuare la dependența de opioide și la sindromul de sevraj. S-a demonstrat că agoniștii opioizi reduc expresia ARNm al proencefalinei.
Dependența de alcool.
Sistemul GABAergic. La studierea efectelor alcoolului asupra captării ionilor de clor (CL-) mediate de GABA în "micro-sacurile" creierului (membrane fuzionate izolate ale celulelor creierului), s-a constatat că captarea CL - a crescut. Astfel, alcoolul ar putea spori inhibarea neuronilor mediată de GABA. Fiecare receptor GABA este format din cinci subunități care formează un canal în centrul complexului. Consumul cronic de alcool a redus funcția receptorului GABA și, prin urmare, au fost necesare doze mai mici de antagoniști GABA pentru a provoca convulsii. Un singur consum de alcool a crescut curentul de CL indus de GABA în microcircuitele creierului la șoareci, dar un efect similar nu a avut loc după consumul regulat de alcool. Rezultatele analizelor au arătat că aportul regulat de alcool la șobolani a dus la o scădere a nivelului de ARNm al uneia dintre subunitățile alfa ale receptorului (adică subunitatea alfa 1), precum și la o scădere a nivelului proteinei alfa 1. Aceste date confirmă ipoteza că dezvoltarea rezistenței este asociată cu o scădere a numărului de receptori GABA.
Sistemul glutamatergic. Alcoolul reduce transmiterea glutamatului în receptorii NMDA. S-a observat că expresia anumitor subunități ale receptorilor NMDA în cortex este crescută la persoanele cu dependență de alcool. Deviațiile în funcționarea receptorilor NMDA (evaluate prin răspunsul la ketamină) pot contribui la un răspuns subiectiv la consumul de etanol și la creșterea riscului de a dezvolta alcoolism.
Sistemul serotoninergic. Nivelurile scăzute de acid 5-hidroxiindolacetic (CSF HIAA) în lichid sunt asociate cu dezvoltarea rapidă a alcoolismului, comportament agresiv și impulsivitate ridicată. Există dovezi că inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) - citalopram și flucostein - reduc consumul de alcool. Densitatea transportatorilor de serotonină a fost mai scăzută în cortexul alcoolic (în cortexul pericoleal și cingulat anterior).
Sistemul dopaminergic. Consumul cronic de alcool a fost asociat cu o scădere a activității sistemului dopaminergic mezostrial la rozătoare și a concentrației de dopamină și a metaboliților acesteia la pacienții alcoolici. O scădere a funcției sistemului dopaminergic a condus la modificări adaptative compensatorii ale receptorilor D2 (hipersensibilitate și creșterea numărului acestora). Pacienții dependenți de alcool care au avut o recidivă timpurie aveau niveluri scăzute de dopamină și un număr crescut de receptori D2. S-a propus utilizarea acestui indicator ca marker biologic al riscului de recidivă precoce la pacienții care suferă de alcoolism cronic. O căutare la nivel de genom a asociațiilor de polimorfism al genelor neurotransmițătoare la alcoolicii europeni a arătat o predominanță semnificativă a polimorfismului genei receptorului D2 (alela DRD2 TaqI B1).
Sistemul endocannabinoid. Alcoolismul cronic duce la o scădere a numărului de receptori CB1 ai sistemului endocannabinoid și a sistemului lor de conducere a semnalului și determină, de asemenea, o creștere a canabinoizilor endogeni: arahidoniletanolamida și 2-arachidonoilglicerolul. Îndepărtarea receptorului CB1 blochează consumul voluntar de alcool la șobolani. De asemenea, antagonistul CB1, SR141716, reduce consumul de alcool în rândul rozătoarelor.
Sistemul glicinei. Receptorii glicinei (GlyR) din nucleul accumbens pot acționa ca ținte pentru alcool atunci când acesta afectează sistemul dopaminergic mezolimbic. Glicina și stricnina modifică concentrația de dopamină extracelulară în nucleul accumbens, probabil prin activarea și inhibarea GlyR. Glicina și stricnina afectează reciproc consumul de alcool în rândul șobolanilor masculi Wistar, care preferă alcoolul într-o măsură mai mare.
Proteomica alcoolismului. Peroxiredoxina, creatin kinaza, proteinele de legare a acizilor grași sunt proteine a căror expresie este crescută la alcoolicii cronici. Expresia sinucleinei, tubulinei, enolazei, dimpotrivă, este redusă. Aceste proteine sunt asociate cu neurodegenerarea în alcoolismul cronic, iar unele dintre ele coincid cu modificările din boala Alzheimer.
Dependența de nicotină.
Sistemul colinergic. Nicotina afectează receptorii colinergici dependenți de nicotină. Combinații diferite de subunități alfa și beta formează receptori cu răspunsuri diferite la agoniști și antagoniști. Sensibilitatea receptorului la agoniști și antagoniști depinde de subunitățile care alcătuiesc receptorul. Atunci când receptorii sunt stimulați de nicotină, aceștia devin inactivi. Astfel, stimularea dopaminergică a neuronilor din sistemul mezolimbic încetează destul de rapid după expunerea la o concentrație scăzută de nicotină. În consecință, efectele nicotinei se autoreglează, iar efectul său asupra comportamentului nu este la fel de pronunțat ca cel al cocainei. Numărul de situsuri de legare se modifică odată cu utilizarea constantă a nicotinei. Atunci când expunerea la nicotină este întreruptă la șobolani, adenilatciclaza este activată în amigdală. Activitatea adenilatciclazei este stimulată de sistemul calciu-calmodulină (la fel ca în cazul sevrajului de opioide și canabinoide).
Receptorii GABA și metabotropici ai glutamatului. 2-metil-6-(feniletinil)-piridina (MPEP), un antagonist al receptorului glutamat metabotropic de subtip 5 (mGluR5), a redus consumul de nicotină la șobolani. Astfel, antagoniștii mGluR5 ai receptorilor glutamatului și compușii care cresc transmisia gabaergică pot fi utilizați ca medicamente anti-fumat.
Sistemul opioidergic. Abstinența de 24 de ore de la administrarea nicotinei a determinat o creștere semnificativă a nivelului ARNm al preproencefalinei în hipocampus și striatum. Cu administrarea prealabilă de mecamilamină la șobolani, aceste efecte au fost blocate. Se presupune că sistemul opioid al creierului este implicat în transmiterea semnalului nicotinei și în apariția sindromului de sevraj.
Dependența de cocaină.
Sistemul monoaminergic. Cocaina este un inhibitor al transportatorilor de monoamine, în special al dopaminei și, de asemenea, afectează ușor transportatorii de serotonină și norepinefrină. Hall (2004) a descris în studiul său că șoarecii cu o eliminare a genei transportorului de dopamină continuă să se bucure de consumul de cocaină. Astfel, au fost generați șoareci cu un knockout al genelor transportoare de serotonină și norepinefrină. Atunci când ambele gene transportoare de dopamină și serotonină au fost knocked out, sistemul de recompensă nu a fost activat de consumul de cocaină. Cu toate acestea, atunci când genele de transport ale serotoninei și norepinefrinei au fost eliminate, s-a observat o activare crescută a sistemului de recompensă.
Rolul canabinoizilor în consumul de cocaină. Agoniștii canabinoizi, HU210, provoacă consumul repetat de cocaină după retragerea de droguri. Antagoniștii receptorilor canabinoizi previn recidiva. Un antagonist selectiv al receptorului CB1, SR141716A, atenuează recidiva cauzată de expunerea repetată la stimuli legați de cocaină sau de consumul de cocaină.
Efect asupra factorului de transcripție FosB. Supraexprimarea FosB crește sensibilitatea la efectul loco motor al cocainei și morfinei, precum și la sistemul de recompensă. În plus, crește consumul spontan de cocaină și crește stimulentul de a o căuta.
Activitatea canabinoidă
Canabisul afectează receptorii canabinoizi CB1 (central) și CB2 (celule imunitare). Receptorii CB1 inhibă adenilatciclaza și canalele de calciu, activează canalele de potasiu și proteina kinaza activată de mitogen. Efectele acute ale canabinoizilor și dezvoltarea rezistenței sunt mediate de receptorii asociați cu proteinele G. Pentru a studia metabolismul hepatic cu rezistență la delta-9-tetrahidrocannabinol, SKF-525A (inhibitor al enzimei microsomale) sau fenobarbital (amplificator al enzimei microsomale) au fost administrate înaintea animalelor de laborator. Datele obținute ne-au permis să presupunem (dar nu să demonstrăm definitiv) mecanismul metabolic al dezvoltării rezistenței. S-a constatat că litiul previne sindromul de sevraj de canabis (creșterea expresiei proteinelor Fos în neuronii imunoreactivi la oxitocină, precum și creșterea expresiei ARNm al oxitocinei și a concentrației de oxitocină în sângele periferic). Efectele litiului au slăbit odată cu administrarea preventivă sistematică a antagoniștilor oxitocinei. Descoperirea mecanismelor moleculare ale dependenței de droguri a dus la identificarea liganzilor care pot fi opțiuni fiabile pentru tratament (Tabelul 3).
Concluzii.
Principalul mecanism final al acțiunii narcoticelor este asociat cu dopamina în sistemul limbic. Consumul constant de droguri duce la modificări moleculare în multe sisteme neurotransmițătoare și, astfel, diferite sisteme neurotransmițătoare sunt implicate în dezvoltarea dependenței de un anumit medicament. Studiul bazei neurobiologice a proceselor de dependență ne permite să înțelegem mai bine farmacoterapia existentă și va duce la dezvoltarea unor metode noi și mai eficiente de tratament în viitor.
Dependența de droguri este un proces patologic foarte complex și de lungă durată care apare și continuă în creier și este reglementat de diverși factori genetici, epigenetici și de mediu. Cea mai importantă descoperire reproductibilă în studiul dependenței de droguri a fost faptul că abuzul de substanțe psihoactive activează sistemul dopaminergic mezolimbic, care potențează sursele farmacologice și naturale ale sistemului de recompensă. Sistemul mezolimbic constă din următoarele structuri: neuroni dopaminergici (zona tegmentală ventrală), axonii lor (regiunile terminale ale nucleelor adiacente și cortexul prefrontal).
Psihostimulantele, alcoolul, nicotina, opiaceele, THC afectează acest sistem, ceea ce duce la o creștere a concentrațiilor sinaptice de dopamină. Aceste substanțe au receptori specifici în anumite părți ale creierului, efectul final al acțiunii lor este o creștere a nivelului de dopamină în sistemul mezolimbic. Este un fapt bine cunoscut că principalul mecanism al sistemului mediator este activitatea mediată de receptori. Mediatorii chimici, în acest caz, sunt macromolecule obișnuite (adesea proteine) care îndeplinesc două funcții principale: recunoașterea și transformarea (transducția). În consecință, fiecare receptor va avea două domenii: efector și legarea ligandului, există site-uri hidro - și lipofile pe acesta din urmă, iar legarea ligandului contribuie la o modificare a structurii receptorului.
Cele mai frecvente tipuri de mecanisme efectoare ale receptorilor:
1. Receptorii cuplați cu proteina G (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Receptorii canalelor ionice;
3. Receptori catalitici;
4. Receptorii care reglează expresia genică.
Una dintre cele mai importante și, în general, semnificative realizări în ceea ce privește studiul abuzului de substanțe psihoactive a fost identificarea țintelor pentru principalele tipuri de medicamente, care este rezultatul numeroaselor lucrări privind dezvoltarea metodelor de legare a radioliganzilor, studierea caracteristicilor biochimice ale site-urilor de legare a medicamentelor, biologia moleculară a clonării și identificarea acestor structuri. Tabelul 1 prezintă principalele tipuri de substanțe psihoactive și receptorii lor țintă.
Substanțele psihoactive au capacitatea atât de a crește, cât și de a diminua proprietățile de reglementare ale receptorilor (tabelul 2). Aceste modificări, care sunt efectuate prin mecanisme genetice, sunt asociate cu dezvoltarea toleranței la substanțe și/sau a sindromului de sevraj. Rezultatele cercetărilor anterioare au susținut ideea că localizarea efectului celular direct al substanțelor psihoactive este exclusiv omogenă. Cu toate acestea, în prezent, sunt cunoscute mai multe tipuri de interacțiuni între substanțele psihoactive și receptor. De exemplu, se credea că nicotina are o singură clasă de centre de legare. Acum, se știe deja despre existența multor receptori oligomerici care sunt legați și activați de nicotină.
Atât varietatea tipurilor de receptori, cât și modalitățile încrucișate ale interacțiunilor dintre substanța psihoactivă și receptor devin din ce în ce mai semnificative. Anterior, se credea că utilizarea drogurilor provoacă modificări în centrele de legare specifice, în mecanismele de inactivare sau în nivelurile liganzilor endogeni. În prezent, varietatea receptorilor de droguri ne îndeamnă să ne dăm seama dacă există schimbări în structura moleculei receptorului sau în numărul acestor receptori pe suprafața neuronului. Abuzul de droguri are, de asemenea, consecințe pe termen lung datorită activării expresiei genelor ca urmare a acțiunii drogurilor.
Dependența de opioide.
Mai multe mecanisme au fost propuse pentru a explica dependența de opioide.
Ipoteza cAMP. Activarea receptorilor opioizi determină o scădere a activității adenilatciclazei, ceea ce duce la o scădere a nivelului de cAMP intracelular. Acest lucru a fost descoperit de Shrama (împreună cu alți cercetători) atunci când au demonstrat o scădere a nivelului de cAMP intracelular după adăugarea morfinei la cultura de celule neuroblastom. Cu toate acestea, odată cu expunerea continuă, nivelul cAMP revine la normal, iar odată cu legarea unui antagonist al receptorului opioid, concentrația cAMP depășește valorile de control. Acest lucru a arătat că rezistența și dependența s-au format la nivel celular.
Se presupune că procesele de adaptare în calea de semnalizare cAMP contribuie la apariția rezistenței la opioide și a dependenței de acestea. Aceasta a fost denumită ipoteza cAMP a dependenței de opioide. Expunerea cronică la opioide a determinat inducerea adenilatciclazei și a proteinei kinaza A, dar după retragerea opioidelor, a existat o scădere dramatică a concentrației acestor enzime. În plus, s-a constatat că toate cele trei tipuri de receptori opioizi au suferit o dezvoltare a rezistenței. De asemenea, s-a constatat că mecanismul de dezvoltare a rezistenței la agoniștii receptorilor kappa constă în deconectarea receptorului de proteina G, mediată de kinaza receptorului beta-adrenergic.
Modificări ale conductivității ionilor. Activarea receptorilor opioizi poate modifica permeabilitatea membranelor la ionii de potasiu. Activarea protein kinazei C poate slăbi activitatea receptorilor opioizi și poate afecta conductivitatea ionilor.
Modificări ale liganzilor endogeni. Utilizarea cronică a morfinei determină un răspuns de inhibare a sintezei opioidelor endogene, ceea ce duce în continuare la dependența de opioide și la sindromul de sevraj. S-a demonstrat că agoniștii opioizi reduc expresia ARNm al proencefalinei.
Dependența de alcool.
Sistemul GABAergic. La studierea efectelor alcoolului asupra captării ionilor de clor (CL-) mediate de GABA în "micro-sacurile" creierului (membrane fuzionate izolate ale celulelor creierului), s-a constatat că captarea CL - a crescut. Astfel, alcoolul ar putea spori inhibarea neuronilor mediată de GABA. Fiecare receptor GABA este format din cinci subunități care formează un canal în centrul complexului. Consumul cronic de alcool a redus funcția receptorului GABA și, prin urmare, au fost necesare doze mai mici de antagoniști GABA pentru a provoca convulsii. Un singur consum de alcool a crescut curentul de CL indus de GABA în microcircuitele creierului la șoareci, dar un efect similar nu a avut loc după consumul regulat de alcool. Rezultatele analizelor au arătat că aportul regulat de alcool la șobolani a dus la o scădere a nivelului de ARNm al uneia dintre subunitățile alfa ale receptorului (adică subunitatea alfa 1), precum și la o scădere a nivelului proteinei alfa 1. Aceste date confirmă ipoteza că dezvoltarea rezistenței este asociată cu o scădere a numărului de receptori GABA.
Sistemul glutamatergic. Alcoolul reduce transmiterea glutamatului în receptorii NMDA. S-a observat că expresia anumitor subunități ale receptorilor NMDA în cortex este crescută la persoanele cu dependență de alcool. Deviațiile în funcționarea receptorilor NMDA (evaluate prin răspunsul la ketamină) pot contribui la un răspuns subiectiv la consumul de etanol și la creșterea riscului de a dezvolta alcoolism.
Sistemul serotoninergic. Nivelurile scăzute de acid 5-hidroxiindolacetic (CSF HIAA) în lichid sunt asociate cu dezvoltarea rapidă a alcoolismului, comportament agresiv și impulsivitate ridicată. Există dovezi că inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) - citalopram și flucostein - reduc consumul de alcool. Densitatea transportatorilor de serotonină a fost mai scăzută în cortexul alcoolic (în cortexul pericoleal și cingulat anterior).
Sistemul dopaminergic. Consumul cronic de alcool a fost asociat cu o scădere a activității sistemului dopaminergic mezostrial la rozătoare și a concentrației de dopamină și a metaboliților acesteia la pacienții alcoolici. O scădere a funcției sistemului dopaminergic a condus la modificări adaptative compensatorii ale receptorilor D2 (hipersensibilitate și creșterea numărului acestora). Pacienții dependenți de alcool care au avut o recidivă timpurie aveau niveluri scăzute de dopamină și un număr crescut de receptori D2. S-a propus utilizarea acestui indicator ca marker biologic al riscului de recidivă precoce la pacienții care suferă de alcoolism cronic. O căutare la nivel de genom a asociațiilor de polimorfism al genelor neurotransmițătoare la alcoolicii europeni a arătat o predominanță semnificativă a polimorfismului genei receptorului D2 (alela DRD2 TaqI B1).
Sistemul endocannabinoid. Alcoolismul cronic duce la o scădere a numărului de receptori CB1 ai sistemului endocannabinoid și a sistemului lor de conducere a semnalului și determină, de asemenea, o creștere a canabinoizilor endogeni: arahidoniletanolamida și 2-arachidonoilglicerolul. Îndepărtarea receptorului CB1 blochează consumul voluntar de alcool la șobolani. De asemenea, antagonistul CB1, SR141716, reduce consumul de alcool în rândul rozătoarelor.
Sistemul glicinei. Receptorii glicinei (GlyR) din nucleul accumbens pot acționa ca ținte pentru alcool atunci când acesta afectează sistemul dopaminergic mezolimbic. Glicina și stricnina modifică concentrația de dopamină extracelulară în nucleul accumbens, probabil prin activarea și inhibarea GlyR. Glicina și stricnina afectează reciproc consumul de alcool în rândul șobolanilor masculi Wistar, care preferă alcoolul într-o măsură mai mare.
Proteomica alcoolismului. Peroxiredoxina, creatin kinaza, proteinele de legare a acizilor grași sunt proteine a căror expresie este crescută la alcoolicii cronici. Expresia sinucleinei, tubulinei, enolazei, dimpotrivă, este redusă. Aceste proteine sunt asociate cu neurodegenerarea în alcoolismul cronic, iar unele dintre ele coincid cu modificările din boala Alzheimer.
Dependența de nicotină.
Sistemul colinergic. Nicotina afectează receptorii colinergici dependenți de nicotină. Combinații diferite de subunități alfa și beta formează receptori cu răspunsuri diferite la agoniști și antagoniști. Sensibilitatea receptorului la agoniști și antagoniști depinde de subunitățile care alcătuiesc receptorul. Atunci când receptorii sunt stimulați de nicotină, aceștia devin inactivi. Astfel, stimularea dopaminergică a neuronilor din sistemul mezolimbic încetează destul de rapid după expunerea la o concentrație scăzută de nicotină. În consecință, efectele nicotinei se autoreglează, iar efectul său asupra comportamentului nu este la fel de pronunțat ca cel al cocainei. Numărul de situsuri de legare se modifică odată cu utilizarea constantă a nicotinei. Atunci când expunerea la nicotină este întreruptă la șobolani, adenilatciclaza este activată în amigdală. Activitatea adenilatciclazei este stimulată de sistemul calciu-calmodulină (la fel ca în cazul sevrajului de opioide și canabinoide).
Receptorii GABA și metabotropici ai glutamatului. 2-metil-6-(feniletinil)-piridina (MPEP), un antagonist al receptorului glutamat metabotropic de subtip 5 (mGluR5), a redus consumul de nicotină la șobolani. Astfel, antagoniștii mGluR5 ai receptorilor glutamatului și compușii care cresc transmisia gabaergică pot fi utilizați ca medicamente anti-fumat.
Sistemul opioidergic. Abstinența de 24 de ore de la administrarea nicotinei a determinat o creștere semnificativă a nivelului ARNm al preproencefalinei în hipocampus și striatum. Cu administrarea prealabilă de mecamilamină la șobolani, aceste efecte au fost blocate. Se presupune că sistemul opioid al creierului este implicat în transmiterea semnalului nicotinei și în apariția sindromului de sevraj.
Dependența de cocaină.
Sistemul monoaminergic. Cocaina este un inhibitor al transportatorilor de monoamine, în special al dopaminei și, de asemenea, afectează ușor transportatorii de serotonină și norepinefrină. Hall (2004) a descris în studiul său că șoarecii cu o eliminare a genei transportorului de dopamină continuă să se bucure de consumul de cocaină. Astfel, au fost generați șoareci cu un knockout al genelor transportoare de serotonină și norepinefrină. Atunci când ambele gene transportoare de dopamină și serotonină au fost knocked out, sistemul de recompensă nu a fost activat de consumul de cocaină. Cu toate acestea, atunci când genele de transport ale serotoninei și norepinefrinei au fost eliminate, s-a observat o activare crescută a sistemului de recompensă.
Rolul canabinoizilor în consumul de cocaină. Agoniștii canabinoizi, HU210, provoacă consumul repetat de cocaină după retragerea de droguri. Antagoniștii receptorilor canabinoizi previn recidiva. Un antagonist selectiv al receptorului CB1, SR141716A, atenuează recidiva cauzată de expunerea repetată la stimuli legați de cocaină sau de consumul de cocaină.
Efect asupra factorului de transcripție FosB. Supraexprimarea FosB crește sensibilitatea la efectul loco motor al cocainei și morfinei, precum și la sistemul de recompensă. În plus, crește consumul spontan de cocaină și crește stimulentul de a o căuta.
Activitatea canabinoidă
Canabisul afectează receptorii canabinoizi CB1 (central) și CB2 (celule imunitare). Receptorii CB1 inhibă adenilatciclaza și canalele de calciu, activează canalele de potasiu și proteina kinaza activată de mitogen. Efectele acute ale canabinoizilor și dezvoltarea rezistenței sunt mediate de receptorii asociați cu proteinele G. Pentru a studia metabolismul hepatic cu rezistență la delta-9-tetrahidrocannabinol, SKF-525A (inhibitor al enzimei microsomale) sau fenobarbital (amplificator al enzimei microsomale) au fost administrate înaintea animalelor de laborator. Datele obținute ne-au permis să presupunem (dar nu să demonstrăm definitiv) mecanismul metabolic al dezvoltării rezistenței. S-a constatat că litiul previne sindromul de sevraj de canabis (creșterea expresiei proteinelor Fos în neuronii imunoreactivi la oxitocină, precum și creșterea expresiei ARNm al oxitocinei și a concentrației de oxitocină în sângele periferic). Efectele litiului au slăbit odată cu administrarea preventivă sistematică a antagoniștilor oxitocinei. Descoperirea mecanismelor moleculare ale dependenței de droguri a dus la identificarea liganzilor care pot fi opțiuni fiabile pentru tratament (Tabelul 3).
Concluzii.
Principalul mecanism final al acțiunii narcoticelor este asociat cu dopamina în sistemul limbic. Consumul constant de droguri duce la modificări moleculare în multe sisteme neurotransmițătoare și, astfel, diferite sisteme neurotransmițătoare sunt implicate în dezvoltarea dependenței de un anumit medicament. Studiul bazei neurobiologice a proceselor de dependență ne permite să înțelegem mai bine farmacoterapia existentă și va duce la dezvoltarea unor metode noi și mai eficiente de tratament în viitor.
Last edited by a moderator:
