În partea anterioară, am vorbit despre ce sunt enantiomerii în general și folosind exemplul amfetaminei. Nu mă voi opri la explicarea termenilor, toate definițiile necesare au fost date în acel subiect. Astăzi vom vorbi despre gemenii în oglindă ai metamfetaminei. Și aici situația nu este la fel de neechivocă ca în cazul amfetaminei.
Deoarece nu există încă un subiect separat despre metamfetamină în această secțiune, vom lua în considerare mai detaliat farmacocinetica sa cu referire la stereoisomerism. Ca întotdeauna, există D- și L-enantiomeri. Să ne scufundăm în asemănările și diferențele lor.
Se sugerează adesea că d-meth exercită efecte fiziologice și farmacologice mai puternice decât L-meth și că efectele stimulatoare exercitate de l-meth asupra sistemului nervos central sunt de 2-10 ori mai puțin puternice decât cele ale D-meth.
Datele privind activitatea farmacologică a enantiomerilor meth sunt prezentate într-unul dintre studiile clasice ale anului 2006. În acest studiu, 12 consumatori de metamfetamină au primit intravenos D-meth (0,25 și 0,5mg/kg), L-meth (0,25 și 0,5 mg/kg), metamfetamină racemică (0,5 mg/kg) sau placebo, cu utilizarea unui design crossover echilibrat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu 6 sesiuni. Perfecțiunea!
În general, d-meth și meth racemic au produs efecte cardiovasculare și subiective semnificativ mai de durată decât l-meth. Deși efectele de vârf ale 0,5 mg/kg de l-meth au fost similare cu cele ale dozelor care conțin d-meth, aceste efecte s-au disipat rapid.
Doza de 0,5 mg/kg de l-metanfetamină a produs semnificativ mai puține efecte subiective în timp decât doza comparabilă de d-meth și meth racemic. Excepția a fost valoarea monetară, care a rămas similară cu toate dozele care conțin d-meth de-a lungul timpului. Pentru acele efecte care au fost crescute de doza mai mare de l-meth, magnitudinea a fost similară cu doza de 0,25-mg/kg d-meth. În schimb, doza de 0,25 mg/kg de l-meth a produs puține efecte fiziologice sau subiective, adesea nu mai mari decât placebo. Ambii izomeri au produs un efect doză-răspuns pentru majoritatea măsurilor subiective.
Se consideră că metamfetamina își exercită efectele comportamentale prin creșterea concentrațiilor sinaptice de dopamină și noradrenalină din creierul mijlociu printr-o combinație de eliberare sporită și inhibare a absorbției. Cu toate acestea, eliberarea dopaminei în nucleul accumbens pare să fie cea mai implicată în medierea efectelor recompensatoare. Amfetaminele interacționează cu mai multe componente ale sinapsei monoaminice, inclusiv transportorul neuronal (transportorul de absorbție), sistemul de stocare vezicular și monoaminooxidazele. Rapoartele indică faptul că aceste acțiuni asupra sinapsei sunt stereoselective, enantiomerul d fiind mai puternic decât enantiomerul l.
Stereozomerii metamfetaminei produc răspunsuri semnificativ diferite la dopamină, noradrenalină și serotonină în diferite regiuni ale creierului la șobolani. D-meth (2 mg/kg) este mai puternică în eliberarea dopaminei caudate decât l-meth (12 și 18 mg/kg). Prin utilizarea testelor de absorbție și eliberare in vitro, d-metha a fost de 17 ori mai puternică în eliberarea dopaminei decât l-meth și semnificativ mai puternică în blocarea absorbției dopaminei (constantă de inhibare [Ki], 114+-11 nm față de 4840+-178 nm (sic!)). Aceste diferențe în eliberarea dopaminei ar putea explica efectele subiective semnificativ mai mari produse de d-meth (racemic și 0,5 mg / kg) comparativ cu l-meth (0,5 mg / kg) pe mai multe măsuri. Efectele de 0,5 mg / kg de l-meth au fost mai mici chiar decât o doză mai mică de d-meth.
În plus, efectele subiective pentru l-methe s-au disipat relativ repede, atingând valorile de bază la 3 ore după dozare, comparativ cu aproximativ 6 ore pentru d-meth. Evaluările de vârf pentru excitație, euforie, dispoziție pozitivă și vigoare au fost semnificativ mai mari pentru dozele care conțin d-metha decât pentru placebo și au continuat să crească în timp, în timp ce l-meth (0,5 mg/kg) a produs evaluări mai mari numai pentru excitație, care, de asemenea, s-a disipat rapid (minim la 1,5 ore).
Anterior a fost raportat faptul că sistemul cardiovascular este mai afectat de izomerul l al amfetaminei ne-ar putea conduce să ne așteptăm la un răspuns cardiovascular similar sau mai mare după l-meth. În schimb, toate dozele care conțin d-meth au crescut semnificativ tensiunea arterială sistolică și diastolică, ritmul cardiac și produsul rată-presiune, în timp ce l-meth a avut semnificativ mai puține efecte cardiovasculare.
De asemenea, au fost obținute rezultate interesante dintr-un studiu din 2017 în care au fost studiate efectele locomotorii ale meta enantiomerilor la șoareci.
Acestea au arătat că efectele psihostimulante induse de l-meth sunt mai mici decât cele provocate de o zecime din doza de d-metha. În plus, parametrii farmacocinetici plasmatici și concentrațiile striatale de metamfetamină după administrarea de l-meth la 10 mg/kg (care nu a indus activitate psihomotorie) au fost de aproximativ 11 și, respectiv, de 16 ori mai mari decât cele după administrarea de 1 mg/kg d-meth. În ciuda faptului că există efecte psihostimulante diferențiabile între doi enantiomeri, nu s-a detectat nicio diferență semnificativă în parametrii farmacocinetici plasmatici la 1 mg/kg.
De exemplu, efectele D-meth asupra eliberării și absorbției de dopamină în sinaptosomii caudați de șobolan sunt de aproximativ 17 și, respectiv, 42 de ori mai mari decât cele ale l-meth a demonstrat că concentrația maximă de dopamină în caudat de șobolan după administrarea s.c. a 2 mg/kg D-meth este de aproximativ 2,3 ori mai mare decât cea după administrarea a 12 mg/kg L-meth.
Luate împreună, rezultatele au indicat că efectele psihostimulante provocate de d-meth sunt de cel puțin 10 ori mai puternice decât cele induse de L-meth pe baza dozelor lor pentru inducerea activităților psihomotorii. În plus, eficacitatea psihoactivă distinctă a enantiomerilor nu se datorează diferențelor de farmacocinetică plasmatică sau concentrațiilor cerebrale de metamfetamină/amfetamină în urma administrării enantiomerilor respectivi.
Cum funcționează?
Diferențele farmacodinamice dintre izomeri ar putea fi explicate prin metabolitul d-metamfetaminei, d-amfetamina. Deși variația concentrației unui medicament în plasma sanguină pentru metabolitul amfetamină a fost considerabil mai mică decât cea pentru substanța-mamă, metamfetamina, amfetamina în sine este un stimulent puternic al sistemului nervos central. Distribuția d-amfetaminei în striatum este rapidă după administrarea d-metamfetaminei.34 Prin urmare, diferența specifică enantiomerului în dispunerea amfetaminei poate crește nivelurile cerebrale de d-amfetamină, producând efecte semnificative asupra sistemului nervos central.
D-meta poate activa, de asemenea, receptorii alfa-adrenergici prin eliberarea norepinefrinei din terminalele simpatice periferice prin mecanisme de transport al monoaminelor. In vitro, potența d-meth pentru eliberarea norepinefrinei este de două ori mai mare decât cea a l-meth, ceea ce poate explica efectele cardiovasculare mai mari pe care le-am observat ca răspuns la d-meth. Rapoartele anterioare la om au constatat că, după administrarea d-meth, tensiunea arterială sistolică și tensiunea arterială diastolică cresc semnificativ. Dar acum clar, că ritmul cardiac crește, dar doar ușor și că produsul rată-presiune crește semnificativ ca urmare a creșterii tensiunii arteriale sistolice.
Ce se întâmplă cu racematul?
Interesant, metamfetamina racemică a avut efecte similare cu cele ale celei mai mari doze de d-meth. Este logic să presupunem că, din cauza efectelor cardiovasculare și subiective mai mari ale izomerului d, amestecul racemic ar fi mai puțin satisfăcător ca psihostimulant, însă rezultatele nu susțin acest lucru. Nu există o explicație simplă a motivului pentru care meth racemic este adesea la fel de puternic ca o cantitate egală de d-meth. Variația unei concentrații de medicament în plasma sanguină de d-meth sau l-meth administrată ca 0,25 mg/kg singură și variația aceluiași izomer atunci când este administrat ca 0,25 mg/kg în amestecul racemic au fost echivalente, sugerând efecte farmacologice similare între doze. Cu toate acestea, metamfetamina racemică are mai mult decât un efect aditiv comparativ cu dozele echivalente de D/L-meth din amestecul racemic. O posibilă explicație este că diferențele pot fi un rezultat al metabolitului d-amfetamină. Atât efectele subiective, cât și cele cardiace ale metamfetaminei racemice au fost adesea similare cu cele ale dozei care conținea mai mult d-meth.
În schimb, doza mai mică de d-meth (0,25 mg/kg) a fost adesea similară cu doza mare de l-meth (0,5 mg/kg). Acest lucru sugerează că activarea comportamentală și cardiacă de către l-meth poate fi un rezultat al diferențelor în dinamica receptorilor sau poate acționa prin căi sau mecanisme diferite decât d-meth.
Timpul de înjumătățire
După doza de 0,5 mg/kg de d- și l-meth, timpul de înjumătățire a fost de 10,3 + 2,6 și, respectiv, 13,3 + 3,5 ore.
Timpul mediu de înjumătățire al l-meth a fost ușor mai lung după administrarea racemică.
Unele concluzii
D-meth, singur sau ca racemat, produce mai multe efecte subiective și cardiovasculare decât doze echivalente de l-meth. Deși o
doză relativ mare de l-meth a produs efecte subiective și cardiovasculare de vârf similare, acestea s-au disipat mai rapid. Diferența specifică enantiomerului în dispunerea d-amfetaminei și răspunsurile mai mari ale dopaminei și serotoninei la animalele cu d-meth sugerează mecanisme farmacologice pentru diferențele de răspuns observate cu izomerii.
Metanfetamina racemică are un potențial de abuz similar cu cel al d-meth. Este probabil ca gradul de toxicitate comportamentală sau cardiovasculară în cazul abuzului de amestecuri racemice să fie scăzut. L-meth nu pare să crească efectele toxice ale d-meth. Cu toate acestea, efectele toxice pot crește, în special în condiții de dozare repetată, deoarece diferențele stereoselective în farmacocinetica d-meth, l-meth și meth racemic pot duce la o acumulare de l-meth.
Și dacă d-meth și racematul nu sunt uitate, atunci soarta l- izolată este similară cu l-amfetamina. Dar un pic mai bine. Cel puțin l-meth este folosit acum un vasoconstrictor simpatomimetic care este ingredientul activ în unele inhalatoare decongestionante nazale fără prescripție medicală în unele țări. Dar, ca substanță recreativă, șansele sale sunt mici.
Vă mulțumim pentru timpul acordat.
Ca întotdeauna, dacă aveți gânduri sau experiențe legate de acest subiect, vă invit la un dialog.
De asemenea, aș fi interesat să știu dacă merită să continuăm să vorbim despre stereoisomeria stimulentelor și a substanțelor recreative.
Last edited:
