Acid 4-hidroxibutanoic (GHB sau acid γ-hidroxibutiric) - este un neurotransmițător natural al sistemului nervos central și, de asemenea, o substanță psihoactivă, care are proprietăți depresive, sedative și euforogene. Această substanță este cunoscută încă de la sfârșitul secolului al XIX-lea, dar primul studiu comun a fost publicat de Henri Laborti la începutul anului 1960, care a constat în studiul receptorilor GABA în încercarea de a crea un analog al unui neurotransmițător inhibitor total, care să poată trece prin bariera hemato-encefalică. În mai 1990, GHB a fost prezentat ca supliment alimentar și a fost vândut culturistilor ca instrument de control al greutății și ca somnifer, precum și ca înlocuitor al L-triptofanului. În noiembrie 1990, FDA a publicat o declarație de avertizare privind statutul ilegal al realizării GHB. În 2001, această substanță a fost inclusă în Lista IV a Convenției din 1971 și a fost pusă sub control internațional de către Comisia pentru stupefiante a Organizației Națiunilor Unite. În Statele Unite, GHB a fost inclus în Lista I a Controlled Substances Act în martie 2000. Cu toate acestea, utilizat în oxibatul de sodiu în baza unui IND sau NDA de la FDA din SUA, este considerat o substanță din Tabelul III, dar cu sancțiuni de trafic din Tabelul I, unul dintre mai multe medicamente care sunt incluse în mai multe tabele. GHB se poate forma și ca urmare a fermentației, motiv pentru care poate fi detectat în cantități mici în unele tipuri de bere și de viță de vie, în special viță de vie cu fructe. Cantitatea de substanță prezentă în viță de vie este nesemnificativă din punct de vedere farmacologic pentru a induce efecte psihoactive.
GHB este utilizat de obicei sub formă de sare, cum ar fi γ-hidroxibutiratul de sodiu (NaGHB, oxibat de sodiu sau Xyrem) sau γ-hidroxibutiratul de potasiu. Substanța are formula moleculară C4H8O3, greutatea moleculară 104,11 g/mol pentru acid și 126,09 g/mol pentru soluție salină. Are un punct de topire de 145-146 °C. Substanța este bine solubilă în apă, alcool și eter. Punctul de fierbere este de aproximativ 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, constanta vitezei de reacție a radicalilor hidroxil = 7,0X10-12 cu cm/moleculă-sec la 25 °C. GHB este un acid gras natural cu lanț scurt prezent în țesuturile mamiferelor. GHB este un acid hidroxicarboxilic, ale cărui săruri sunt cunoscute și sub denumirea de oxibați în farmacie. GHB și GBL sunt supuse interconversiei în medii apoase. GBL este transformat în GHB prin hidroliză, în timp ce GHB este transformat în GBL prin esterificare intramoleculară, în funcție de pH-ul și temperatura soluției. Sărurile de GHB sunt inodore și parțial higroscopice. Oxibatul de sodiu are un gust sărat distinctiv. Procesul de sinteză a GHB a fost raportat pentru prima dată în 1874 de către Alexander Zaytsev. Conform algoritmului standard, GHB a fost sintetizat din γ- butirolactonă (GBL) prin adăugarea hidroxidului de sodiu la etanol sau apă. Recent, GHB a fost sub control în unele țări, motiv pentru care se folosesc modalități mai complicate de sinteză, de exemplu pornind de la tetrahidrofuran (THF). GHB este sintetizat în laboratoare ilegale printr-o serie de metode diferite, de exemplu, prin transformarea GBL în GHB la un pH alcalin. Aceasta necesită adăugarea de clorură de sodiu sau clorură de potasiu. Există o serie de factori periculoși care sunt asociați cu această reacție, în special pentru că este o reacție exotermică, iar GBL este foarte inflamabil. În plus, produsele de uz casnic sau industrial disponibile în comerț, utilizate pentru sinteză, nu sunt destinate consumului și conțin alte substanțe potențial toxice, inclusiv metale grele și alți solvenți organici, precum acetona și tolyolul. Utilizarea acestor produse ca reactivi poate duce la toxicitate gravă, dacă produsul rezultat este impur.
Farmacocinetică și farmacodinamică.
GHB poate trece prin bariera hematoencefalică și se sintetizează in vivo ca produs al metabolismului GABA după administrarea de GBL sau 1,4-BD. Această substanță este metabolizată prin ciclul acidului citric cu formarea de dioxid de carbon și apă. De asemenea, poate activa calea pentozei fosfat. GHB este absorbit și metabolizat rapid, perioada de înjumătățire în plasmă este de aproximativ 20 de minute (în urma administrării unei doze orale de 12,5 mg/kg) și are o curbă abruptă "doză-răspuns". În 1969, Roth și Giarman au descoperit că [3H]GABA se transformă în [3H]GHB prin formarea semi-aldehidei de chihlimbar (compus intermediar) în țesutul cerebral. Acest lucru a fost confirmat de Anderson et al. Transformarea este mediată de enzimele GABA aminotransferază și amber semi-aldehida reductază. În creierul uman și de porc, această enzimă este dimerică (MR între 82 000 și 110 000 Da), în timp ce în creierul de șobolan și bovină este prezentă ca proteină monomerică. Enzima este, de asemenea, localizată în mitocondrii, astfel încât s-a presupus că mitocondriile sunt locul inițial al sintezei GHB, cu transfer ulterior în citosol. GHB este sintetizat și după administrarea de γ-butirolactonă (GBL). Hidroliza GBL în GHB este mediată de lactonază in vivo. În sângele total al șobolanilor, timpul de înjumătățire al GBL este de numai un minut, în plus, serul este mai activ decât plasma. S-a constatat că ficatul de șobolan are o activitate semnificativă a lactonazei. Cu toate acestea, aceasta este absentă în lichidul cefalorahidian uman. Țesutul muscular poate lega cea mai mare parte a dozei inițiale de GBL, întârziind transformarea sa în GHB și crescând durata de acțiune. De asemenea, 1,4-BD este rapid metabolizat în GHB în condiții naturale într-o reacție mediată de alcool dehidrogenază (ADH).
Se presupune că GHB este metabolizat prin formarea de acid amber și ciclul acidului citric (ciclul TCA/ciclul Krebs), producând în cele din urmă dioxid de carbon și apă. GHB "direcționează" glucoza-6-fosfat (G6P) către calea pentozei fosfat (produce riboză pentru sinteza acizilor nucleici și NADPH). În mediu acid, GHB se poate transforma în lactonă, GBL, iar acest proces a fost utilizat pentru analiza cromatografică în fază gazoasă a substanței. GBL nu a fost detectată în plasmă sau urină, motiv pentru care se presupune că în condiții naturale această transformare nu are loc. GHB se absoarbe rapid la om, vârful concentrației (Cmax) fiind atins în 20-60 de minute de la administrare (tmax = 20-60 min). Pe măsură ce dozele cresc, se observă o creștere semnificativă a tmax cu o ușoară modificare a concentrației plasmatice maxime (Сmax). După administrarea unei doze de 12,5 mg/kg, timpul de înjumătățire de eliminare a fost de 20 de minute. Doar 2-5% a fost excretat în urină nemodificat. Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat încrucișat "doză-răspuns" s-a arătat că concentrațiile maxime medii de GHB în plasmă au fost de 79,1, 83,1, 113,5 și 130,1 mg/L după administrarea orală a 40, 50, 60 și, respectiv, 72 mg/kg. Efectele fiziologice și subiective, cauzate de GHB au fost dependente de doză și, de asemenea, de concentrația GHB în plasmă. După administrarea de 1,4-BD în doză de 25 mg/kg concentrația plasmatică maximă a fost de 45,6 mg/l și a fost atinsă în 39,4 minute de la administrarea de 1,4-BD, cu un timp de înjumătățire de eliminare, în medie, de 32 minute.
După cum s-a menționat anterior, GHB a fost sintetizat pentru prima dată în 1960 în încercarea de a studia efectele GABA și ale acidului butiric și de a sintetiza un compus, care ar putea preveni oxidarea și ar putea trece bariera hemato-encefalică. Ulterior, Bessman și Fishbein au descoperit că GHB este un compus endogen, care există ca metabolit al GABA. În cursul acestor studii, GHB a fost izolat atât din creierul de șobolan, cât și din cel uman. Au fost efectuate numeroase studii privind efectele sale asupra diferitelor sisteme de neurotransmițători. Chiar dacă aceste studii au produs rezultate diferite, datele principale indică faptul că GHB afectează predominant sistemul dopaminergic. De asemenea, poate exista o creștere concomitentă a eliberării opioizilor endogeni, de exemplu, a dinorfinei. La doze relativ mari de GHB, nivelul ACh crește în anumite zone ale creierului. În lucrările lui Gessa, GHB a fost administrat iepurilor intravenos și șobolanilor intraperitoneal (de la 250 la 2000 mg/kg). Rezultatele studiului au arătat că a existat o ușoară creștere a 5-HT și NA și, de asemenea, o creștere semnificativă a nivelului DA în țesutul cerebral (în principal în nucleul caudat). Creșterea maximă a concentrației DA a fost înregistrată după 1-2 ore de la administrarea a 2000 mg/kg, cu o scădere treptată ulterioară. DOPA determină o creștere mai semnificativă a concentrației inițiale de DA în creierul șobolanului, iar GHB determină o creștere mai stabilă. Administrarea în comun a acestor substanțe (DOPA 50 mg/kg i.v. și GHB 2000 mg/kg i.p.) determină o creștere suplimentară. GHB nu afectează DOPA-decarboxilază. Având în vedere cele de mai sus, se poate concluziona că GHB, aparent, nu este un inductor MAO. GHB reduce, de asemenea, indirect expresia receptorilor NDMA în cortex, ceea ce determină neurotoxicitatea sa potențială, care cauzează afectarea memoriei spațiale cu utilizarea pe termen lung. În ceea ce privește curba de modificare a concentrației DA în sinapsă în cazul utilizării GHB, inițial există o inhibare a eliberării DA în sinapsă și, de asemenea, o creștere a producției de DA în neuroni. Apoi, există o stimulare dependentă de doză a eliberării DA. GHB nu are afinitate pentru receptorii GABA. În studiile privind efectele GHB asupra receptorului GABA specific, prin intermediul NCS-382, s-a determinat că cea mai mare concentrație de site-uri de legare a GHB a fost în bulbii olfactivi, hipocampus și cortex cerebral. Receptorul în sine este asociat cu familia de proteine Gi- și Go. Atunci când este activat, există o creștere a excitației spontane în neuronii cortexului prefrontal. Având în vedere faptul că NCS-382 suprimă acest efect, se poate presupune că GHB se leagă de receptorul specific GHB, provocând acest răspuns. Având în vedere faptul că DA încetinește activitatea neuronilor prefrontali, se poate presupune că GHB reduce nivelurile de DA, împiedicând inhibarea exicitării neuronilor cortexului prefrontal. În studiile utilizând CGP-35348, sa arătat că activarea receptorului GABA cu GHB duce la hiperpolarizare. A fost descoperit transportatorul Na-dependent al GHB care îl elimină din fanta sinaptică după eliberarea neuronului.
În ceea ce privește proprietățile neuroendocrine ale GHB, este cunoscut faptul că acesta crește semnificativ nivelul prolactinei și al hormonului de creștere. Având în vedere că DA suprimă producția de prolactină, există o scădere mediată de GHB a nivelului DA și se presupune că creșterea hormonului de creștere nu este direct legată de inhibare. Pe de altă parte, 5-HT stimulează secreția de prolactină și hormon de creștere la șobolani și oameni, de aceea GHB poate induce eliberarea de prolactină și hormon de creștere prin alterarea eliberării de 5-HT din terminalele nervoase. De asemenea, GHB are un efect direct asupra neuronilor hipotalamusului și stimulează secreția de hormon eliberator de GH. Somnul cu unde lente și cu mișcări oculare rapide (REM), indus de GHB, este considerat o perioadă în care producția de GH este cea mai mare. GHB crește, de asemenea, pragul de sensibilitate al receptorilor de presiune, fără a afecta în mod direct chemoreceptorii. De asemenea, are un puternic efect vasodilatator hepatic și renal, ceea ce indică faptul că GHB are "activitate antișoc". În studii recente, s-a stabilit că această substanță nu are efecte negative în timpul anesteziei, chiar și în absența unei premedicații neuroleptanalgezice adecvate. Cu toate acestea, uneori există un episod hipertensiv progresiv și o scădere a amplitudinii undei T (care este asociată cu o scădere a nivelului de potasiu din serul sanguin). Se dovedește într-un experiment că GHB scade nivelul colesterolului din sânge. Rezultatele cercetării GHB în ceea ce privește influența sa asupra activității electrice prin electroencefalogramă (EEG) au arătat că utilizarea GHB provoacă modificări epileptiforme evidente în EEG (la animale), care nu sunt observate în studiile pe voluntari umani. În plus, GHB controlează convulsiile induse de substanțe chimice (clorură de amoniu, stricnină, cardiazol și izoniazidă). Pe baza criteriilor comportamentale și electroencefalografice, s-a stabilit că somnul indus de GHB este descris ca fiind indistinct de somnul natural, spre deosebire de comă, în care fazele 1-2-3-4-REM ale somnului sunt perturbate. GHB îmbunătățește 3-4 etape (somn delta/unde lente), care sunt urmate de somnul REM. Efectele somnului, potențate de GHB, dispar în 3-4 ore la doze normale, fără efecte secundare.
Efecte clinice și dozare.
Efectele pozitive dezirabile subiective ale GHB includ psihostimulare în doze mici, sedare în doze mai mari; relaxare musculară; euforie cognitivă comparabilă cu cea a cocainei, MDMA și doze mici de agoniști ai receptorilor opioizi; efectul de "dezinhibare", caracterizat prin tendința utilizatorului de a se angaja în diverse tipuri de acțiuni "grandioase", acțiuni riscante; vise afectate (creșterea duratei somnului vizual, a luminozității și memorabilității somnului); creșterea empatiei, atașamentului și sociabilității; creșterea libidoului și a aprecierii muzicii; creșterea nivelului de introspecție și perspicacitate; accelerarea gândirii în doze mici; distorsionarea vizuală a perspectivei (efect dependent de doză), distorsionarea percepției adâncimii; iluzii auditive și halucinații. În ceea ce privește efectele negative nedorite, acestea includ depresie respiratorie dependentă de doză (până la tipul patologic de respirație Cheyne-Stokes), deshidratare, greață, vărsături, hipersalivație, tulburări funcționale ale tractului gastrointestinal, cefalee, dilatarea pupilelor, spasme și convulsii, vasodilatație, tulburări de ejaculare și tulburări de orgasm, scăderea analizei obiective, excitație și anxietate, tulburări de memorie pe termen scurt până la amnezie (la doze mari, amnezie retrogradă absolută), halucinații auditive. Pentru a evita un supradozaj în vederea prevenirii apariției efectelor secundare, se recomandă să se înceapă cu doza minimă, crescând-o treptat cu 10%.
De obicei, GHB este utilizat pe cale orală sau intranazală prin inhalarea formei pulverulente a substanței. Este puternic nerecomandat pentru administrarea intravenoasă sub formă de soluție. Doza inițială, asociată cu efecte perceptibile ușoare, variază de la 10-15 mg/kg. Utilizatorul simte empatie, sarcină cognitivă generală cu efecte pozitive, psihostimulare, îmbunătățirea dispoziției. Dozele medii variază de la 15-20 mg/kg, iar limita superioară a dozelor medii este de aproximativ 30 mg/kg. Dozele de 40 mg/kg și mai mari sunt considerate ca fiind ridicate. Acestea sunt asociate cu efecte secundare pronunțate. Dozele care depășesc 60 mg/kg provoacă o stare comatoasă tranzitorie asociată cu GHB, care poate dura până la câteva ore. Timpul de debut al efectelor, atunci când este administrat pe cale orală, variază, în medie, între 10 și 20 de minute și atinge punctul maxim la 60 de minute. Durata totală de acțiune este de aproximativ 3 ore. În caz de supradozaj, cu apariția somnului indus de medicament, aceasta poate dura până la 6-7 ore, în funcție de doză. În prezent, există un medicament sub numele de "Xyrem", care se administrează înainte de somn, titrând doza în funcție de efectul dorit. De obicei, se administrează la o doză de 4,5 grame cu o jumătate de oră înainte de somn, împărțind doza la 2,25 grame. GHB este, de asemenea, utilizat pentru tratamentul alcoolismului în doză de 5 50-100 mg/kg pe zi (în 3 sau mai multe doze), precum și pentru tratamentul sevrajului de alcool.
Instrucțiuni speciale și altele.
Studiile privind toxicitatea GHB arată că acesta poate induce comă, mișcări clonice neregulate, scăderea temperaturii corpului, hipotensiune arterială, halucinații, greață, vărsături, bradicardie, depresie respiratorie și apnee. Alte substanțe psihoactive pot agrava aceste efecte toxice. Studiile privind toxicitatea acută la om au arătat că administrarea orală de GHB la o doză de 10 mg/kg nu a provocat amnezie și hipotensiune. Somnul REM este provocat de doze de 20-30 mg/kg, această doză putând induce și respirația Cheyne-Stokes. După doza standard de GHB de 60 mg/kg, apare somnolența după 5 minute, după care starea comatoasă, care durează 1-2 ore apoi, o trezire bruscă. Durata comei poate fi de până la 4-6 ore. În studiile lui Helrich s-a arătat că concentrația substanței în plasmă, care depășește 260 mg/L, este asociată cu somnul profund, 52-160 mg/L cu somnul ușor, concentrația mai mică de 52 mg/L cu starea de veghe. O mulțime de agenți au fost încercați împotriva efectelor clinice ale GHB. Medicamentele general acceptate pentru tratamentul stării comatoase (de exemplu, naloxona sau flumazenilul) nu au fost eficiente. În plus, diverși agenți anticonvulsivanți (de exemplu, ethosuximida, valproatul de sodiu, clonazepamul, diazepamul, L- dopa, fenobarbitalul) nu au niciun efect, la fel și lavajul gastric, cărbunele activ și alte absorbante. Acesta este motivul pentru care tratamentul toxicității GHB include în principal măsuri de susținere și simptomatice, uneori se utilizează ventilația artificială a plămânilor printr-un tub de intubare. Cu toate acestea, un utilizator își recapătă de obicei cunoștința după aproximativ șapte ore.
Last edited by a moderator: