Ketamina 2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexan-1-one, cunoscută și sub numele de special K, lady k, super k, vitamina K, tranchilizant pentru pisici, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, este un medicament disociativ din clasa arilciclohexilaminei. În medicină, este utilizat ca agent anestezic, provoacă anestezie disociativă, sedare și amnezie. O caracteristică distinctivă a ketaminei este conservarea reflexelor respiratorii și stimularea activității cardiace. Ketamina este un amestec racemic format din enantiomerii S și R și a fost utilizată în practica clinică din 1970. Este o arilciclohexilamină solubilă în apă cu o greutate moleculară de 238 g/mol și un pKa de 7,5. Ketamina, utilizată sub formă de clorhidrat în soluție de apă ușor acidă, include uneori clorură de benzetoniu sau clorobutanol ca conservanți. Al doilea carbon al radicalului ciclohexan este asimetric. Enantiomerul activ este S-ketamina. Acesta este de 3-4 ori mai activ decât izomerul său de dreapta.
Cel mai adesea este disponibilă ca soluție pentru administrare parenterală în concentrații de 500 mg / 10 ml, 500 mg / 5 ml, 100 mg / 10 ml, 10 mg / 1 ml, 1000 mg / 10 ml, 2 mg / 1 ml sau sub formă de cristale mici de culoare albă sau ușor gălbuie. Pe piața neagră se vinde sub formă de pulbere, capsule cu pulbere de ketamină sau șervețele, îmbibate cu soluție de ketamină de o anumită concentrație. Are un aspect de pulbere cristalină albă sau aproape albă, cu un miros caracteristic slab, solubilă în apă. Punctul de topire este de 262-263 grade Celsius. Este solubil în apă la o concentrație de 20 g / 100 ml, ușor solubil în metanol, alcool, moderat solubil în cloroform. Își poate schimba culoarea în galben și poate forma un precipitat după expunerea prelungită la lumină. La încălzire, eliberează vapori toxici de clorură și oxizi de azot. Ketamina nu trebuie amestecată cu benzodiazepine și barbiturice într-o singură seringă. Aceasta trebuie depozitată într-un loc ferit de lumină, cu o temperatură a aerului de cel mult 25 de grade. Soluția de ketamină este de obicei considerată expirată după 3 ani.
Farmacocinetică și farmacodinamică.
Ketamina suferă un metabolism extensiv și este inițial demetilată la norketamină, o reacție care este catalizată de enzimele hepatice citocrom p450 CYPB6 și CYP3A4. Demetilarea are loc într-o manieră stereoselectivă, deoarece 3A4 demetilează enantiomerul S mai rapid decât forma dreaptă, în timp ce 2B6 demetilează ambii enantiomeri cu aceeași eficiență și viteză. Apoi, norketamina este metabolizată în hidroxinorketamină dehidronorketamină (NHK și, respectiv, DHNK). CYP3A4 și CYP3A5 sunt responsabile pentru formarea de 2S; 4S; 2R; 4R. Faza alfa durează aproximativ 45 de minute cu un timp de înjumătățire de 10 până la 15 minute și corespunde efectului anestezic al medicamentului. În cazul administrării intramusculare, biodisponibilitatea atinge 93%, iar concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în 5-30 de minute după administrare.
Biodisponibilitatea orală a ketaminei este de numai 16-29%, iar concentrațiile maxime sunt atinse în 20-120 de minute, ceea ce este asociat cu metabolismul hepatic intens în timpul primului pasaj al substanței. Biodisponibilitatea intranazală și intrarectală variază de la 25% la 45%. Ketamina se distribuie rapid în țesuturile cu capacitate mare de perfuzie, inclusiv creierul și se leagă de proteinele plasmatice de la 10% la 50%, ceea ce explică un volum mare de distribuție de 3-5 l/kg. O singură injecție intravenoasă în bolus de ketamină la o doză de 2 mg / kg conduce la concentrații egale de enantiomeri în plasmă după 1 minut cu o concentrație maximă de 1800 ng / ml.
Timpul de înjumătățire de eliminare este de 186 minute la administrarea intravenoasă (cu un clearance total de 19,1 ml / min) și 155 minute la administrarea intramusculară, cu un clearance total de 23,2 ml / min. Aproximativ 85-95% din metaboliții ketaminei sunt excretați în urină, concentrații scăzute de ketamină sunt excretate în bilă și fecale. După administrarea intravenoasă, 91% din doza administrată după distribuție este excretată în urină și 3% în fecale. În sistemul nervos central și în lichidul cefalorahidian, concentrația maximă este atinsă mai rapid decât în plasma sanguină. Acolo, ketamina este distribuită în principal în trunchiul cerebral, în timp ce norketamina și dehidronorketamina sunt distribuite în principal în cerebel și rinichi. Doza letală mediană cu administrare intravenoasă la șoareci este de 224 mg / kg, cu administrare intraperitoneală este de 400 mg / kg.
Ketamina se leagă cu site-ul alosteric al fenciclidinei, care este situat în interiorul canalului NMDAR, și astfel blochează necompetitiv receptorul. Ketamina are o capacitate de legare relativ ridicată a acestui receptor (aproximativ 86%), iar afinitatea este cuprinsă între 0,18 și 3,1 în prezența ionilor de magneziu. Tocmai acest blocaj stă la baza efectelor anestezice și amnezice disociative ale substanței, precum și a efectelor sale antidepresive, analgezice și psihosomatice. S-a dovedit că deficitele cognitive sunt, de asemenea, asociate cu inhibarea acestui tip de receptor. S-cetamina are o capacitate de legare la receptorul NMDA mai mare decât izomerul drept (de 2,5-3 ori mai mare). În fracțiunile membranare ale omogenatelor de celule cerebrale, IC50 = 1,6-1,9. În studiile care utilizează înregistrări electrofiziologice ale celulelor 293T întregi de rinichi embrionar uman (HEK), transfixate cu diferite subunități NMDAR, sa arătat, că în absența magneziului intracelular, ketamina inhibă receptorii constând în GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND и GluN2C. Acesta este motivul pentru care inhibarea fiecărui subtip particular de receptori depinde de concentrația de magneziu intracelular. De asemenea, ketamina inhibă canalele HCN1 și HCN2 cu ЕС50 = 8,2, ceea ce este asociat cu efectele anestezice și antidepresive ale ketaminei. În concentrații ridicate, ketamina potențează receptorii activați de GABA și s-a dovedit, de asemenea, că ketamina are efect inhibitor asupra absorbției acestui tip de receptori cu IC50 = 45. Semnificația funcțională a faptului că ketamina afectează aceste tipuri de receptori nu este clară; totuși, există o explicație teoretică a efectului pozitiv furnizat de acest mecanism de acțiune, care constă în nivelarea potenței halucinogene în cazul utilizării ketaminei. Astfel, dacă din anumite motive genetice există o mutație a canalelor și ketamina afectează mai puternic acest tip de receptori, atunci nu pot exista halucinații în timpul anesteziei. De asemenea, ketamina se leagă atât de receptorii muscarinici, cât și de receptorii nicotinici ai acetilcolinei (mAChR și, respectiv, nAChR).
Există dovezi că ketamina afectează transportatorii DA, iar afinitatea pentru receptorii D2 este de aproximativ 0,06-1, iar substanța în sine acționează ca un agonist al acestor receptori cu EC50 = 0,9 M, ceea ce explică efectele psihomimetice ale ketaminei. Legarea ketaminei la receptorii 5-HT2 (afinitatea față de aceștia este de aproximativ 15) poate fi legată de efectele analgezice ale substanței și, în studii, nivelurile de serotonină extracelulară în cortexul prefrontal și în nucleul rafeului dorsal la șoareci sunt semnificativ crescute. În cele din urmă, ketamina acționează ca un inhibitor al recaptării norepinefrinei, cu toate acestea, acest fapt nu are efecte semnificative din punct de vedere clinic. Până în prezent, a fost publicat un singur studiu privind efectul metaboliților ketaminei asupra receptorilor și purtătorilor monoaminergici, în care norketamina a avut afinitate pentru DA. Un alt loc de acțiune al ketaminei este receptorul sigma. Există două subtipuri, deși odată s-a presupus că există un al treilea subtip. Ketamina se leagă de ambele și are o afinitate de IC50=15. Dat fiind faptul că activarea acestui receptor este promițătoare în contextul terapiei țintite pentru tratamentul depresiei, se poate presupune că studiul acestor mecanisme va oferi rezultate pozitive în căutarea de noi metode de utilizare a ketaminei și a efectelor sale.
De asemenea, efectul ketaminei asupra acestui tip de receptori poate avea o influență pozitivă asupra neuroplasticității. Există studii care descriu efectul ketaminei (în concentrații de la 30 la 300 µl) asupra inducției de suprimare tonică a fluxului canalului de sodiu în miocitele ventriculare izolate de cobai. Acesta poate fi unul dintre punctele de aplicare în utilizarea sa ca anestezic local, cu toate acestea, concentrațiile necesare pentru aceasta sunt mult mai mari decât cele terapeutice normale. Ketamina este un inhibitor al canalelor de calciu de tip L cu voltaj (VDCC), astfel încât, prin activarea receptorilor АМРА, urmată de creșterea eliberării factorului neurotrofic cerebral și activarea complexului rapamicină, își realizează efectele antidepresive.
Efectele clinice ale ketaminei.
În ceea ce privește efectele pozitive dorite ale utilizării recreative a ketaminei, aceasta are un efect sedativ moderat sau pronunțat. Efectele extrem de pronunțate legate de "senzațiile corporale spontane", cu o creștere a dozei, sunt nivelate. Euforia de la utilizarea ketaminei este descrisă ca fiind ușoară sau moderată. La doze mari, activitatea motorie generală și abilitățile motorii sunt perturbate, proporțional cu creșterea dozei, apar efecte de "alunecare optică", amețeli, nivelul de anxietate scade până la absența sa completă (totuși, odată cu creșterea dozei, nivelul de anxietate poate crește și el. La unii utilizatori nivelul de anxietate se poate acumula chiar și atunci când se utilizează doze mici. Aceasta este o indicație pentru întreruperea utilizării).
La doze mici și medii, apar efectele de "Gândire conceptuală", "Îmbunătățirea imersiunii", "Creșterea aprecierii muzicii" și "Introspecție". Apariția diferitelor iluzii sonore și optice sunt, de asemenea, considerate pozitive de către utilizatori. "Auto-realizarea existențială" și "Creșterea spiritualității" sunt efecte personale subiective ale ketaminei. Cu ketamina utilizată, tensiunea arterială crește în medie cu 25%, iar ritmul cardiac crește cu 20%, precum și debitul cardiac și consumul de oxigen al miocardului. Efectul inotropic pozitiv este asociat cu o creștere a fluxului intern de calciu modulat de AMPc. Ketamina poate crește semnificativ presiunea în artera pulmonară, rezistența vasculară pulmonară și șuntul intra-pulmonar. Efectele hemodinamice ale ketaminei nu sunt dependente de doză, iar administrarea repetată a acestei substanțe determină efecte mai reduse sau chiar opuse. Este probabil ca mecanismul modificărilor de mai sus să se datoreze faptului că ketamina suprimă funcția baroreceptorilor prin efectul asupra receptorilor NMDA ai nucleului tractus solitarii, precum și datorită eliberării simpatic-neuronale de norepinefrină.
Efectele negative nedorite ale utilizării recreative a ketaminei includ sedare pronunțată până la asurzire profundă și comă, pierderea completă a controlului asupra abilităților motorii și a conștiinței, hipersalivație, greață și vărsături, scăderea libidoului, a autonomiei fizice, tulburări de urinare până la imposibilitatea completă de a goli vezica urinară (în unele cazuri, cistită, hidronefroză, disurie, apariția sângelui în urină și alte patologii similare asociate cu sistemul urinar, care este una dintre principalele forme de toxicitate a ketaminei, în special în cazul utilizării prelungite); există, de asemenea, depersonalizare și derealizare, déjà vu frecvent (unii utilizatori atribuie acest simptom efectelor pozitive), imposibilitatea gândirii logice și abstracte, confuzie, incapacitatea de a se concentra asupra unei sarcini specifice, afectarea memoriei pe termen scurt (cu doze mari - amnezie retrogradă completă), suprimarea prejudecăților personale, psihoză, sinestezie, dezorientare spațială și temporală, distorsionarea simțului timpului, halucinații auditive și vizuale pronunțate (adevărate și false).
Halucinațiile sunt cele mai frecvente și, la doze medii și mari, sunt descrise ca modele geometrice colorate și complexe, luminoase, în mișcare rapidă sau constante de formă, fractale și culori, organizate sau dezorganizate, fără structură sau structurale, situate mult dincolo de percepția gândurilor utilizatorului, pot fi însoțite de zgomot vizual, flash-uri luminoase, imagini de persoane reale, obiecte. La utilizarea ketaminei se poate dezvolta dependența; totuși, potențialul acesteia este destul de scăzut și rămâne la nivel psihosomatic, fără manifestări fizice. De asemenea, efectele secundare ale utilizării ketaminei includ: reacții anafilactice (rar) și reacții de hipersensibilitate, anorexie (în cazul utilizării prelungite), delir, simptomul "flashbulb", disforie, insomnie, diplopie, nistagmus, creșterea tonusului muscular scheletic și convulsii tonico-clonice, creșterea presiunii intraoculare, bradicardie, aritmie, laringospasm, creșterea frecvenței mișcărilor respiratorii (cu doze de inducție).
Metode de utilizare și doze.
- Atunci când este administrată pe cale orală, dozele de ketamină variază de la 1,5 mg/kg la 4 mg/kg. O astfel de modalitate de administrare ajută la evitarea iritației mucoasei nazale, a durerii. Este recomandabil să se utilizeze capsule (dacă ketamina este sub formă de pulbere). Durata de acțiune cu administrare orală este în medie de 1-2 ore, iar debutul acțiunii începe treptat după 10-40 de minute.
- La administrarea intranazală, efectele se manifestă după 5-15 minute și au o durată totală de până la două ore (în medie 1-1,5 ore). Cu acest mod de administrare, este ușor de monitorizat și de controlat starea și frecvența de utilizare. Doza inițială (mică) de ketamină este de 0,2-0,8 mg/kg, doza medie este de 0,8-1,5 mg/kg. Dozele mai mari de 1,85 mg/kg sunt considerate ca fiind mari și cresc riscul de efecte secundare, halucinații, amnezie retrogradă și pierderea cunoștinței cu depresie respiratorie.
- Atunci când sunt administrate parenteral (intravenos și intramuscular), dozele încep de la 0,05 mg/kg și oferă senzații subiective deosebite în timpul trip-ului cu ketamină. Cu toate acestea, în cazul creșterii dozei, există riscul de a obține anestezie generală la vârful acului, care se caracterizează prin amnezie retrogradă și incapacitatea de a-și aminti senzația de trip cu ketamină, motiv pentru care se recomandă o titrare temeinică sau o doză inițială scăzută.
Instrucțiuni speciale, interacțiuni periculoase cu alte substanțe.
Ketamina nu este recomandată pentru utilizarea recreativă de către persoanele cu boli ale glandei tiroide, rinichilor, tulburări mintale, boli infecțioase, tumori sau contuzii cerebrale, boli cronice severe (sau moderate) ale sistemului cardiovascular, plămânilor, ficatului și rinichilor. Atunci când ketamina este utilizată împreună cu etanol, fenotiazine, antihistaminice, orice somnifere, aceasta poate agrava depresia sistemului nervos central, ceea ce crește riscul de apariție a insuficienței respiratorii centrale.
Risc scăzut atunci când sunt utilizate împreună cu ketamina (sau amplificarea efectelor ketaminei): ciuperci, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, canabis, MXE, PCP, N20, MDMA, Mescalină, DXM, SSRIS, cafeină.
Risc ridicat atunci când sunt utilizate împreună cu ketamina: Amfetamine, cocaină, benzodiazepine, IMAO.
Risc extrem de ridicat atunci când sunt utilizate împreună cu ketamina: Alcool, GHB/GBL, opioide, tramadol.
La persoanele care urmează un curs de terapie hormonală, utilizarea recreativă a ketaminei în orice doză nu este recomandată din cauza riscului ridicat de creștere a tensiunii arteriale. În unele cazuri, după administrarea unei doze mari de ketamină, poate apărea o stare depresivă, deficit de memorie pe termen scurt și lung (inclusiv verbal și vizual). Acest deficit cognitiv se recuperează pentru o anumită perioadă de timp fără terapie farmacologică. Contraindicațiile absolute pentru utilizarea ketaminei sunt: boli cardiovasculare severe (de exemplu, hipertensiune necontrolată sau angină instabilă), psihoză necontrolată sau schizofrenie, sarcină la orice termen, boli hepatice severe (ciroză, hepatită activă de orice etiologie, carcinom hepatocelular etc.).
Last edited by a moderator: