Introducere
Ambele sunt analgezice opioide (narcotice) foarte puternice, înrudite chimic cu morfina, dar produse sintetic. Acestea fac parte dintr-un grup restrâns de opioide din seria morfinei, cunoscute sub denumirea de morfinani, și sunt lipsite de anumite grupări chimice ale alcaloidului original al opiului, deși conțin totuși porțiunea fundamentală, biologic activă, a moleculei, cunoscută sub denumirea de N-metil-morfinan, care este legată de alcaloizii narcotici ai opiului într-un mod analog celui în care tropanul este legat de cocaină și de alcaloizii atropa belladonna, cum ar fi atropina. Agoniștii analgezici ai morfinanului sunt de obicei analgezic superiori morfinei.
Racemorfanul este un racemat de levorfanol și dextrorfan. Adică, este un amestec egal de doi izomeri optici, dintre care unul este opioidul foarte puternic levorphanol, iar celălalt compusul dextrorphan, care este disociativ în doze mai mari și seamănă cu ketamina în acțiunile sale. Dextrorfanul este la fel ca dextrometorfanul, antitusivul care se eliberează fără prescripție medicală, utilizat de asemenea ca disociativ, dar fără o grupă metil (eter) la hidroxilul fenolic. Cu alte cuvinte, dextrometorfanul este eter metilic de dextrorfan, iar dextrorfanul este izomerul optic neopioid al levorfanolului. Levometorfanul sau levorfanolul metil eter, apropo, este un analgezic opioid puternic, pe care l-aș plasa (făcând o "estimare" educată), pe scara opioidelor, la aproximativ același nivel de potență ca hidrocodona (Vicodin), sau la jumătate din potența morfinei.
Racemorfanul este prezentat ca având aceeași structură chimică, dacă îl puteți găsi în cărți, deși jumătate din molecule sunt în esență imagini în oglindă ale celorlalte. Evident, are aceeași greutate moleculară și, de asemenea, aceeași denumire chimică, cu excepția faptului că prefixul d, l-(dextro-, levo-) este utilizat în loc de prefixul l-(levo-). Formula 17-metil-morfinan-3-ol este nomenclatura USP specific desemnată pentru levorfanol, care descrie numai izomerul levorotator - nu și racematul.
Racemorfanul este prezentat ca având aceeași structură chimică, dacă îl puteți găsi în cărți, deși jumătate din molecule sunt în esență imagini în oglindă ale celorlalte. Evident, are aceeași greutate moleculară și, de asemenea, aceeași denumire chimică, cu excepția faptului că prefixul d, l-(dextro-, levo-) este utilizat în loc de prefixul l-(levo-). Formula 17-metil-morfinan-3-ol este nomenclatura USP specific desemnată pentru levorfanol, care descrie numai izomerul levorotator - nu și racematul.
Echipament și sticlărie.
- Baloane cu fund rotund de 1 L și 200 mL;
- Condensator de reflux;
- Agitator magnetic cu suprafață de încălzire;
- Aparat Rotovap;
- Sursă de vid;
- Balon Buchner de 1 L și pâlnie;
- Beakers de 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2;
- Sursă de hidrogen gazos (H2);
- Tijă de sticlă;
- Pâlnie convențională;
- Hârtie de filtru;
- Hârtie indicatoare de pH;
- Kit decromatografie flash cu oxid de alumină;
- Băi de gheață și ulei;
- pâlnie de separare de 1 L.
Reactivi.
- 2-(1-Ciclohexadienil)etilamină 6,2 g;
- clorură de p-metoxifenilacetil 9,4 g;
- Clorură de fosforil 3 g;
- Soluție de acid bromhidric (HBr);
- Soluție diluată de acid clorhidric (HCl);
- Soda caustică (NaOH) ~100 g;
- Acid l-tartric - opțional (dacă se prepară levorfanol)
- Alternative (dacă nu se reduce catalitic ca ultim pas; dacă se dorește):
- CH2O: Oxid de metilen (procedură finală alternativă);
- Acid formic (procedură alternativă, de asemenea);
- Acid fosforic (alternativă, de asemenea.);
- Benzen 130 mL;
- Eter de petrol;
- Metanol 100 mL;
- Apă distilată;
- Anisol;
- Vodcă, Everclear sau etanol denaturat (acesta din urmă fiind toxic): (dacă se dorește) pentru realizarea unei soluții diluate pentru cristalizarea produsului final (în special a racemorfanului);
- Bicarbonat de sodiu (NaHCO3) soluție 5%, 200 mililitri;
- Nichel Raney 1,5 g;
- Carbon decolorant;
- Formaldehidă;
- Eter dietilic (Et2O);
(-)-3-hidroxi-N-metilmorfinan:
Punct de fierbere: 401 °C la 760 mm Hg;
Punct de topire: 198-199 °C;
Greutate moleculară: 257,377 g/mole;
Densitate: 0,9711 g/mL;
Număr CAS: 77-07-6.
Procedură
1. 6,2 g 2-(1-Ciclohexadienil)etilamină (1), care se introduce într-un balon cu fund rotund de 1 L cu 80 mL benzen, apoi se tratează, în prezența bicarbonatului de sodiu (o soluție 5%, 200 mL), cu 9,4 g clorură de p-metoxifenilacetil (2), în benzen. Pe măsură ce seface acest lucru, preparatul este agitat și răcit extern (baie de gheață).
2. Substanța chimică obținută este o amidă uleioasă, care cristalizează dacă este zgâriată cu o baghetă de sticlă. Acum, se recristalizează aceasta dintr-un amestec de n-hexan și benzen. Produsul chimic N-2-(1-ciclohexadienil)etil-p-metoxifenilacetamida (3), care se prezintă sub formă de solzi incolori și se topește la o temperatură de 86-86,5°С, se obține la o cantitate de 12,5 g.
3. 3 g din această substanță, în amestec cu 3 g clorură de fosforil (POCl3) și 50 mL benzen, se refulează timp de 30 de minute într-un balon cu fund rotund de 200 mL și condensator de reflux. Rezultatul este formarea unei soluții de culoare galben-roșcată, plus evoluția clorurii de hidrogen.
3. 3 g din această substanță, în amestec cu 3 g clorură de fosforil (POCl3) și 50 mL benzen, se refulează timp de 30 de minute într-un balon cu fund rotund de 200 mL și condensator de reflux. Rezultatul este formarea unei soluții de culoare galben-roșcată, plus evoluția clorurii de hidrogen.
4. Rm trebuie răcit la t.r. Apoi, se adaugă eter de petrol - suficient astfel încât să se producă un precipitat roșiatic. Lăsând acest timp să stea, asigurați-vă că nu va mai precipita (că procesul de precipitare s-a încheiat), apoi separați precipitatul prin filtrare.
5. Se dizolvă aceasta în soluție diluată de acid clorhidric aq. Se agită cu benzen și se filtrează prin hârtie de filtrare umezită cu benzen.
6. Acum, cu răcire externă și agitare, faceți acest lucru alcalin prin adăugarea atentă de sodă caustică puternică (NaOH soluție aq.) în pâlnia de separare. Pentru acest proces, aveți nevoie de hârtie pH. Apoi, se separă stratul de benzen și se usucă, evaporând benzenul, în vid.
7. Reziduul roșu (4) se dizolvă apoi în 50 mL de metanol. Sereduce peste 1,5 g catalizator de nichel Raney prin hidrogen gazos (H2).
5. Se dizolvă aceasta în soluție diluată de acid clorhidric aq. Se agită cu benzen și se filtrează prin hârtie de filtrare umezită cu benzen.
6. Acum, cu răcire externă și agitare, faceți acest lucru alcalin prin adăugarea atentă de sodă caustică puternică (NaOH soluție aq.) în pâlnia de separare. Pentru acest proces, aveți nevoie de hârtie pH. Apoi, se separă stratul de benzen și se usucă, evaporând benzenul, în vid.
7. Reziduul roșu (4) se dizolvă apoi în 50 mL de metanol. Sereduce peste 1,5 g catalizator de nichel Raney prin hidrogen gazos (H2).
8. Se îndepărtează nichelul Raney prin filtrare și se îndepărtează metanolul prin evaporare în vid.
9. Reziduul se dizolvă în benzen. Acesta poate fi purificat prin trecerea printr-o coloană de cromatografie umplută cu oxid de alumină. După evaporarea solventului benzenic în vid, baza uleioasă și de culoare galbenă se dizolvă în încă 50 ml de metanol.
10. Aceasta se neutralizează cu acid bromhidric (nu prea mult, altfel va ataca gruparea metoxi a esterului fenolic, care rămâne deocamdată) până la pH 7 și se evaporă în vid. Reziduul de aici cristalizează atunci când este zgâriat cu o baghetă de sticlă.
11. Se dizolvă aceasta, folosind cantitate mică de apă (dar suficientă). Când se încălzește până la punctul de fierbere, se adaugă carbon decolorat. Apoi, filtrați soluția fierbinte. Se obține astfel un randament de 1,5 g de compus 1-(p-metoxibenzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroizochinolină hidrobromură (sare) (5), care se prezintă sub formă de prisme incolore și are un punct de topire de 197-198°С.
Acest produs izochinolină este apoi transformat, în mai multe moduri, în racemorfan (levorfanol+dextrorfan). Pot fi descoperite și alte metode care funcționează bine, dar aceasta este probabil cea mai bună metodă, deoarece metilează compusul în același timp în care are loc reducerea.
9. Reziduul se dizolvă în benzen. Acesta poate fi purificat prin trecerea printr-o coloană de cromatografie umplută cu oxid de alumină. După evaporarea solventului benzenic în vid, baza uleioasă și de culoare galbenă se dizolvă în încă 50 ml de metanol.
10. Aceasta se neutralizează cu acid bromhidric (nu prea mult, altfel va ataca gruparea metoxi a esterului fenolic, care rămâne deocamdată) până la pH 7 și se evaporă în vid. Reziduul de aici cristalizează atunci când este zgâriat cu o baghetă de sticlă.
11. Se dizolvă aceasta, folosind cantitate mică de apă (dar suficientă). Când se încălzește până la punctul de fierbere, se adaugă carbon decolorat. Apoi, filtrați soluția fierbinte. Se obține astfel un randament de 1,5 g de compus 1-(p-metoxibenzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroizochinolină hidrobromură (sare) (5), care se prezintă sub formă de prisme incolore și are un punct de topire de 197-198°С.
Acest produs izochinolină este apoi transformat, în mai multe moduri, în racemorfan (levorfanol+dextrorfan). Pot fi descoperite și alte metode care funcționează bine, dar aceasta este probabil cea mai bună metodă, deoarece metilează compusul în același timp în care are loc reducerea.
Reducerea catalitică a chinolinei, în prezența formaldehidei, prin una dintre numeroasele metode acceptabile (reducere catalitică generală - multe metode vor funcționa cu o aril-amină ciclică semicomplexă ca aceasta). Asigurați-vă doar că nu uitați să utilizați formaldehida! În cazcontrar, utilizați o altă metodă.
O altă modalitate, diferită, de finalizare a procesului este următoarea.
O altă modalitate, diferită, de finalizare a procesului este următoarea.
După reducerea cu nichel Raney, separați produsul de catalizator, purificându-l așa cum s-a descris anterior. Acum, reacționați produsul (5) cu formaldehidă (CH2O) și hidrogen gazos (H2), sau acid formic, rezultând substituția 2-metil a izochinolinei. Încălziți această soluție cu de zece ori (x10) greutatea sa în acid fosforic (greutate specifică, 1,75, 88%) la 140-150°С timp de aproximativ 70 de ore sau puțin mai mult. Soluția brună rezultată se răcește cu gheață (cu apă, dar și extern) și se alcalinizează cu grijă, folosind indicatorul de pH fenolftaleină, cu amoniac. A sevedea mai jos la cristalizare, deoarece se aplică în mod foarte specific aici.
Presupunând că mențineți produsul în stadiul Racemorphan și îl cristalizați, puteți face acest lucru cu anisol și alcool etilic diluat.
Recristalizarea racemorfanului.
(Mai exact, începând chiar de unde a rămas paragraful anterior ultimului)
Într-o extracție, se scutură baza liberă cu eter dietilic, apoi se evaporă eterul în vid. Racemorfanul este apoi sublimat într-o baie de ulei la o temperatură de 180 - 199°С, sub 0,3 mm Hg în vid. Se poate recristaliza o dată, din anisol (și etanol diluat, poate?). De asemenea, după evaporarea eterului, se poate recristaliza de două ori folosind anisol, sau acesta și alcool etilic diluat la a doua recristalizare(?). Sarea cea mai solubilă a racemorfanului este, se pare, cea a bromhidratului, dar se poate utiliza și clorhidratul sau, se pare, chiar sulfatul (mă întreb dacă s-ar putea crea această sare înainte de recristalizare? Ar fi cu siguranță util). Totuși, ați putea verifica viabilitatea sulfatului, pentru a fi siguri.
Într-o extracție, se scutură baza liberă cu eter dietilic, apoi se evaporă eterul în vid. Racemorfanul este apoi sublimat într-o baie de ulei la o temperatură de 180 - 199°С, sub 0,3 mm Hg în vid. Se poate recristaliza o dată, din anisol (și etanol diluat, poate?). De asemenea, după evaporarea eterului, se poate recristaliza de două ori folosind anisol, sau acesta și alcool etilic diluat la a doua recristalizare(?). Sarea cea mai solubilă a racemorfanului este, se pare, cea a bromhidratului, dar se poate utiliza și clorhidratul sau, se pare, chiar sulfatul (mă întreb dacă s-ar putea crea această sare înainte de recristalizare? Ar fi cu siguranță util). Totuși, ați putea verifica viabilitatea sulfatului, pentru a fi siguri.
Levorphanol
Cu toate acestea, dacă se dorește compusul de două ori mai puternic și mai puțin toxic (ca și cum primul ar fi fost la fel de toxic ca un martini), levorphanol (opioidul pur, din acest amestec racemic de opioid și un agent care afectează receptorii NMDA, care este dextrorphan, după cum s-a menționat anterior), rezoluția optică cu acid l-tartaric ar trebui să furnizeze tartratul de levorphanol, care poate fi separat de baza dextrorphan rămasă. Dextrorfanul poate fi, de asemenea, păstrat și transformat în sare de hidrobromură pentru a fi utilizat ca disociativ și psihotomimetic asemănător ketaminei, la doze mult mai mari decât cele la care racemorfanul este activ ca analgezic opioid. De fapt, nu aș recomanda acest pas final (rezoluția), chiar dacă cred că levorfanolul este unul dintre cele mai bune opioide din toate timpurile, deoarece poate reduce randamentele pentru a efectua rezoluția optică și într-adevăr nu merită efortul suplimentar, deoarece pur și simplu trebuie doar să faceți doza de racemorfan de două ori mai mare decât cea de levorfanol (verificați sus pentru instrucțiunile mele). Nu este semnificativ mai toxic, sau ceva de genul ăsta, așa că v-aș încuraja cu adevărat să păstrați racemorfanul ca atare. Mai puternic decât heroina: dar nu vă așteptați ca acesta sau levorphanol să producă o stare de euforie rapidă sau fulgerătoare, precum heroina, fentanilul sau morfina, deși produc o stare de euforie atunci când sunt inhalate sau injectate și (indiferent de modul în care sunt administrate), atât racemorphan cât și levorphanol sfârșesc prin a produce o stare de euforie mai constantă și chiar mai puternică decât morfina sau Demerol. Acestea sunt foarte euforice, dar durează ceva timp: aproximativ 30 până la 45 de minute sau mai mult pentru ca efectele majore să înceapă, atunci când sunt administrate pe cale orală; sau aproximativ cinci minute după injectare (în jur de cincisprezece minute după inhalare), deci nu luați mai mult dacă credeți că nu funcționează(!) pentru că va funcționa! Un vârf este atins la aproximativ o oră și jumătate (chiar două) (și apoi vârful durează ore și ore). Vârful după injectare este de aproximativ o oră; sau o oră și cincisprezece minute după insuflare.
Indiferent dacă se utilizează racemorfan sau levorfanol, este esențial să se dispună de un cântar cu capacitatea de a măsura cu precizie până la 1 până la 2 miligrame. Administrată pe cale orală, 3 până la 4 mg de levorfanol este o doză foarte puternică. O spune cineva care a avut multă experiență personală (levorphanol produs farmaceutic) cu acest compus minunat, dar foarte puternic. Racemorfanul este practic la jumătate la fel de puternic. Dacă sunt injectate, ambele substanțe sunt de aproximativ două ori mai eficiente decât pe cale orală. Atenție! Acestea sunt narcotice-analgezice foarte puternice!
Indiferent dacă se utilizează racemorfan sau levorfanol, este esențial să se dispună de un cântar cu capacitatea de a măsura cu precizie până la 1 până la 2 miligrame. Administrată pe cale orală, 3 până la 4 mg de levorfanol este o doză foarte puternică. O spune cineva care a avut multă experiență personală (levorphanol produs farmaceutic) cu acest compus minunat, dar foarte puternic. Racemorfanul este practic la jumătate la fel de puternic. Dacă sunt injectate, ambele substanțe sunt de aproximativ două ori mai eficiente decât pe cale orală. Atenție! Acestea sunt narcotice-analgezice foarte puternice!
Last edited by a moderator:
