Sinteza totală a acidului (+)-lizergic

[G.Patton]

Introducere

Acidul lisergic, fragmentul de bază derivat din alcaloizii ergotului, a fost sintetizat într-o secvență de paisprezece începând cu 3-beta-carboxietilindole. Materialul de plecare a fost transformat în intermediarul 1-benzoil-5-ceto-1,2,2a-3,4,5-hexahidrobenz-[cd]-indol (3), care conține trei din cele patru inele prezente în acidul lisergic. La rândul său, această cetonă a fost transformată în compusul tetraciclic, 9-ceto-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahidroindolo-[4,3-fe]-chinolină (8) și, de aici, în acid lizergic (14). Această sinteză nu este simplă și necesită multă experiență de laborator și cunoștințe de chimie. În plus, există mai multe manipulări cu substanțe periculoase, care trebuie efectuate cu măsuri stricte de siguranță.

Acid (8β)-9,10-Didehidro-6-metilergoline-8-carboxilic:
Punct de fierbere: 536,2±50,0 °C la 760 mm Hg;
Punct de topire: 240 °C;
Greutate moleculară: 268,31 g/mole;
Densitate: 1,4 ± 0,1 g/mL;
Număr CAS: 82-58-6.

Echipament și sticlărie:

• Reactor de hidrogenare din oțel 2-3 L;
• Autoclavă din oțel 500 mL;
• Balanță de laborator (0,01 - 500 g este adecvată);
• Baloane cu fund rotund de 100, 200, 500 mL, 5 și 10 L;
• Compresor de hidrogen (H2) și origine;
• Balon Buchner și pâlnie (mare) 5 L [pentru cantități mici se poate utiliza filtrul Schott];
• Mașină Rotovap (mare);
• Sursă de vid;
• Pâlnii separatoare 500 mL și 2 L;
• Balon de azot ~50-70 L (1 bar);
• Capace cu septum pentru baloane;
• Baie de apă cu gheață sărată;
• 5 L x2, 2 L x2; 1 L x2; 500 mL x2; 100 mL x3; 50 mL x2 Beakers;
• Seringă de sticlă sau pipetă Pasteur;
• Agitator magnetic sau agitator superior;
• Instalație de distilare în vid;
• Condensator de reflux;
• Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului;
• Termometru de laborator (-20 °C la 200 °C) cu adaptor pentru balon;
• Hârtie indicatoare de pH;
• Tijă de sticlă și spatulă;
• Bec de 250 watt.

Reactivi.

• Acid 3-indolepropionic (1), 94,6 g (0,5 mol);
• 9,5 L Apă distilată (H2O);
• ~400 g Hidroxid de sodiu (NaOH);
• 116 g nichel Raney (Ni);
• 1050 mL Acid clorhidric (HCl) concentrat;
• 2 mL Acid sulfuric (H2SO4 conc.);
• 210 mL soluție 12N de hidroxid de sodiu (NaOH) aq;
• 180 mL clorură de benzoil;
• ~1,5 L metanol (MeOH);
• ~1,6 L Etanol (EtOH);
• 201,2 mL clorură de tionil (SOCl2);
• 1950 mL Disulfură de carbon (CS2);
• 240 g Clorură de aluminiu (AlCl3);
• 2,5 L benzen;
• 500 mL Hidroxid de sodiu 2N (NaOH);
• ~3,2 L Eter dietilic (Et2O);
• 3,3 L Acid acetic glacial (AcOH);
• 352 g (1,1 mol) Hidrobromură de piridină perbromură;
• 5 L Cloroform (CHCl3);
• ~1000 g Sulfat de magneziu (MgSO4);
• 307 g (2,35 mol) Methylaminoacetone ethylene ketal (5);
• 4,5 L Benzen;
• ~500 g Carbon activat (C);
• ~1 L Acetonă;
• ~500 g Bicarbonat de sodiu (NaHCO3);
• 80 mL Anhidridă acetică rece (Ac2O);
• 1,5 g Borohidridă de sodiu (NaBH4);
• 75 mL Dioxid de sulf (SO2 lichid);
• 40 g cianură de sodiu (NaCN pulbere);
• 300 mL cianură de hidrogen (HCN lichid);
• 78 mL 1,5% soluție apoasă de hidroxid de potasiu (KOH);
• 8,5 g Arsenat de sodiu hidratat;
• ~ 50 mL Xilen;
• 100 mL Hidroxid de amoniu (NH4OH) soluție diluată;
• 16,9 g Metoxid de sodiu (MeONa).

Aceasta este o listă aproximativă de reactivi și echipamente, numărul real de reactivi și echipamente poate varia.

Procedură

1-Benzoil-3-(beta-carboxietil)-2,3-dihidroindole (2)

Acidul 3-indolepropionic (1), 94,6 g (0,5 mol), a fost dizolvat în 600 mL de apă conținând 20 g de hidroxid de sodiu. Soluția a fost amestecată cu aproximativ 100 g de catalizator de nichel Raney și hidrogenată la RT într-o bombă de hidrogenare din oțel de 2-3 L la o presiune H2 de 3000-4000 psi (207-276 bar). Reducerea a fost de obicei completă în 20-30 h, după care catalizatorul a fost filtrat și spălat cu puțină apă. În filtrat s-a adăugat acid HCl concentrat, 85 ml, iar soluția a fost răcită. Dacă reducerea a fost incompletă, acidul indolepropionic nereacționat s-a separat în acest moment și a fost îndepărtat prin filtrare. Filtratul a fost apoi benzoilat prin procedura obișnuită Schotten-Baumann, folosind 210 mL de hidroxid de sodiu 12N și 180 mL de clorură de benzoil. Soluția a fost menținută alcalină pe toată durata benzoilării, iar temperatura a fost menținută sub 40 °C prin răcire. Când clorura de benzoil a reacționat complet, amestecul a fost răcit și acidificat cu 300 mL de acid HCl concentrat. Produsul brut a fost filtrat și spălat cu apă, după care a fost extras cu 4 porții de 1 L de apă fierbinte pentru a elimina acidul benzoic. Produsul siropos fierbinte (2), după decantarea extractului apos, a fost cristalizat din câteva volume de metanol; randament 103 g (70 %), MP: 151-153 °C.

1-Benzoil-5-ceto-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz-[cd]-indol (3)
1-Benzoil-3-(beta-carboxietil)-2,3-dihidroindol (2), 118 g (0,4 mol), a fost amestecat cu 200 mL de clorură de tionil pură. Soluția a fost lăsată să stea timp de 30 min, după care a fost încălzită ușor timp de 15-20 min pe baie de aburi. Excesul de clorură de tionil a fost evaporat complet sub 30 °C în vid, iar clorura acidă brută a fost dizolvată în 200 mL de disulfură de carbon. Soluția de clorură acidă a fost apoi adăugată într-un flux subțire la o suspensie agitată energic de 240 g de clorură de aluminiu în 1750 mL de disulfură de carbon, conținută într-un balon de 5 L (în HOOD!!!). S-a separat un complex, iar agitarea a devenit dificilă. Amestecul a fost încălzit la reflux și agitat timp de o oră pentru a finaliza reacția, după care a fost descompus foarte atent prin adăugarea a 500 g de gheață, 250 mL de acid HCl conc. și 500 mL de apă. În timpul descompunerii, agitarea a fost menținută, iar răcirea a fost afectată de distilarea periodică a disulfurii de carbon în vid, iar produsul a fost extras cu 2 L de benzen. Extractul a fost spălat bine cu 500 mL de hidroxid de sodiu 2N în trei reprize și apoi cu apă. S-a uscat pe sulfat de magneziu și apoi s-a evaporat la volum mic în vacuo. Adăugarea lentă a mai multor volume de eter a determinat cristalizarea cetonei galbene (3) . Aceasta a fost filtrată și spălată cu eter; randament 85,3 g (77 %), MP: 146-147 °C. O probă a fost recristalizată pentru analiză din benzen-eter.

1-Benzoyl-4-bromo-5-keto-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-[cd]-indole (4)​

O soluție de 304,7 g (1,1 mol) de 1-benzoil-5-ceto-1,2,2a,3,4,5-hexhidrobenz-[cd]-indol (3) în 2200 mL de acid acetic glacial a fost încălzită la 40 °C. În timp ce amestecul de reacție a fost iluminat cu un bec de 250 wați, s-au adăugat 352 g (1,1 mol) de perbromhidrat de piridină, în porții, timp de câteva minute, cu agitare. Soluția a fost încălzită la 60 °C și a fost menținută la 55-60 °C timp de 0,5 h. Amestecul a fost tratat cu carbon și concentrat în vid la volum mic. Reziduul a fost preluat în 2200 mL de cloroform, iar soluția a fost spălată de mai multe ori cu apă, uscată pe sulfat de magneziu și concentrată în vid. Reziduul (4) a fost cristalizat din 2200 mL de acid acetic:eter 1:1; MP: 180,5-181,5 °C, randament 270 g (69 %). O a doua recoltă (31 g) de material mai puțin pur a fost obținută prin concentrarea filtratelor.

1-Benzoil-2,2a,3,4-tetrahidro-4-[metil-(2-metil-1,2-dioxolan-2-il-metil)-amino]-benz-[cd]-indol-5-(1H)-onă (6)
O soluție de 270 g (0,76 mol) de 1-benzoil-4-bromo-5-ceto-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz-[cd]-indol(4) și 307 g (2.35 mol) de metilaminoacetonă etilen ketal (5) în 4500 mL de benzen uscat a fost refluzionat sub azot timp de 21 h în 10 L RBF cu condensator de reflux. Amestecul a fost răcit și s-au filtrat 151 g (93,5 %) de hidrobromură de metilaminoacetonă etilen-cetal, MP: 158-159 °C.

Filtratul a fost spălat de mai multe ori cu apă cu gheață, după care a fost extras cu 2,5 L de acid HCl diluat rece, conținând 150 mL de acid concentrat. Extractele acide au fost adăugate imediat la un exces de hidroxid de sodiu diluat, rece ca gheața. Produsul a fost extras cu 1 L de cloroform, iar soluția de cloroform a fost uscată pe sulfat de magneziu, tratată cu carbon și concentrată în vid. Ketal-cetona reziduală (6) afost cristalizată din acetonă; MP: și amestec MP: 135-136 °C, randament 220 g (71 %).

5-Ceto-4-[N-metil-N-acetonilamino]-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz-[cd]-indol (7)
20 g de 1-benzoil-2,2a,3,4-tetrahidro-4-[metil-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il-metil)-amino]-benz-[cd]-indol-5-(1H)-onă (6) a fost dizolvat într-un amestec de 250 mL de acid HCl concentrat și 250 mL de apă, iar soluția a fost menținută sub azot la 37 °C în 3-5 L RBF timp de cinci zile. Amestecul a fost răcit, tratat cu carbon, filtrat și filtratul a fost concentrat în vid până la obținerea unui volum mic. Reziduul a fost tratat cu bicarbonat de sodiu în exces; produsul a fost extras cu cloroform rece, iar solventul a fost eliminat în vid la RT. Diketona brută (7) a fost pulverizată, amestecată cu aproximativ 75 ml de benzen-eter 1:1 și filtrată; randament 9,8 g (77 %), MP: 105-107 °C. O probă pentru analiză a fost recristalizată din benzen-eter sau etanol; MP: 109-110 °C; o monoclorură a fost obținută din etanol diluat; MP: 200 °C dec.

9-Keto-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahidroindolo-[4,3-fg]-chinolina (8)
25 g de 5-Keto-4-[N-metil-N-acetonil]-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz-[cd]-indol (7) au fost amestecate cu 550 mL de etanol absolut. Amestecul a fost agitat sub azot și răcit la -15 °C în 2-5 L RBF. S-a adăugat apoi metoxid de sodiu, 16,9 g, iar amestecul a fost agitat la -10 °C până la -12 °C timp de zece minute. Amestecul de reacție a fost răcit la -25 °C, iar produsul a fost filtrat pe o pâlnie Buchner de 6,5 inch și spălat cu puțin etanol rece și eter. Cu o expunere minimă la aer (conține metoxid de sodiu!), cetona brută (8) a fost spălată imediat cu puțină apă cu gheață și refiltrată. A fost spălată cu apă cu gheață, etanol și eter; randament 16,2 g (69 %), MP: 145-147 °C. O probă analitică a fost recristalizată din etanol diluat; MP: 155-157 °C; Diahidroclorura a fost preparată și recristalizată din acetonă apoasă; MP: 270 °C dec.

4-Acetil-9-ceto-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahidroindolo-[4,3-fg]-chinolina (9)
9-Ceto-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahidroindolo-[4,3-fg]-chinolina (8), 24 g, s-a adăugat la 80 mL de anhidridă acetică rece. Amestecul a fost menținut la 25 °C în 200 mL RBF timp de aproximativ 5 min, după care a fost răcit complet, iar produsul (9) a fost filtrat și spălat cu eter; randament 20,5 g (76 %), mp: 167-170 °C. O a doua recoltă a fost obținută prin evaporarea filtratului; aceasta a ridicat randamentul total la 82 %. O probă a fost recristalizată din acetonă-etanol; MP: 169-170 °C; Clorhidratul a fost preparat în etanol și a fost recristalizat din etanol apos; MP: 250 °C dec.

4-Acetil-9-hidroxi-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahidroindolo-[4,3-fg]-chinolină (10)
10 g de 4-acetil-9-ceto-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahidroxindolo-[4,3-fg]-chinolină (9) a fost adăugat la un amestec de 150 mL de metanol și 10 mL de apă în 500 mL RBF. S-a adăugat borohidridă de sodiu, 1,5 g, iar reacția a fost lăsată să se desfășoare la RT la volum mic și s-a adăugat un amestec de 15 mL de acid HCl conc. și 60 mL de apă. Clorhidratul (10) care s-a separat la răcire a fost filtrat și spălat cu metanol, 9,0 g (79 %). O probă a fost recristalizată din etanol diluat; MP: 245-246 °C dec.

4-Acetil-9-cloro-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahidroindolo-[4,3-fg]-chinolina clorhidrat (11)
4-Acetil-9-hidroxi-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahidroindolo-[4,3-fg]-chinolina clorhidrat (10), 3.1 g, a fost dizolvată în 75 mL de dioxid de sulf lichid conținut într-o căptușeală de sticlă într-un autoclav din oțel de 500 mL. S-a adăugat clorură de tionil, 1,2 mL, iar vasul a fost sigilat și menținut la 25 °C timp de 6 h. Autoclava a fost ventilată, iar amestecul de reacție a fost îndepărtat. Dioxidul de sulf a fost lăsat să se evapore în timp ce volumul soluției a fost menținut constant prin adăugarea lentă de eter uscat. Clorhidroclorura amorfă (11) afost filtrată, spălată cu eter și uscată în vid, MP: 130-135 °C dec. Randament 3,5 g. Utilizarea alcoolului 9-beta-epimeric în această reacție a dat aceeași clorură într-un randament comparabil.

4-Acetil-9-ciano-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahidroindolo-[4,3-fg]-chinolină (12)
Cianură de sodiu uscată, sub formă de pulbere, 40 g., a fost adăugată la 300 mL. de acid cianhidric lichid rece ca gheața. Amestecul a fost agitat și răcit în gheață și s-au adăugat 7,5 g de clorhidrat brut amorf de 4-acetil-9-cloro-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahidroindolo [4,3f/g]-chinolină (11) de mai sus. Agitarea a fost continuată în 500 mL RBF timp de 30 min, după care cianura de hidrogen a fost distilată rapid sub presiune redusă sub aproximativ 10 °C. Reziduul a fost amestecat cu cloroform și apă cu gheață, iar amestecul rezultat a fost filtrat. Stratul organic a fost separat, iar faza apoasă a fost extrasă de două ori cu cloroform. Extractele combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu, decolorate, iar solventul a fost distilat în vid. Produsul (12) a fost cristalizat din acetat de etil; randament 3,3 g. (54% din total pe baza clorhidratului de alcool), p.m. 172-174 °C. Recristalizarea din același solvent a ridicat p.m. la 181-182 °C.

9-Carbometoxi-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahidroindolo-[4,3-fg]-chinolină (13)
Produsul (12) de mai sus, 1,0 g, a fost amestecat cu 15 mL de metanol și 0,25 mL de apă. Amestecul a fost răcit și s-au adăugat lent 2 mL de acid sulfuric concentrat. Soluția a fost închisă într-un tub de sticlă sub azot și încălzită la 100 °C timp de 23 până la 24 h în 100 mL RBF cu condensator de reflux. Amestecul a fost tratat cu carbon decolorat și apoi concentrat în vid la aproximativ 10 mL. Acesta a fost turnat pe un amestec de cloroform (30 mL), gheață și 10 g de bicarbonat de sodiu. Stratul de cloroform a fost separat, iar faza apoasă a fost extrasă cu 3 x 10 mL porții de cloroform. Extractele combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu, evaporate până la uscare, iar produsul (13) a fost cristalizat din benzen; randament 0,51 g (53 %), MP: 159-160 °C. Acesta a fost recristalizat din acetat de etil; MP: 160-161 °C.

Acid dl-lisergic sintetic (14)
Un amestec de 9-carbometoxi-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahidroindolo-[4,3-fg]-chinolină (13), 3,9 g, și 78 mL de soluție de hidroxid de potasiu 1,5% a fost refluzionat timp de 30 min sub azot. S-a adăugat arsenat de sodiu hidratat, 8,5 g, și nichel Raney (16 g, umed), dezactivat anterior prin fierbere în suspensie de xilenă, iar amestecul a fost încălzit la reflux și agitat în atmosferă de azot timp de 20 de ore în 200 mL RBF cu condensator de reflux. Soluția a fost tratată cu carbon, iar acidul lizergic brut (14) a fost precipitat prin neutralizare la pH 5,6. Acesta a fost filtrat și spălat cu apă; randament 1,04 g, MP: 240-242 °C dec. S-a obținut și o a doua recoltă, 0,16 g, MP: 233-235 °C dec.; randament total 30%. Acidul a putut fi purificat prin dizolvare în hidroxid de amoniu diluat, tratare cu carbon decolorant și reprecipitare cu dioxid de carbon; MP: 242-243 °C dec; un amestec cu acid dl-lizergic obținut din acid d-lizergic natural a fost de asemenea 242-243 °C dec. Acidul anhidru a fost obținut prin uscare în vid timp de câteva ore la 150 °C.

 

[blackchip]

Ce este o bombă de hidrogenare? pot folosi doar un balon cu hidrogen sau este ceva diferit?

 

[WillD]

Hidrogenare la presiune înaltă - condiții dificile.

 

[Zarder]

Cum se face precipitarea cu dioxid de carbon? Bulă de CO2 în soluția de amoniac?

 

[G.Patton]

da, puteți utiliza aparatul lui Kipp în acest scop.

 

[Joker_55555]

 

[G.Patton]

Scuzați-mă, ce doriți să spuneți prin aceste imagini?

 

[Joker_55555]

Ați introdus ingredientele greșite în formulă
Lanțul are cu un carbon mai puțin

 

[G.Patton]

Da, aveți dreptate. Mi-am corectat greșelile. Mulțumesc pentru notificare!

 

[Joker_55555]

Și numărul 7 trebuie, de asemenea, să fie corectat și reacția 10 regent SO2Cl2

 

[G.Patton]

Ce este în neregulă cu #7?

 

[Joker_55555]

 

[G.Patton]

Mulțumesc, dar nu există nicio dublă legătură la atomul de carbon 2.

 

[Joker_55555]

desigur, legătura dublă nu este, asta e greșeala mea
m-am referit doar la numărul mic de atomi de carbon din lanț

 

[Chery]

Cum se obține acidul D-lizedgic din esterul metilic al acidului D-lizergic, prin hidroliză?

 

[G.Patton]

Cred că puteți efectua hidroliza acidă tipică, dar nu sunt sigur că veți obține exact izomerul acidului d-lizergic în loc de racemat.

 

[Mr Gonzo]

Și eu sunt interesat de metil easter, primul meu gând este activitatea și toxicitatea în forma de metil easter. Are cineva informații, deoarece există atât de puține informații despre aceasta!

Apoi aceeași întrebare ca și Chernbaev, și răspunsul de la G.Patton. Sigur că hidroliza ar fi calea, dar racematul ar depinde de desemnarea izomerilor metilului easter și dacă ar fi un racemat în sine? D-meth transformat înapoi în ephed ar fi l-ephed, și nu stereoiomerii d & l

Îmi pare rău dacă cunoștințele mele nu sunt corecte, sunt în al doilea an de licență și încă învăț

 

[Re186]

Uh, semnificația sintetizării complete a acidului lisergic este demonstrarea tehnologiei de sinteză chimică, care are de fapt o valoare practică redusă. În cazul în care este necesară o producție reală, va fi mai realistă inocularea și cultivarea bacteriilor de ergot în reactoare biologice de fermentare.

 

[Nicoino]

(13) este ester metilic al acidului lisergic, nu-i așa?
De asemenea, ar funcționa o hidroliză simplă cu KOH (precum sinteza LA din ergotamină)?
Adică care este rolul nichelului și al arsenatului în reacție?

 

[Nicoino]

Rezolvat, nu am văzut legătura dublă