MDMA (3,4-Metilendioxi-N-metilamfetamină) (molly, mandy, emma, MD, ecstasy, E, X, XTC, rolls, beans) - este o substanță psihoactivă care face parte din clasa feniletilaminelor. Utilizarea MDMA este asociată cu efecte stimulatoare, euforie, mulțumire și așa mai departe. MDMA are un profil farmacologic complex, constând în principal din efectele sale ca inhibitor al eliberării și recaptării monoaminelor și din efectele sale suplimentare care implică limitarea sintezei și degradării neurotransmițătorilor. Are un efect semnificativ asupra serotoninei, spre deosebire de amfetamină
și metafetamina care cresc în principal numărul de catecolamine. Această substanță a fost sintetizată pentru prima dată în 1912 de Anton Köllisch, care a lucrat la găsirea unui agent hemostatic eficient (un precursor al unui medicament hemostatic metilhidrastinina ca fenilizopropilamină derivat de safrol, acesta din urmă fiind un ulei aromatic găsit i sassafras, nucșoară și alte plante) sub auspiciile companiei Merck KGaA (din Darmstadt, Germania). În 1914, substanța a fost brevetată. În 1927, Max Oberlin a constatat că efectele MDMA asupra țesutului muscular neted vascular erau similare cu cele ale adrenalinei și efedrinei, el susținând, de asemenea, că această substanță avea proprietăți hemostatice și uterotonice. Cu toate acestea, ulterior cercetările au fost întrerupte din cauza creșterii prețului safirilmetilaminei. Testele farmacologice au fost efectuate de Merck în 1952 și 1959. Efectele toxice au fost studiate în secret pe animale de laborator de către armata SUA la Universitatea din Michigan în perioada 1953-1954. În 1960, doi chimiști polonezi (Biniecki și Krajewski) au publicat o lucrare în care descriau procesul de sinteză a MDMA, care a fost publicată în Chemical Abstracts în 1961. Nu a existat niciun studiu oficial pe oameni cu MDMA până în 1970. Chimistul american Alexander T. Shulgin, care a avut un mare interes pentru drogurile psihoactive (de exemplu, a sintetizat 3,4-metilen-dioxietilamfetamina sau MDE în 1967), a menționat odată că a sintetizat MDMA pentru prima dată în 1965, dar această dată nu a fost verificată în mod fiabil. Informațiile privind apariția MDMA în SUA ca drog recreațional sunt vagi, cu toate acestea, M. M. Kirsch, un scriitor din Los Angeles, a declarat în cartea sa "Designer Drugs", că "un număr de chimiști de pe piața neagră au sintetizat-o în anii 1960, dar au găsit LSD și MDA mai profitabile". În publicația din 1997 "The early history of MDMA", Shulgin a povestit despre un schimb ocazional de opinii pe care l-a avut cu un chimist, care deținea o companie chimică în Los Angeles. Chimistul i-a cerut lui Shulgin să îl ajute să sintetizeze DOB și MDMA. În cursul unei conferințe din august 1970 a Societății Americane de Farmacologie și Terapie Experimentală, desfășurată la Universitatea Stanford, Shulgin a întâlnit întâmplător un tânăr "farmacolog/psiholog" cu același nume ca și clientul chimistului din Midwest. Această persoană venise la San Francisco pentru a studia drogurile de stradă în cadrul Clinicii medicale gratuite Haight Ashbury. Un timp mai târziu, Shulgin a fost informat că tânărul farmacolog/psiholog se întorsese în Midwest. În august 1970, Departamentul de Poliție din Chicago a confiscat primul eșantion de MDMA din SUA. Datele analizei au fost anunțate pentru prima dată la o reuniune a chimiștilor din laboratoarele criminalistice. Autorul a prezentat concluziile privind "o nouă serie de amfetamine", printre care DOM, TMA, MDA și MDMA, pe atunci practic necunoscută. oficialii DEA au raportat că acesta și alte "...laboratoare confiscate se credea că produc o substanță controlată (MDA)", dar s-a constatat că produceau MDMA. În consecință, "investigațiile nu au fost continuate din cauza statutului necontrolat al MDMA". În 1974, laboratoarele DEA au analizat cinci mostre de MDMA din Champaign, Illinois și Aspen, Colorado. Keith Bailey și colegii săi de la Laboratoarele de cercetare ale Direcției de protecție a sănătății din Ottawa, Canada, au prezentat un manuscris științific în august 1974, în care au identificat cinci analogi N-metilați ai amfetaminelor halucinogene și au raportat că MDMA "a fost întâlnită pe piața ilicită" din Canada. Un laborator care producea MDMA a fost percheziționat în Ontario, Canada, la începutul anului 1976 și, în consecință, MDMA a fost programată în Canada la 11 iunie 1976.
În jurul anului 1975, Alexander Shulgin, de asemenea stabilit pe Coasta de Vest, a fost din nou implicat în MDMA. Shulgin a întâlnit un tânăr student care era interesat de droguri, în special de "unii compuși N-metilați" (cum este MDMA). Studentul descoperise în propriile experimente că MDMA avea o "componentă asemănătoare amfetaminei" semnificativă. În caietul său de laborator, Shulgin se referea la acest student ca la
"Marty" ("~1975: Marty raportează un conținut considerabil asemănător amfetaminei". Probabil în același an, Shulgin a întâlnit o altă persoană care consumase MDMA. Într-o casetă din partea dreaptă a paginii 186 din caietul său de laborator (nu este clar când a adăugat-o Shulgin), sunt enumerate testele unui anume "Flip" cu "N-metiluri", în special cu "MDA N-metilat" (adică MDMA). "Flip" a luat 15, 30, 45, 60, 75, 100 și 150 mg de MDMA. Dozele de până la 60 mg nu au avut "niciun efect", 75 mg l-au făcut "fuzzy", 100 mg și 150 mg l-au făcut "activ". Date fiind circumstanțele, este probabil ca "Flip" să fie un coleg de la Universitatea din San Francisco, pe care Shulgin l-a identificat ca fiind cineva care a sintetizat niște fenetilamine N-metilate în anii 1970. Acesta a fost activ din 1972 până în 1983 și a analizat peste 20 000 de mostre de droguri de stradă. În 1981, un prim distribuitor de MDMA a fost citat în revista underground WET: "Am început să distribuim Ecstasy acum cinci ani...". Astfel, 1976 ar fi primul an al distribuției sale ca drog recreațional. Din câte se poate reconstitui din literatura de specialitate, numele "ecstasy" a fost inventat de fostul student la teologie și ulterior prozelitist al MDMA Michael Clegg în 1981. La mijlocul anului 1977, Alexander Shulgin a predat MDMA uneia dintre cunoștințele sale de lungă durată, psihoterapeutul Leo Zeff, care la sfârșitul anilor 1960 devenise "șeful secret" al unui cerc de terapeuți clandestini care foloseau psihedelice în psihoterapie. Reacția lui Zeff la MDMA a fost entuziastă și și-a amânat planurile de pensionare pentru a disemina cunoștințele despre MDMA printre sute de colegi psihoterapeuți. Cunoscutul guru al drogurilor Timothy Leary a făcut primele sale călătorii cu MDMA în 1978 pe Coasta de Est. Se pare că nu a făcut imediat public răspunsul său entuziast la acest nou "drog generator de empatie". Descrierea sa a fost publicată mult mai târziu, dar Leary a contribuit la extinderea distribuției MDMA prin intermediul relațiilor sale personale. Prezentarea lui Shulgin și Nichols la o conferință NIDA din 1976 a fost publicată în lucrările conferinței în 1978. În plus, Shulgin a făcut alte prezentări și publicații științifice în 1978, iar acestea au contribuit la extinderea cunoștințelor despre efectele MDMA. Shulgin a început propriile teste cu MDMA în septembrie 1976 și a prezentat rezultatele psihofarmacologice privind MDMA la o conferință NIDA în decembrie 1976. La jumătatea anului 1977, el a predat o parte din MDMA psihoterapeutului Leo Zeff, care mai târziu a făcut prozelitismul MDMA în psihoterapie la scară națională. În 1978, Shulgin a vorbit sau a publicat despre MDMA de trei ori. Cu toate acestea, în ansamblu, se pare mai degrabă că "MDMA a dat peste Shulgin", decât că Shulgin a dat peste MDMA. La începutul anilor 1980, consumul de MDMA s-a răspândit în mod succesiv în Statele Unite. Cu o distribuție estimată la 10 000 de pastile pe an până la sfârșitul anilor 1970, consumul a crescut la 30 000 de pastile pe lună în 1983. În principal din cauza escaladării utilizării sale în unele orașe mari din Texas începând cu 1983, senatorii americani au intervenit, solicitând DEA să o clasifice ca periculos pentru tineri. DEA a inițiat procedurile necesare pentru interzicerea sa, iar MDMA a fost clasificată la 1 iulie 1985.
În timp ce vânzarea eronată a altor droguri ca pastile de MDMA a scăzut în ultimii ani (deși este o problemă care ar putea reveni, după cum sugerează datele din 2021 din buclă), ceea ce ar fi putut fi o evoluție pozitivă în anumite privințe (o mai mare certitudine pentru consumatori cu privire la substanța pe care o cumpără și o reducere a adulteranților și a vânzărilor eronate mai riscante) a fost contracarată de riscurile tot mai mari ale pastilelor și pulberilor de MDMA de mare putere. OEDT Trendspotter menționează că "peste jumătate (53 %) din toate tabletele de ecstasy testate în 2015 conțineau peste 140 de miligrame de MDMA, față de doar 3 % în 2009. Până în 2018, un procent și mai mare de 72 % din eșantioane conțineau peste 150 de miligrame de MDMA, cu o medie de 171 de miligrame pe pastilă - considerabil mai mare decât media de 50-80 de miligrame observată în mod constant în Europa în anii 1990 și 2000 și o creștere constantă începând din 2014. În ultimii ani s-a înregistrat, de asemenea, o creștere a "superpastilelor" - cu un interval de 270-340 miligrame - de până la de patru ori doza normală pentru adulți. Producătorii rivali, care dispun de materii prime ieftine, concurează între ei pentru a comercializa cele mai puternice pastile (chiar dacă, dincolo de un anumit punct, nu este clar dacă acest lucru este ceva ce consumatorii doresc cu adevărat). Lărgirea gamei potențiale de conținut de MDMA în pastile, combinată cu apariția pastilelor foarte puternice, a fost identificată ca fiind un factor-cheie în creșterea rapidă a urgențelor medicale și a deceselor legate de MDMA începând cu 2013. MDMA a dezvoltat, de asemenea, o nișă substanțială pe piețele online darknet accesate prin browsere TOR dedicate și plătite cu criptomonede precum Bitcoin. Estimările din studiile de piață pe darknet din 2015 sugerează că MDMA a fost al treilea cel mai popular drog (după canabis și produse farmaceutice) achiziționat pe darknet, reprezentând 25 % din vânzările de droguri. Dintre cei care au declarat că au obținut MDMA în cadrul Sondajului global privind drogurile din 2019, 67% au declarat că au obținut-o prin intermediul darknet - mai mult decât pentru orice alt drog. Aceasta este o creștere față de 48,7% în 2015, când procentul a fost, de asemenea, mai mare decât pentru orice alt drog. De asemenea, OEDT a raportat în 2019 că "tranzacțiile care implică cantități de comprimate MDMA care indică nivelul mediu al pieței reprezintă mai mult decât dublul veniturilor din vânzările de cantități cu amănuntul". Acest lucru este în contrast puternic cu alte droguri vândute pe darknet, cum ar fi canabisul și cocaina, pentru care vânzările comparative sunt "covârșitoare la nivelul vânzării cu amănuntul". Rapoartele utilizatorilor sugerează că MDMA cumpărată de pe darknet este percepută ca fiind de o calitate mai bună decât oferta de pe piețele convenționale de traficanți față în față - probabil în parte datorită sistemului de evaluare a produselor și vânzătorilor de către utilizatori, de tip eBay, care acționează ca un sistem informal de control al calității și de responsabilizare sporită a vânzătorilor. Deși există preocupări cu privire la ușurința cu care potențialii consumatori mai tineri ar putea avea acces la MDMA (și la alte droguri) prin intermediul darknet-ului (barierele tehnice ale pieței sunt relativ ușor de depășit de către persoanele care cunosc tehnologia), ar putea exista, de asemenea, un potențial de reducere a riscurilor prin intermediul controalelor informale ale calității și, pentru persoanele care nu au acces la vânzători de încredere mai bine stabiliți, prin interacțiunea redusă cu traficanți necunoscuți. În ceea ce privește statutul juridic al MDMA în Europa, în funcție de țară, există diferențe în ceea ce privește taxele și legalitatea substanței. Astfel, în Regatul Unit MDMA este clasificată în clasa A, acuzațiile pentru posesie includ maxim 7 ani de închisoare și/sau termen nelimitat, pe viață pentru producție și vânzare; Germania: ilegal; Franța: ilegal; Țările de Jos: ilegal; Spania: ilegal; Republica Cehă: posesia a 5 comprimate și mai puțin nu este considerată o infracțiune gravă. Portugalia: cantitatea mai mică de 1 g este decriminalizată. Alte țări europene: ilegal. SUA: ilegal, Schedule I clasa D 1995; Canada: Schedule III; Mexic: ilegal; Australia: ilegal; Noua Zeelandă: ilegal; Singapore: ilegal; Hong-Kong: ilegal; Israel: ilegal.
Conform rapoartelor DEA ale guvernului SUA: în 2015, multe medicamente care au fost vândute ca MDMA/molly s-au dovedit a fi catinone sintetice, cum ar fi metilona sau etilona, ca înlocuitor al medicamentului promovat. New Jersey: În 2014, rapoartele au indicat că o mare parte din MDMA traficată în New Jersey era de fapt metilonă. Adevărata MDMA era prea scumpă pentru a se obține un profit, astfel că metilona era înlocuită. New York: În 2014, analizele de laborator au arătat că majoritatea presupusei MDMA pure/"molly" conțineau catinone, cum ar fi metilona. 87% din "Molly" analizate de DEA între 2009 și 2013 conțineau 0% MDMA, în schimb conțineau în principal "săruri de baie" precum metilona. În vestul Floridei, 0% din "Molly" analizat conținea MDMA, conținând, de asemenea, în principal "săruri de baie". "Analizele de laborator ale drogurilor confiscate de DEA în New York și prezentate ca Molly între 2011 și 2012 au arătat că exponatele erau de fapt o varietate de substanțe controlate și necontrolate, cum ar fi 3,4-metilendioximetilcatinona (metilona), 4-metil-n-etilcatinona (4-MEC), 3,4-metilen-dioximetilamfetamina (MDA) și 3,4-metilen-dioxiprovalerona (MDPV), dar nu MDMA". Începând din 2017, pastilele de Ecstasy din SUA au fost relativ pure, majoritatea pastilelor de Ecstasy vândute în SUA conținând acum în principal MDMA. Unele pastile, în special în Europa, sunt periculoase deoarece conțin MDMA reală, dar în doze prea mari/nesigure.
MDMA este similară din punct de vedere structural cu amfetaminele și mescalina. Cu toate acestea, este diferită din punct de vedere funcțional. Această substanță are formula moleculară C11H15NO2 numită (RS)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-metilpropan-2-amină. MDMA este o moleculă chirală, care are doi enantiomeri S și R. S-MDMA are efecte mai puternice decât R-MDMA. Conform datelor de cercetare, forma S este asociată cu o eliberare de cantități mari de dopamină, în timp ce forma R crește nivelul de serotonină. Substanța se găsește cel mai adesea sub formă de sare de clorhidrat, care este ușor solubilă în apă la pKA de 9,9. Acest fapt stă la baza ionizării sale în plasmă. Substanța este lipofilă și trece prin bariera hemato-encefalică. Ca urmare a cercetărilor privind MDMA, s-a constatat că este un compus destul de stabil, care ar putea rămâne activ clinic chiar și după 21 de ani de depozitare. Având în vedere faptul, că nu există condiții speciale pentru depozitare, este recomandată. Cu toate acestea, să se depoziteze în recipiente închise, etanșe, fără expunere la lumină ultravioletă, la temperatura ambiantă. Punctul de fierbere este la 100-110 °C la 0,4 mmHg. Solubilitatea în apă este de 7034 mg/L la 25 °C (est), presiunea vaporilor 2,27X10-3 mm Hg la 25 °C (est). De regulă, ecstasy poate fi găsit sub formă de clorhidrat, care are un aspect de pulbere de culoare albă până la maro, solubil în apă (nu se recomandă utilizarea precipitatului care se formează de cele mai multe ori) și poate fi pus în capsule de gelatină pentru administrare orală. Cea mai frecventă formă este reprezentată de comprimatele presate de diferite forme și culori. Frecvent, comprimatele conțin alte substanțe și impurități, care pot fi fie alte substanțe psihoactive, fie adulteranți fără acțiune psihoactivă. Varietatea adulteranților din comprimate este uriașă și poate varia de la cafeină la 2C-В, afectând caracteristicile calitative și cantitative. De regulă, concentrația medie de MDMA în comprimate variază de la 75% la 95%. Din păcate, o lucrare din 2005 a constatat că 61% din tabletele de ecstasy testate au fost falsificate cu alte droguri, în parte din cauza lipsei de reglementare a pieței ilegale. Și un procent masiv de 46% din pastilele de ecstasy conțineau 0% MDMA. 39% dintre pastilele Ecstasy conțineau numai MDMA, 5% dintre pastilele Ecstasy conțineau numai MDA (substanță similară MDMA, deși mult mai puțin studiată), 5% dintre pastilele Ecstasy conțineau numai DXM (care se găsește de obicei în Robitussin, medicamentul pentru tuse), 2% conțineau numai cafeină, 1% conțineau numai metamfetamină, 1% conțineau numai psuedo-efedrină (un stimulent care se găsește în medicamentele pentru răceală și gripă), iar restul erau necunoscute sau amestecate.
Farmacocinetică și farmacodinamică.
Principalele căi de metabolizare a MDMA sunt N-demetilarea și pierderea punții metilenice care leagă catecolul, ambele fiind mediate de diferiți citocromi P450. Metaboliții comuni ai MDMA includ MDA, 3,4-dihidroximetilamfetamina, 3,4-dihidroxi-amfetamina, 4-hidroxi-3-metoxi-amfetamina și 4-hidroxi-3-metoxi-amfetamina. Metabolismul
metabolitul principal al MDMA la om este HMMA, care este excretat în principal ca conjugat al acidului glucuronic. Descoperirile genetice recente sugerează că o varietate de citocromi P450, inclusiv CYP2C19, CYP2B6 și CYP1A2, joacă un rol în demethylarea MDMA. S-a demonstrat că mutațiile în genele CYP2C19 sau CYP2B6 care reduc funcția enzimatică cresc raportul MDMA/MDA, dar nu modifică concentrațiile de HMMA. Subiecții cu funcție CYP2C19 redusă au prezentat, de asemenea, răspunsuri cardiovasculare mai mari cu timpi de debut mai rapizi. Mutațiile genei CYP2B6 care au dus la scăderea funcției enzimatice au influențat metabolismul numai la momente mai târzii (de exemplu, 3-4 h), sugerând că este un metabolizator secundar al MDMA. Atunci când MDMA este administrată la om la o doză de 100 mg, are un timp de înjumătățire de aproximativ 8-9 h și produce valori plasmatice Cmax și tmax de 222,5 ng/mL și, respectiv, 2,3 h. Doza letală mediană pentru om este de aproximativ 10-20 mg/kg. De regulă, debutul efectelor MDMA începe după 20-30 de minute și efectele durează câteva ore, în timp ce vârful de acțiune este la 70-120 de minute. Este important de remarcat faptul că administrarea unei a doua doze (care depășește de două ori doza inițială) nu duce la o creștere semnificativă a duratei și intensității efectelor. Perioada de înjumătățire a MDMA după administrarea orală este de 7-8 ore, aceasta crește odată cu administrarea repetată. Metaboliții, care sunt prezentați în tabel, sunt excretați în principal sub formă de glucoronide și conjugate sulfat, metabolismul stereoselectiv a fost, de asemenea, dovedit. MDMA și singurul său metabolit activ MDA sunt prezente în salivă în concentrații mai mari, decât în plasmă, la valoarea concentrației de 1-1,6 mg/kg. MDMA este metabolizată în ficat de un număr de enzime citocrome p450, inclusiv CYP1A2, CYP3A4 și CYP2D6. S-a dovedit, că MDMA inhibă funcția 2D6 în doze mari. Activitatea sa este de obicei restabilită în termen de zece zile. Diferitele genotipuri ale CYP2D6 nu au nicio semnificație clinică. MDMA determină o creștere a activității CYP1A2, după cum reiese din compararea metabolismului cafeinei înainte și după administrarea de MDMA; conform cercetărilor, variantele cu versiuni mai puțin funcționale ale genotipurilor CYP2C19 și CYP2B6 prezintă o concentrație maximă mai mare de MDMA în plasmă, ceea ce induce o reacție cardio-vasculară mai pronunțată la substanță. COMT și monoaminoxidaza sunt enzimele care pot fi implicate în metabolizarea substanței. Cel puțin una dintre variațiile COMT afectează atât rata de eliminare a MDMA, cât și tensiunea arterială sistolică după utilizarea substanței. Combinarea MDMA cu inhibitor de monoaminooxidază (IMAO) potențează foarte mult riscul de apariție a sindromului serotoninei și de creștere a activității simpatice. O analiză retrospectivă a evidențiat un număr mare de cazuri letale datorate acestui fapt, precum și cazuri neletale de sindrom serotoninic. Ca urmare a studiilor privind efectul MDMA asupra sistemului serotoninergic, s-a constatat o creștere a nivelului cumulativ de MDMA în varianta 5-HT1A a receptorului și o ușoară scădere a concentrației maxime în una dintre variantele 5-HT1B, însă aceste modificări sunt nesemnificative din punct de vedere clinic.
Caracteristicile farmacodinamice ale MDMA implică eliberarea, inhibarea recaptării serotoninei, norepinefrinei și dopaminei în fanta sinaptică. În general, MDMA aparține unei clase unice de substanțe psihoactive numite entactogene, care sunt considerate a provoca modificări ale dispoziției și interacțiuni sociale cu un sentiment de intimitate. În primul rând, substanța se leagă de și inhibă transportorii SERT,
DAT și NET, diminuând recaptarea monoaminelor, ceea ce duce la o creștere a nivelului extracelular al acestor amine. Inhibarea are loc datorită faptului că MDMA acționează ca un substrat, nu ca un blocant al acestor transportori, spre deosebire, de exemplu, de amfetamină. De asemenea, MDMA împiedică transportul monoaminelor în vezicule, dar nu afectează absorbția celulară sau "veziculația" GABA sau glutamat. MDMA se leagă de o serie de neuroreceptori, inclusiv adrenergici, serotoninergici, histaminici și muscarinici. Acesta este motivul pentru care ideea că MDMA provoacă majoritatea acestor efecte "indirect" și modulează nivelurile de monoamină este asociată cu afinitatea micromolară pentru acești diverși receptori. Afinitatea micromolară de legare a MDMA la receptorii 5-HT2A este asociată cu anumite efecte psihodelice, dar teoretic nu la toate persoanele. TAAR1 a fost identificat ca o țintă cheie a activității agoniste a MDMA, crescând nivelul de AMPc. Este interesant de remarcat faptul că 4-hidroxi-substituit este un agonist puternic TAAR1. Studiile de legare a radioligandului au arătat că MDMA se leagă atât de receptorii sigma-1, cât și de receptorii sigma-2 cu valori Ki în intervalul micromolar scăzut, care sunt comparabile cu afinitățile MDMA pentru transportorii de monoamină. În plus, tratamentul cu BD1063, un antagonist selectiv sigma-1, a blocat efectele MDMA asupra locomoției rozătoarelor. Receptorul sigma-1 a fost propus a fi o nouă țintă pentru tratamentul depresiei și anxietății și este rezonabil să se presupună că acest receptor joacă un anumit rol în efectele comportamentale și clinice ale MDMA. Afinitatea de legare a MDMA pentru receptorii adrenergici este scăzută, dar deoarece MDMA crește nivelurile de NE prin eliberarea NE mediată de transportor și inhibarea captării NET, efectele indirect mediate de NE la receptorii adrenergici contribuie în mod clar la acțiunea MDMA. β-Adrenoceptorii sunt implicați în creșterea ritmului cardiac indusă de MDMA. α1- și β-adrenoceptorii au fost implicați în hipertermie și vasoconstricție indusă de medicament. α2-Adrenoceptorii sunt asociați cu toxicitatea simpatomimetică și eliberarea crescută de NE. Eliberarea potențială de NE mediată de transportor sau chiar inhibarea NET pare suficientă pentru a induce efecte cardiostimulante mediate prin diferiți receptori adrenergici. NPS cu efecte puternice la nivelul NET induc astfel probabil psihostimulare și toxicitate simpatomimetică. Administrarea MDMA la om duce la creșteri puternice ale nivelurilor plasmatice de cortizol, prolactină, dehidroepiandrosteron (DHEA), vasopresină și oxitocină. Este posibil ca unele dintre aceste modificări hormonale să fie rezultatul activității serotoninergice și este probabil ca acestea să moduleze unele dintre efectele MDMA. De exemplu, creșterea nivelului de DHEA din plasmă a fost semnificativ corelată cu sentimentele de euforie. În plus, efectele MDMA asupra nivelului de oxitocină sunt adesea invocate pentru a explica efectele prosociale ale medicamentului.
Dumont și colaboratorii au fost primii care au demonstrat într-un cadru de laborator controlat că MDMA crește nivelul de oxitocină. Ei au constatat, de asemenea, că creșterile nivelului de oxitocină din sânge au fost corelate cu sentimentele prosociale subiective induse de MDMA mai mult decât nivelurile de sânge ale medicamentului în sine. Deși numeroase alte studii au reprodus constatarea că MDMA crește nivelul de oxitocină,
toate acestea nu au reușit să reproducă o corelație între nivelurile de oxitocină și sentimentele prosociale, punând la îndoială relevanța acestui hormon pentru efectele prosociale ale MDMA. Ca atare, rolul oxitocinei în efectele MDMA este în prezent controversat. La fel ca alte psihedelice serotoninergice, MDMA produce efecte comportamentale în concordanță cu sindromul serotoninergic, cum ar fi postura corpului plat, abducția membrelor posterioare și călcatul labei anterioare. La doze mai mici, MDMA produce hiperactivitate "asemănătoare amfetaminei" în câmp deschis. Ambele efecte sunt intensificate în urma administrării repetate de MDMA, demonstrând că MDMA este capabilă să producă sensibilizare comportamentală. Sensibilizarea comportamentală este corelată cu capacitatea sporită a MDMA de a crește nivelul monoaminelor (măsurat prin microdializă) în urma administrării repetate. Efectele loco-motorii ale MDMA sunt probabil cele mai bine studiate răspunsuri comportamentale la rozătoare și sunt modulate de o varietate de neuroreceptori, inclusiv receptorii 5-HT1B, 5-HT2A, D1 și D2. Spre deosebire de amfetamină, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei blochează creșterea locomoției indusă de MDMA. În plus, MDMA nu produce acest efect comportamental la șoarecii lipsiți genetic de SERT, implicând în continuare acest transportor de monoamină în efectele hiperlocomotive ale MDMA. În modelele de anxietate la rozătoare, MDMA produce efecte complexe. La doze acute și subcronice scăzute, MDMA tinde să fie anxiogenă în labirintul elevat plus (EPM). Cu toate acestea, la doze acute și subcronice mai mari, MDMA produce efecte anxiolitice în EPM. Atunci când este testată în paradigma cutiei lumină-întuneric, MDMA nu modifică preferințele șoarecilor pentru cele două compartimente. Deși MDMA racemată este cea mai comună formă, care este utilizată atât în scopuri recreaționale, cât și în diverse studii preclinice și clinice, există o diferență semnificativă între cei doi enantiomeri. Enantiomerul S al MDMA este un compus mai puternic; cu toate acestea, enantiomerul R are o afinitate mai mare pentru receptorul 5-HT2A, ceea ce explică probabil tendința sa de a provoca tulburări de percepție. Niciunul dintre enantiomeri nu este deosebit de eficient în stimularea schimbului de fosfatidil inozitol în celulele care exprimă 5-HT2A sau 5-HT2C. Atunci când șobolanii au fost antrenați să discrimineze S-amfetamina, LSD și soluția salină unele de altele într-o paradigmă de discriminare a medicamentelor cu 3 pârghii, R-MDMA și S-MDMA au produs stimuli de discriminare mai asemănători halucinogenului și, respectiv, amfetaminei. În plus, experimentele cu șoareci antrenați să distingă S-MDMA sau R-MDMA de vehicul au demonstrat că enantiomerul S a produs mai multe efecte psihostimulante, în timp ce enantiomerul R a fost mai halucinogen. În ceea ce privește influența lor asupra nivelurilor hormonale, enantiomerii de MDMA au, de asemenea, efecte diferite. Studiile ex vivo care utilizează țesut hipotalamus de șobolan au demonstrat că S-MDMA este un inductor mai puternic al eliberării de oxitocină decât racematul, în timp ce R-MDMA nu are niciun efect. Cu toate acestea, R-MDMA a fost mai eficient în creșterea activării neuronilor oxitocinergici hipotalamici, măsurată prin numărul de neuroni c-fos pozitivi. Ambii enantiomeri par să crească în mod comparabil secreția de vasopresină din hipotalamus ex vivo. R-MDMA a crescut mai puternic nivelurile plasmatice de prolactină la macacii rhesus. Pretratamentul cu fluoxetină a atenuat acest efect, dar nu l-a blocat complet. Antagonistul selectiv 5-HT2A M100907 a fost necesar pentru a inhiba complet creșterile de prolactină induse de R-MDMA, sugerând că efectele indirecte asupra nivelurilor de 5-HT, precum și legarea directă la receptorii 5-HT2A contribuie la capacitatea R-MDMA de a crește nivelurile de prolactină.
O mulțime de date obținute ca urmare a utilizării transportatorilor de monoamină umani exprimați în celule, arată o afinitate mai mare a MDMA pentru NET, decât pentru transportorul de serotonină sau dopamină. MDMA induce o eliberare mai detectabilă de serotonină comparativ, de exemplu, cu norepinefrina. Acest fapt indică importanța ambelor sisteme, indiferent de gradul de afinitate pentru anumiți receptori. Deoarece NET are o afinitate mai mare față de dopamină decât DAT, acesta este exprimat predominant în zonele creierului în care concentrația de NET este mai mare, de exemplu, în cortexul frontal. Afinitățile relative ale MDMA pentru diferiți transportatori de recaptare a monoaminelor și afinitatea transportatorilor respectivi pentru fiecare neurotransmițător pot influența astfel selectivitatea căilor de semnalizare pe care MDMA le activează într-o manieră specifică regiunii, în funcție de densitatea și disponibilitatea transportatorilor. Unele dintre efectele MDMA (de exemplu, nivelul de anxietate sau starea de spirit) sunt corelate cu eliberarea de dopamină, deoarece există dovezi constând în studii care au implicat pretratamentul cu antagonistul receptorilor de dopamină. În mod surprinzător, metilfenidatul nu sporește sau nu reduce efectele MDMA, atunci când este utilizat împreună cu aceasta din urmă. Întreruperea homeostaziei calciului și epuizarea AMPc în neuroni care apar după utilizarea MDMA permit presupunerea că metaboliții acesteia afectează dinamica mitocondrială. Astfel, afectarea reglării evenimentelor mitocondriale în neuronii din hipocampus (care exprimă Mfn2, Mfn2 R94Q) indică o afectare a "transferului" acestora și o creștere a fragmentării. Astfel, aceste informații dau o idee despre principalele aspecte ale efectului neurotoxic negativ al acestei substanțe. La efectuarea unei PET pe fondul consumului de MDMA, se constată o scădere a activității amigdalei stângi și o creștere a activității părții frontale; creșterea fluxului sanguin cerebral regional (rCBF) în regiunile prefrontală ventromedială și cerebeloasă și o scădere a acestui indicator în amigdala stângă. O scădere a activității în amigdală poate indica o scădere a răspunsului la amenințările potențiale. De asemenea, în timpul IRM funcțional, se detectează o slăbire a activității în regiunea temporală anterioară stângă, ceea ce poate crește probabilitatea amintirilor "negative" sau "nedorite" în timpul consumului de ecstasy. Conform studiilor privind efectele MDMA asupra sistemului imunitar, se constată o scădere a numărului de celule CD4, o scădere a raportului CD4/CD8, o inhibare a proliferării limfocitelor ca răspuns la mitogen și o creștere a numărului de celule NK. Efectele se nivelează în timp, dar în 24 de ore se menține. De asemenea, ecstasy reduce producția de citokine pro-inflamatorii, inclusiv IL-6, IL-1, TNF и INF, și crește producția de citokine antiinflamatorii, inclusiv IL-10 și TGF-ß. În general, MDMA reduce concentrația de citokine Th1 și crește concentrația de citokine Th-2. Pe baza constatărilor studiului, MDMA determină o creștere evidentă a temperaturii corporale cu o anumită influență a temperaturii ambientale.
