Rezumat.
Persoanele care abuzează de substanțe psihoactive prezintă un risc crescut de a dezvolta tulburări metabolice și diabet. Acest lucru se datorează creșterii daunelor celulare indirecte cauzate de metaboliții substanței, datorită modificărilor disfuncționale ale aparatului secretor al celulelor b și, parțial, datorită apariției disfuncției endoteliale care apare la pacienții cu hipertensiune arterială prezentă atunci când utilizează mefedronă, ceea ce duce la modificări structurale și funcționale ale peretelui vascular. Într-un studiu recent efectuat în Spania, s-a constatat că 21% din cele 253 de episoade de comă diabetică cetoacidotică au fost asociate cu consumul de substanțe psihoactive (MDMA, amfetamină, cocaină). Rezultate similare au fost obținute în cazul realizării unui studiu prospectiv în Australia, unde mai mult de 50% dintre tinerii cu diabet zaharat au consumat substanțe psihoactive, iar cea mai frecvent utilizată substanță a fost canabisul, apoi MDMA etc.
Sinteza mefedronei din halocetonă în acetat de etil
Sinteza mefedronei în NMP
Sinteza mefedronei (bromurare în diclormetan)
Există cazuri de cetoacidoză diabetică cu rezultat fatal la persoanele cu diabet de tip 1 și de tip 2; în mod natural, pentru pacienții care suferă de diabet de tip I, utilizarea aproape a oricăror psihostimulante poate duce la consecințe grave sau chiar la deces, în timp ce, în ceea ce privește tipul II într-o stare compensată, riscul de afecțiuni patologice grave cu aceeași doză este semnificativ mai mic, motiv pentru care se acordă o mare relevanță acestei probleme și se efectuează studii menite să studieze evoluția diabetului de tip II cu utilizarea mefedronei și să corecteze complicațiile asociate cu evoluția sa.
Obiectivele studiului.
Pentru a studia modificările în compoziția biochimică a serului sanguin la șobolanii Wistar masculi pe un model de diabet zaharat de tip 2 cu utilizarea simultană a mefedronei pe cale orală, pentru a investiga efectul terapiei hipoglicemiante asupra parametrilor de laborator.
Materiale și metode.
Experimentul a fost efectuat pe 60 de șobolani Wistar cântărind 180 g., care au fost împărțiți în cinci grupuri de 12. Grupul A - șobolani cu mefedronă administrată intragastric, Grupul B - șobolani cu o tulburare metabolică modelată, Grupul C - șobolani cu mefedronă administrată intragastric și cu o tulburare metabolică modelată, Grupul D - șobolani cu o tulburare metabolică modelată care au avut mefedronă administrată intragastric împreună cu dimetilbiguanidă și au avut corecție insulinică a profilului hiperglicemic, Grupul E - șobolani intacți (grup de control). Metoda de modelare a diabetului zaharat de tip II a presupus menținerea șobolanilor pe o dietă specială bogată în grăsimi cu administrarea de doze mici de streptozotocină în doză de 50 mg/kg.
Doza de dimetilbiguanidă a fost de 300 mg/kg. Pentru identificarea parametrilor anatomici și fiziologici au fost utilizați următorii indicatori: lungimea și greutatea corpului, circumferința toracică și abdominală. Profilul glicemic a fost monitorizat printr-un test de toleranță orală la glucoză cu administrarea glucozei în doză de 3 g/kg și prelevarea de sânge din vena cozii pentru determinarea concentrațiilor de glucoză. Compoziția biochimică a serului sanguin al animalelor a fost determinată folosind kituri standard pe un analizor semi-automat, fiind înregistrați următorii parametri: proteine totale, bilirubină totală, uree, glucoză, AST, ALT.
Rezultate și discuții.
După identificarea în laborator a modelului de diabet, mellitus în grupul B, s-a determinat vizual o creștere a greutății corporale și a parametrilor anatomici și fiziologici, care s-a reflectat într-o creștere semnificativă a greutății corporale, a circumferinței toracice și a abdomenului. În grupul B, creșterea acestor parametri a fost relativ mai mică.
Având în vedere cercetările lui D. Filipps și ale altor oameni de știință, nu au existat date convingătoare în rezultatele meta-analizei care descriu o diferență în concentrațiile de glucoză înainte și după mese, precum și în măsurătorile hemoglobinei glicozilate la persoanele cu diabet zaharat care iau substanțe psihoactive. Cu toate acestea, în studiu au fost utilizate numai MDMA și amfetamine, iar frecvența utilizării nu a fost o parte structural importantă a procesului descriptiv. În studiul de față, s-a identificat faptul că șobolanii din grupul cu tulburări metabolice modelate și cu mefedronă administrată intragastric, nu a fost statistic diferit de celelalte grupuri, cu excepția grupului B. Ceea ce este probabil un rezultat al efectului de ardere a grăsimilor pe care hormonii corespunzători eliberați îl induc în cantități mari cu utilizarea constantă prelungită a substanțelor psihoactive (cel puțin 7 zile la rând). De asemenea, un rezultat al efectelor liponivelante ale dimetilbiguanidei datorate activării proteinei kinazei activate de 5-amp, care stimulează oxidarea și lipoliza grăsimilor, este, de asemenea, o consecință a utilizării mefedronei.
O modificare semnificativă din punct de vedere statistic a profilului glicemic și a rezistenței la insulină formate în grupul B este unul dintre efectele negative ale intoxicației cu mefedronă pe termen lung. Teoretic, principalul mecanism de creștere a nivelului de glucoză în prezența tulburărilor metabolice și a consumului de mefedronă este creșterea efectului catecolaminelor asupra gluconeogenezei prin modificarea ratei de transcriere a genelor care codifică enzimele corespunzătoare (glucoza-6-fosfatază, izomeraza hexofosfatului). Insulinorezistența periferică deja existentă cu utilizarea mefedronei conduce împreună la un spasm al vaselor microcirculatorii cu modificări intracelulare ulterioare ale funcționalității fiziologice normale a principalelor țesuturi insulinodependente, în principal grăsimea și hepatocitul, cu o scădere a răspunsului receptorilor la insulină și o afectare a transportului glucozei. Cu o reacție de control deja existentă a țesutului insulelor pancreatice, consumul de mefedronă determină o creștere a hiperglicemiei datorită interferenței în feedback-ul pentru celulele B și A și o scădere a efectului de control al insulinei și glucagonului în plasma sanguină.
Prin urmare, un model teoretic al mecanismului de creștere a hiperglicemiei în prezența unei tulburări metabolice existente și a utilizării mefedronei poate implica o modificare a proceselor catabolice în țesuturile periferice cu o creștere a substratului pentru gluconeogeneză și o creștere a formării glucagonului și într-o scădere probabilă a sintezei insulinei, a activității GLP-1 și un dezechilibru în funcționalitateacanalelor Katp. Pe de altă parte, influența a numeroase catecolamine poate regla hiperglicemia printr-un anumit efect asupra celulelor sistemului hipotalamo-hipofizar prin sisteme secundare, modificând diferențierea preadipocitelor, funcția de creștere a acizilor grași liberi din plasmă și efectul NPY asupra sistemelor corespunzătoare. Este imposibil să ignorăm rolul sistemului de acțiune al monoaminelor, astfel încât, blocarea anumitor receptori 5-HT duce la suprimarea efectelor neurotoxice și insulin-like, stimularea proteinei kinaza-A, fosforilarea receptorului de insulină, reducerea tirozin kinazei și, ca urmare, creșterea nivelului de glucoză din sânge.
O creștere a nivelului ALT în grupurile A (68,0 u/L) și C (74,9 u/L) este probabil asociată cu o scădere a stabilității membranei celulare, o creștere a permeabilității în prezența unei punți glucoză-alanină. Având în vedere anumiți parametri farmacocinetici ai 4-mmc, efectul hepatotoxic se manifestă și printr-o creștere a aminotransferazelor, care trebuie luată în considerare în prezența bolilor hepatice cronice. Astfel, principalul citocrom este CYP2D6, care este responsabil de metabolismul fazei I, în urma căruia se formează principalii metaboliți ai 4-mmc: nor-mefedronă, dehidromefedronă, 4-carboximefedronă, succinil-normefedronă. Având în vedere diferența fenotipică alelică în variația acestui p450, se poate concluziona că persoanele cu funcționalitate scăzută a enzimei sunt mai sensibile atât la efectele negative ale mefedronei asupra hepatocitelor, cât și la riscul crescut de apariție a intoxicației acute severe cu comă hiperglicemică. Pentru comparație, în grupul E, numărul mediu al indicelui ALT a fost de 34,44 unități / l, în grupul D, acest indicator a fost de 64,1 unități / l. În ciuda rezultatelor modificărilor nivelului aminotransferazelor, necesitatea de a utiliza medicamente hepatoprotectoare la persoanele care iau catinone rămâne discutabilă și necesită cercetări suplimentare. Nu au fost înregistrate alte diferențe semnificative statistic în parametrii biochimici ai plasmei sanguine.
Rezultatele acestui studiu au evidențiat un efect pozitiv al medicamentelor hipoglicemiante în specimenele experimentale în prezența unui model de tulburare metabolică și a consumului de mefedronă. Acesta este un punct fundamental pentru a răspunde la întrebarea dacă este necesar să se continue cursul terapiei standard cu corecția sa posibilă spre creșterea frecvenței de administrare sau dublarea dozei. Având în vedere datele obținute, putem presupune că utilizarea mefedronei, teoretic, nu contribuie la dezvoltarea tulburării metabolice. Cu toate acestea, crește severitatea simptomelor diabetului zaharat, perturbă activitatea sistemelor de control și compensare pentru reglarea profilului glicemic, afectând eficacitatea terapiei farmacologice.
Sinteza mefedronei din halocetonă în acetat de etil
Sinteza mefedronei în NMP
Sinteza mefedronei (bromurare în diclormetan)
Există cazuri de cetoacidoză diabetică cu rezultat fatal la persoanele cu diabet de tip 1 și de tip 2; în mod natural, pentru pacienții care suferă de diabet de tip I, utilizarea aproape a oricăror psihostimulante poate duce la consecințe grave sau chiar la deces, în timp ce, în ceea ce privește tipul II într-o stare compensată, riscul de afecțiuni patologice grave cu aceeași doză este semnificativ mai mic, motiv pentru care se acordă o mare relevanță acestei probleme și se efectuează studii menite să studieze evoluția diabetului de tip II cu utilizarea mefedronei și să corecteze complicațiile asociate cu evoluția sa.
Obiectivele studiului.
Pentru a studia modificările în compoziția biochimică a serului sanguin la șobolanii Wistar masculi pe un model de diabet zaharat de tip 2 cu utilizarea simultană a mefedronei pe cale orală, pentru a investiga efectul terapiei hipoglicemiante asupra parametrilor de laborator.
Materiale și metode.
Experimentul a fost efectuat pe 60 de șobolani Wistar cântărind 180 g., care au fost împărțiți în cinci grupuri de 12. Grupul A - șobolani cu mefedronă administrată intragastric, Grupul B - șobolani cu o tulburare metabolică modelată, Grupul C - șobolani cu mefedronă administrată intragastric și cu o tulburare metabolică modelată, Grupul D - șobolani cu o tulburare metabolică modelată care au avut mefedronă administrată intragastric împreună cu dimetilbiguanidă și au avut corecție insulinică a profilului hiperglicemic, Grupul E - șobolani intacți (grup de control). Metoda de modelare a diabetului zaharat de tip II a presupus menținerea șobolanilor pe o dietă specială bogată în grăsimi cu administrarea de doze mici de streptozotocină în doză de 50 mg/kg.
Doza de dimetilbiguanidă a fost de 300 mg/kg. Pentru identificarea parametrilor anatomici și fiziologici au fost utilizați următorii indicatori: lungimea și greutatea corpului, circumferința toracică și abdominală. Profilul glicemic a fost monitorizat printr-un test de toleranță orală la glucoză cu administrarea glucozei în doză de 3 g/kg și prelevarea de sânge din vena cozii pentru determinarea concentrațiilor de glucoză. Compoziția biochimică a serului sanguin al animalelor a fost determinată folosind kituri standard pe un analizor semi-automat, fiind înregistrați următorii parametri: proteine totale, bilirubină totală, uree, glucoză, AST, ALT.
Rezultate și discuții.
După identificarea în laborator a modelului de diabet, mellitus în grupul B, s-a determinat vizual o creștere a greutății corporale și a parametrilor anatomici și fiziologici, care s-a reflectat într-o creștere semnificativă a greutății corporale, a circumferinței toracice și a abdomenului. În grupul B, creșterea acestor parametri a fost relativ mai mică.
Având în vedere cercetările lui D. Filipps și ale altor oameni de știință, nu au existat date convingătoare în rezultatele meta-analizei care descriu o diferență în concentrațiile de glucoză înainte și după mese, precum și în măsurătorile hemoglobinei glicozilate la persoanele cu diabet zaharat care iau substanțe psihoactive. Cu toate acestea, în studiu au fost utilizate numai MDMA și amfetamine, iar frecvența utilizării nu a fost o parte structural importantă a procesului descriptiv. În studiul de față, s-a identificat faptul că șobolanii din grupul cu tulburări metabolice modelate și cu mefedronă administrată intragastric, nu a fost statistic diferit de celelalte grupuri, cu excepția grupului B. Ceea ce este probabil un rezultat al efectului de ardere a grăsimilor pe care hormonii corespunzători eliberați îl induc în cantități mari cu utilizarea constantă prelungită a substanțelor psihoactive (cel puțin 7 zile la rând). De asemenea, un rezultat al efectelor liponivelante ale dimetilbiguanidei datorate activării proteinei kinazei activate de 5-amp, care stimulează oxidarea și lipoliza grăsimilor, este, de asemenea, o consecință a utilizării mefedronei.
O modificare semnificativă din punct de vedere statistic a profilului glicemic și a rezistenței la insulină formate în grupul B este unul dintre efectele negative ale intoxicației cu mefedronă pe termen lung. Teoretic, principalul mecanism de creștere a nivelului de glucoză în prezența tulburărilor metabolice și a consumului de mefedronă este creșterea efectului catecolaminelor asupra gluconeogenezei prin modificarea ratei de transcriere a genelor care codifică enzimele corespunzătoare (glucoza-6-fosfatază, izomeraza hexofosfatului). Insulinorezistența periferică deja existentă cu utilizarea mefedronei conduce împreună la un spasm al vaselor microcirculatorii cu modificări intracelulare ulterioare ale funcționalității fiziologice normale a principalelor țesuturi insulinodependente, în principal grăsimea și hepatocitul, cu o scădere a răspunsului receptorilor la insulină și o afectare a transportului glucozei. Cu o reacție de control deja existentă a țesutului insulelor pancreatice, consumul de mefedronă determină o creștere a hiperglicemiei datorită interferenței în feedback-ul pentru celulele B și A și o scădere a efectului de control al insulinei și glucagonului în plasma sanguină.
Prin urmare, un model teoretic al mecanismului de creștere a hiperglicemiei în prezența unei tulburări metabolice existente și a utilizării mefedronei poate implica o modificare a proceselor catabolice în țesuturile periferice cu o creștere a substratului pentru gluconeogeneză și o creștere a formării glucagonului și într-o scădere probabilă a sintezei insulinei, a activității GLP-1 și un dezechilibru în funcționalitateacanalelor Katp. Pe de altă parte, influența a numeroase catecolamine poate regla hiperglicemia printr-un anumit efect asupra celulelor sistemului hipotalamo-hipofizar prin sisteme secundare, modificând diferențierea preadipocitelor, funcția de creștere a acizilor grași liberi din plasmă și efectul NPY asupra sistemelor corespunzătoare. Este imposibil să ignorăm rolul sistemului de acțiune al monoaminelor, astfel încât, blocarea anumitor receptori 5-HT duce la suprimarea efectelor neurotoxice și insulin-like, stimularea proteinei kinaza-A, fosforilarea receptorului de insulină, reducerea tirozin kinazei și, ca urmare, creșterea nivelului de glucoză din sânge.
O creștere a nivelului ALT în grupurile A (68,0 u/L) și C (74,9 u/L) este probabil asociată cu o scădere a stabilității membranei celulare, o creștere a permeabilității în prezența unei punți glucoză-alanină. Având în vedere anumiți parametri farmacocinetici ai 4-mmc, efectul hepatotoxic se manifestă și printr-o creștere a aminotransferazelor, care trebuie luată în considerare în prezența bolilor hepatice cronice. Astfel, principalul citocrom este CYP2D6, care este responsabil de metabolismul fazei I, în urma căruia se formează principalii metaboliți ai 4-mmc: nor-mefedronă, dehidromefedronă, 4-carboximefedronă, succinil-normefedronă. Având în vedere diferența fenotipică alelică în variația acestui p450, se poate concluziona că persoanele cu funcționalitate scăzută a enzimei sunt mai sensibile atât la efectele negative ale mefedronei asupra hepatocitelor, cât și la riscul crescut de apariție a intoxicației acute severe cu comă hiperglicemică. Pentru comparație, în grupul E, numărul mediu al indicelui ALT a fost de 34,44 unități / l, în grupul D, acest indicator a fost de 64,1 unități / l. În ciuda rezultatelor modificărilor nivelului aminotransferazelor, necesitatea de a utiliza medicamente hepatoprotectoare la persoanele care iau catinone rămâne discutabilă și necesită cercetări suplimentare. Nu au fost înregistrate alte diferențe semnificative statistic în parametrii biochimici ai plasmei sanguine.
Rezultatele acestui studiu au evidențiat un efect pozitiv al medicamentelor hipoglicemiante în specimenele experimentale în prezența unui model de tulburare metabolică și a consumului de mefedronă. Acesta este un punct fundamental pentru a răspunde la întrebarea dacă este necesar să se continue cursul terapiei standard cu corecția sa posibilă spre creșterea frecvenței de administrare sau dublarea dozei. Având în vedere datele obținute, putem presupune că utilizarea mefedronei, teoretic, nu contribuie la dezvoltarea tulburării metabolice. Cu toate acestea, crește severitatea simptomelor diabetului zaharat, perturbă activitatea sistemelor de control și compensare pentru reglarea profilului glicemic, afectând eficacitatea terapiei farmacologice.
Last edited by a moderator: