Metadona este un opioid din clasa difenilpropilaminei. Este un analgezic sintetic, care în 1965 a fost propus ca alternativă la heroină de Dole și Nyswander pentru tratamentul dependenților. Biodisponibilitatea orală ridicată, timpul lung de eliminare și efectele corespunzătoare au dat speranța că un astfel de tratament de substituție la acești pacienți ar putea contribui la îmbunătățirea efectului terapeutic general în lupta împotriva "tulburării cronice recidivante". Este cunoscut, că efectul cel mai negativ al metadonei este o variabilitate interindividuală a absorbției și metabolismului, ceea ce face imposibilă prezicerea efectului clinic și a dozei și concentrației optime pentru tratamentul dependenței de opiacee. Efectele subiective ale metadonei sunt similare cu cele ale altor opiacee sintetice`, în același timp, euforia este mai pronunțată. Metadona este produsă în volume mari și, prin urmare, este foarte disponibilă pe piață. Rotația optică specifică este de -32 de grade la 20 de grade Celsius. Când este încălzită până la descompunere, eliberează vapori toxici/oxid nitric. pKa = 8,94 (acid conjugat). Nivelul pH-ului pentru injecțiile cu clorhidrat de metadonă este de la 3 la 6,5, iar concentratul oral de clorhidrat de metadonă are un pH de 1-6. Metadona are mai multe denumiri comerciale: amidone, Biodone, Dolophine, Hydrochloride, Methadone, Metadol, Metasedin, Methaddict, Methadone, Methadone Hydrochloride, Methadose, Methex, Phenadone, Phymet, Physeptone, Pinadone, Symoron și altele. Metadona este o substanță controlată, inclusă în lista II a Drug Enforcement Administration. Substanțele, incluse în lista II DEA, au un potențial ridicat de abuz, care poate provoca dependență psihologică și fizică severă.
În formula sa structurală, metadona (RS-6-dimetilamino-4,4-difenilheptan-3-one) conține două inele fenolice atașate la carbonul R4 din lanțul 2-oxo-6-dimetilamino heptan; există ca amestec racepic al enantiomerului de rotație dreapta și stânga. Structura sa este oarecum similară cu cea a tepanthadolului și a dextropropoxifenului. Forma sa protonată are o conformație largă, iar baza liberă este mai compactă. Se produce sub formă de tablete, fiole cu soluții de 10 mg/ml, cel mai adesea sub formă de clorhidrat; în laboratoarele ilegale, sub formă de cristale albe sau galben deschis/bej/crem oarecum tulburi și translucide. Punctul său de topire variază între 233-236 grade Celsius, este solubil în apă, alcool și cloroform și insolubil în eter dietilic. Este o substanță destul de lipofilă, ca urmare a faptului că este distribuită pe scară largă în toate țesuturile corpului, iar enantiomerul R este de 30-50 de ori mai puternic decât enantiomerul său de rotație stângă.
Farmacocinetică și farmacodinamică.
Metadona este absorbită rapid atunci când este administrată pe cale orală și poate fi detectată în plasmă după 15-45 de minute. Atunci când este administrată pe cale orală, concentrația maximă durează de la 2,5 la 4 ore. Absorbția metadonei depinde de mai mulți factori: proprietățile fizico-chimice ale substanței, peristaltismul tractului gastrointestinal, perfuzia intestinală și pH-ul sucului gastric.
Biodisponibilitatea orală medie este de 70-80%, această valoare putând varia de la 36 la 100%. Acest efect este explicat printr-o variabilitate individuală semnificativă a activității citocromului P450 CYP3A4, care este responsabil pentru metabolizarea metadonei. Biodisponibilitatea cu administrare rectală este de 76%. Medicamentul are o durată lungă de acțiune, care durează în medie aproximativ 10 ore. Atunci când este administrat intramuscular, farmacocinetica medicamentului este afectată de locul de administrare. După injectarea în mușchii gluteali, concentrația maximă în sânge este atinsă de 2,2-2,5 ori mai repede decât atunci când este injectat în mușchiul deltoid. Volumul mediu de distribuție este de 4,0 l/kg (1,9-8,0 l/kg), de aceea metadona este larg distribuită în țesuturile organismului. Metadona se acumulează rapid în țesuturi și este eliberată lent înapoi în plasmă în timpul redistribuirii și eliminării, contribuind astfel la excreția sa pe termen lung. Aceasta pătrunde bine prin placentă, iar concentrația sa în lichidul amniotic devine egală cu concentrația din plasma maternă. În plasma sanguină, fracțiunea de metadonă liberă (nelegată) este în medie de 13%, dar poate varia semnificativ, până la o creștere de patru ori.
Metadona se leagă de glicoproteina alfa-1-acidă (orosomucoid) din sânge, iar legătura sa cu albumina și globulina a fost, de asemenea, stabilită. Trebuie remarcat faptul că orosomucoidul este o proteină de fază acută, iar concentrația sa poate crește odată cu dezvoltarea cancerului, precum și odată cu dezvoltarea dependenței de opioide. De exemplu, pacienții cu cancer au un nivel ridicat de glicoproteină alfa-1-acidă, ceea ce duce la o scădere a concentrației fracțiunii libere metadonă, care este o concentrație farmacologic activă în fluxul sanguin. În prezent, există date contradictorii privind siguranța prescrierii metadonei ca tratament de substituție. De exemplu, Academia Americană de Pediatrie sugerează că dozele de până la 20 mg în 24 de ore nu sunt periculoase pentru o mamă care alăptează. Există recomandări pentru femeile care primesc tratament de substituție să nu renunțe la alăptare. Se estimează că doar 2,8% din doza zilnică de metadonă de 40 mg ajunge în laptele matern.
Principala cale de metabolizare a metadonei este biotransformarea oxidativă. Metadona este N-demetilată cu formarea de N-etildin-1,5-dimetil-3,3-difenilpirolidină (EDDP), care este o substanță inactivă excretată de rinichi. Metadona este, de asemenea, metabolizată în celălalt metabolit inactiv 2-etil-5-metil-3,3-difenil-1-pirrolină (EMDP) și, în cantități mici, în doi metaboți activi: metadol și normethadol. Principalele enzime implicate în N-demetilarea oxidativă sunt citocromii CYP3A4 și CYP2B6, alte studii sugerând, de asemenea, participarea CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 și CYP2C8. Metadona suferă un metabolism stereoselectiv (N-demetilare) cu participarea CYP2D6, fiind metabolizată în principal în S-metadonă inactivă și cu participarea CYP2C19 fiind metabolizată în R -metadonă activă. În studiul in vitro, s-a stabilit că clearance-ul metabolic al R-metadonei cu CYP3A4 a fost de aproximativ 4 ori mai mare decât cel al S-metadonei. De asemenea, s-a stabilit că cantitatea de S- și R-metadonă este redusă în mod egal în intoxicația acută. Doza letală minimă este de 30 mg, conform studiului, iar doza semiletală este de 2-5 mg/kg. Acumularea de metadonă se datorează unui timp de înjumătățire lung de eliminare a medicamentului (în medie 55 de ore după o singură doză și 22-25 în cazul utilizării cronice).
Metadona este un agonist al receptorilor μ-opioizi și un agonist slab al receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA). La nivel celular, opioidele inhibă adenilatciclaza și reduc producția de AMP ciclic (cAMP). Odată cu utilizarea cronică, se dezvoltă toleranță, ca urmare, există o creștere compensatorie a activității adenilatciclazei și a concentrației de AMPc cu o creștere parțială a conținutului de calciu intracelular și o creștere a activității NDMA. Metadona previne toleranța la opioide și sindromul de sevraj opioid datorită activității sale agoniste competitive asupra receptorilor NDMA. Farmacocinetica metadonei este caracterizată de o variabilitate individuală pronunțată. Tabelul prezintă mai mulți parametri farmacocinetici cheie. În literatura modernă, există numeroase informații despre impactul metadonei asupra sistemelor vitale, în primul rând asupra sistemelor nervos central, respirator, cardiovascular și urinar. Intoxicația acută cu metadonă provoacă leziuni cerebrale hipoxice și apariția focarelor ischemice, precum și leziuni directe ale cerebelului. Există informații despre tulburările de auz la pacienții care urmează un tratament substitutiv. Aceste tulburări pot apărea atât la pacienții cu toxicitate acută, cât și cronică la metadonă. De obicei, pacienții descriu pierderea auzului în timpul perioadei de trezire din starea de depresie a conștiinței. În plus, pot exista alte tulburări vestibulococleare, cum ar fi tinitus, congestie a urechii și amețeli. Cu toate acestea, mecanismele fiziopatologice ale efectelor metadonei asupra auzului uman nu sunt pe deplin cunoscute și nici nu a fost dezvoltat tratamentul acestor tulburări auditive.
Atunci când se studiază efectul metadonei asupra sistemului respirator, atât la animale, cât și la om, se observă o depresie respiratorie cu dezvoltarea unei hipoxemii și a unei hipercapnii pronunțate. Mecanismele de depresie respiratorie sunt asociate cu efectul asupra sistemului nervos central, deși există și un efect asupra mecanismelor periferice de chemorecepție. Depresia centrului respirator este principalul mecanism de acțiune al metadonei datorită blocării receptorilor μМОР, μ2 în special în medulla oblongata. Acest lucru este dovedit și de faptul că depresia respiratorie indusă de metadonă este dependentă de doză și poate fi gestionată prin injectarea de naloxonă. Deteriorarea funcțiilor respiratorii externe se caracterizează printr-o scădere a volumului respirator (VT), a tensiunii oxigenului și a pH-ului în sângele arterial, cu o creștere a tensiunii dioxidului de carbon.
În plus față de mecanismele centrale de afectare a sistemului respirator în toxicitatea acută cu metadonă, uneori este prezent și edemul pulmonar. Patogenia acestuia este descrisă după cum urmează. În primul rând, hipoxemia și acidoza respiratorie, care se dezvoltă cu depresia respiratorie centrală, conduc la o creștere a permeabilității capilare. În al doilea rând, afectează acțiunea histaminei asupra capilarelor pulmonare. Metadona este stimulentul mecanismelor locale și sistemice de eliberare a histaminei. Histamina crește permeabilitatea capilarelor. S-a stabilit că metadona afectează sistemul cardiovascular. S-a demonstrat experimental că proprietățile cardiotoxice ale metadonei afectează funcțiile cardiace în diferite moduri. În ciuda afirmațiilor conform cărora metadona este un medicament sigur, există descrieri ale cazurilor de cardiotoxicitate cu metadonă. Prelungirea intervalului QT este asociată în principal cu o modificare a frecvenței cardiace. În studiile efectuate la 16% dintre pacienții care au primit tratament de substituție, s-a dovedit cardiotoxicitate sub formă de prelungire a intervalului QT. Tahicardia pirotită apare însoțită de prelungirea intervalului QT. În studii, există informații despre afectarea renală severă la pacienții cu toxicitate acută cu metadonă, ajungând uneori la forma sa extremă - insuficiență renală acută în stadiul anuric. Afectarea renală poate fi cauzată din următoarele motive: prerenal-hipotensiune, centralizarea circulației sanguine; renal - rabdomioliză, hipoxie.
Polimorfismul genelor, care codifică receptorii μ-opioizi și enzimele, implicate în metabolismul, utilizarea și acțiunea metadonei, contribuie mult la diferențele individuale în farmacologia clinică a acestei substanțe. Există doar câteva studii privind mecanismele epigenetice ale acțiunii metadonei, dar există unele date experimentale privind metabolismul și efectele reduse ale metadonei în cazul mutației 118A4G în gena OPRM1, care codifică receptorul μ-opioid. La subiecții cu genotipurile AA, AP și P, reducerea medie a dimensiunii diametrului pupilei a fost de 45%, 33% și, respectiv, 24%. Nu s-a constatat nicio asociere între efectul metadonei și polimorfismele glicoproteinei P GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6. Cu toate acestea, s-a constatat că, în cazul polimorfismului CYP2D6, există o corelație între concentrația serică a metadonei și doza ajustată în funcție de greutatea corporală. Această corelație la persoanele cu metabolism foarte rapid a fost de 54% din întregul eșantion de subiecți.
Prezentarea clinică a efectelor metadonei.
Efectul "analgezic" este efectul de bază al metadonei, asociat cu principalul său mecanism de acțiune. Acesta constă în suprimarea absolută a senzațiilor negative de durere (blocadă nociceptivă), sentiment de satisfacție generală. Euforia indusă de metadonă este diferită de cea a heroinei sau morfinei, deoarece intensitatea efectelor euforigenice pozitive induse de metadonă este semnificativ mai mică în doze echivalente. Cu toate acestea, există unele date semnificative din punct de vedere statistic cu privire la o formă "specială" de euforie de la utilizarea metadonei, pe care unii utilizatori o consideră mai pozitivă, decât cea a heroinei sau a morfinei; depresie respiratorie; mâncărime; constipație; tulburări de defecare; absența spasmului bronșic; tulburări de micțiune până la afectarea completă a contractilității detrusorului; sedare pronunțată; greață, vărsături; constricția pupilelor; scăderea libidoului; incapacitatea de a ejacula; suprimarea apetitului.
În general, efectele farmacologice ale metadonei includ analgezie, depresia sindromului de sevraj opioid, sedare, mioză (prin legarea la receptorii din mușchii pupilari), transpirație, hipotensiune arterială, bradicardie, greață și vărsături (prin legarea la zona de declanșare a chemoreceptorilor) și constipație. La fel ca multe alte medicamente, metadona pătrunde în mastocite și determină eliberarea de histamină printr-un mecanism neimunologic, care se manifestă printr-o avalanșă de sânge la nivelul feței, mâncărime și urticarie, care poate fi confundată de obicei cu o reacție alergică. Comparativ cu alte opioide, metadona are mai puțini metaboliți activi și, prin urmare, are un risc mai scăzut de toxicitate neuropsihiatrică. Aceasta înseamnă că sunt necesare doze mai mari pentru un efect analgezic puternic sau dependență, este mai puțin probabil să provoace delir, hiperalgezie sau convulsii. Similar morfinei, ambii izomeri ai metadonei sunt antagoniști 5-HT, însă L-mehadona are un efect inhibitor mai puternic decât D-mehadona.
Principalele riscuri ale utilizării metadonei sunt depresia respiratorie, precum și, într-o mai mică măsură, alimentarea insuficientă cu sânge, stopul respirator, șocul și stopul cardiac. Cele mai frecvente reacții negative sunt asociate cu o senzație de gol în cap, amețeli, letargie, greață, vărsături, transpirație crescută și hipotensiune ortostatică. Unele dintre aceste efecte, cel mai adesea la pacienții ambulatorii, pot fi reduse dacă pacienții sunt poziționați orizontal. Sistemul nervos central: euforie, disforie, slăbiciune, cefalee, insomnie, excitabilitate, dezorientare și tulburări vizuale, confuzie, crize convulsive, sindrom serotoninic.
Sistemul digestiv: gură uscată, glosită, xerostomie, anorexie, dureri abdominale, constipație, spasme ale vezicii biliare și/sau ale tractului biliar.
Sistemul endocrin: insuficiență suprarenală.
Sistemul urinar și reproducător: retenție urinară și dificultăți la urinare, efect antidiuretic, scăderea diurezei, scăderea libidoului și/sau impotență, amenoree, scăderea mobilității și anomalii ale morfologiei spermei.
Sistemul imunitar: prurit, urticarie, alte reacții cutanate, edem, urticaria hemoragică este rar observată.
Întârzierea repolarizării ventriculare se manifestă ca o creștere a timpului QT pe ECG. Creșterea acestui timp, la rândul său, este asociată cu un risc crescut de aritmie și, în special, aritmie potențial fatală torsade de pointes. În 2001 și 2002 au fost publicate primele cazuri de astfel de aritmie la pacienții care primeau tratament cu metadonă. În prezent, au existat date irefutabile cu privire la apariția unei creșteri inițial stabile a QT în intervalul 11-20 ms după administrarea metadonei. Persoanele, care utilizează metadonă, cu antecedente de declanșări aritmogene cronice sau sindroame congenitale cu QT lung prezintă un risc de aproape 99% de a dezvolta aritmie torsade de pointes potențial fatală.
Efectele metadonei sunt reversibile prin naloxonă cu un indicator al pA2, similar antagonismului său cu morfina. Dependență și toleranță. Ca și în cazul altor opioide, toleranța și dependența fizică se pot dezvolta odată cu administrarea repetată de metadonă și pot provoca dependență psihologică. Dependența fizică și toleranța reflectă neuroadaptarea receptorilor opioizi la efectele cronice ale opioidelor și sunt diferite de abuz sau dependență. Toleranța, precum și dependența fizică, se pot dezvolta odată cu administrarea multiplă de opioide și nu reprezintă o dovadă a dependenței sau a abuzului de substanțe în sine. Pacienții care urmează un tratament pe termen lung trebuie să reducă treptat administrarea medicamentului dacă acesta nu mai este necesar pentru ameliorarea durerii. Simptomele de sevraj pot apărea după anularea bruscă a tratamentului sau a consumului de antagoniști opioizi. Unele dintre simptomele asociate cu anularea bruscă a analgeticului opioid includ: durere corporală, diaree, piele de găină, pierderea poftei de mâncare, greață, nervozitate sau anxietate, neliniște, curgerea nasului, strănut, tremor sau tremurături, crampe stomacale, tahicardie, probleme cu somnul, o creștere neobișnuită a transpirației, bătăi rapide ale inimii, febră inexplicabilă, slăbiciune și căscat.
Metode de utilizare și doze.
De regulă, utilizarea recreativă a metadonei se realizează prin administrare orală sau intravenoasă. Uneori, cristalele de metadonă sunt măcinate în pulbere și administrate intranazal. În cazul utilizării orale, se recomandă să se înceapă cu doza minimă de 5-15 mg, cu interval între utilizări nu mai mic de 4-6 ore. Este necesar deoarece, având în vedere biodisponibilitatea, rata de dezvoltare a efectelor clinice este destul de lentă cu acest mod de administrare, dar efectele sunt de lungă durată. Cu utilizare orală sistemică, doza nu trebuie să depășească 70 mg pe zi. Doza orală medie este de 10-20 mg, cea mare și potențial periculoasă este mai mare de 20 mg cu o singură utilizare. În cazul administrării intravenoase, se recomandă utilizarea metadonei exclusiv soluții fabricate în laborator vândute oficial în farmacii. De regulă, concentrația acestor soluții de metadonă este de 5 mg/ml sau 10 mg/ml. Nu este recomandat să utilizați mai mult de 0,5 ml la o concentrație de 5 mg/ml dacă este prima dată.
Interacțiuni ale metadonei cu alte substanțe.
Utilizarea simultană a metadonei și a oricărui inhibitor al citocromului P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 sau 2D6 poate determina creșterea concentrației de metadonă în plasmă. Acest lucru poate duce la depresie respiratorie care pune viața în pericol. În plus, întreruperea utilizării inductorilor citocromului P450 3A4, 2B6, 2C19 sau 2C9 poate duce, de asemenea, la o creștere a concentrației metadonei în plasma sanguină. Starea pacienților trebuie monitorizată cu atenție pentru a detecta semne de depresie respiratorie și efect sedativ. Nevoia de scădere a dozei de medicament trebuie luată în considerare atunci când apar modificări care implică creșterea concentrației de metadonă. Deci, sedarea și depresia respiratorie pot apărea la pacienții care primesc metadonă împreună cu unele antidepresive (amitriptilină în special). Concentrația metadonei în ser poate crește atunci când metadona și antibioticele macrolide (de exemplu, eritromicina) sau medicamentele antifungice azole (de exemplu, ketoconazolul), care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4, sunt utilizate împreună pentru tratament.
De asemenea, aceleași efecte apar, atunci când metadona este utilizată cu fluoxetină, sertralină sau alte antidepresive SSRI. Utilizarea simultană a metadonei cu inductori ai citocromului P450 3A4 (cum ar fi rifampicina, fenitoina, fenobarbitalul, carbamazepina, sunătoarea) poate duce la o scădere a concentrației metadonei în plasma sanguină și la simptome ale sindromului de sevraj. Unele medicamente utilizate pentru tratamentul HIV (nevirapina, efavirenz, precum și unii dintre inhibitorii de protează, în special în asociere cu o doză mică crescătoare de ritonavir) cresc, de asemenea, metabolismul metadonei, provocând simptomele sindromului de sevraj.
Acidificatorii urinari, cum ar fi acidul ascorbic, reduc nivelul metadonei în plasma sanguină, iar alcalinizatorii urinari, de exemplu bicarbonatul de sodiu (bicarbonat de sodiu), cresc nivelul metadonei. Atunci când metadona este utilizată cu desipramină sau alte antidepresive triciclice, crește concentrația antidepresivului triciclic în plasma sanguină. Utilizarea simultană a metadonei cu alte deprimante ale SNC, inclusiv alte analgezice opioide, anestezice generale, fenotiazine, tranchilizante, sedative și hipnotice, băuturi alcoolice, poate duce la un efect sedativ puternic, depresie respiratorie, comă și deces. Rata mortalității datorate utilizării ilegale a metadonei este adesea cauzată de abuzul simultan de metadonă și benzodiazepine.
Atunci când se utilizează cu ciclizină sau alte antihistaminice sedative, sunt posibile halucinații. La utilizarea simultană a metadonei și a medicamentelor serotoninergice (de exemplu, SSRI, SIOSSiN, triptani, TCA), litiu, sunătoare, IMAO, medicamente care afectează metabolismul metadonei (de exemplu, inhibitorii CYP2D6 și 3A4), poate apărea o complicație potențial mortală - sindromul serotoninergic. Se recomandă prudență la utilizarea metadonei cu medicamente care induc aritmie, cum ar fi medicamentele antiaritmice din diferite clase, unele neuroleptice și antidepresive triciclice, blocante ale canalelor de calciu. De asemenea, se recomandă prudență la prescrierea metadonei simultan cu medicamente care pot provoca tulburări electrolitice (hiponatremie, hipopotasemie), care pot crește intervalul QT: astfel de medicamente includ diuretice, laxative și, în cazuri rare, hormoni mineralocorticoizi. Fumatul țigărilor poate slăbi efectele metadonei.
Risc scăzut sau fără amplificarea efectelor: ciuperci, LSD, DMT, mescalină, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, cafeină. Risc scăzut cu amplificarea efectelor atunci când metadona este utilizată cu canabis.
Risc scăzut sau risc ridicat: PСP, N20, amfetamine și alte psihostimulante (inclusiv cocaina) IMAO, grapefruit.
Risc ridicat sau risc extrem de ridicat: ketamină, MXE, DXM, alcool, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepine, 5-htp, SNRI, cocaină.
Efectele metadonei sunt reversibile prin naloxonă cu un indicator al pA2, similar antagonismului său cu morfina. Dependență și toleranță. Ca și în cazul altor opioide, toleranța și dependența fizică se pot dezvolta odată cu administrarea repetată de metadonă și pot provoca dependență psihologică. Dependența fizică și toleranța reflectă neuroadaptarea receptorilor opioizi la efectele cronice ale opioidelor și sunt diferite de abuz sau dependență. Toleranța, precum și dependența fizică, se pot dezvolta odată cu administrarea multiplă de opioide și nu reprezintă o dovadă a dependenței sau a abuzului de substanțe în sine. Pacienții care urmează un tratament pe termen lung trebuie să reducă treptat administrarea medicamentului dacă acesta nu mai este necesar pentru ameliorarea durerii. Simptomele de sevraj pot apărea după anularea bruscă a tratamentului sau a consumului de antagoniști opioizi. Unele dintre simptomele asociate cu anularea bruscă a analgeticului opioid includ: durere corporală, diaree, piele de găină, pierderea poftei de mâncare, greață, nervozitate sau anxietate, neliniște, curgerea nasului, strănut, tremor sau tremurături, crampe stomacale, tahicardie, probleme cu somnul, o creștere neobișnuită a transpirației, bătăi rapide ale inimii, febră inexplicabilă, slăbiciune și căscat.
Metode de utilizare și doze.
De regulă, utilizarea recreativă a metadonei se realizează prin administrare orală sau intravenoasă. Uneori, cristalele de metadonă sunt măcinate în pulbere și administrate intranazal. În cazul utilizării orale, se recomandă să se înceapă cu doza minimă de 5-15 mg, cu interval între utilizări nu mai mic de 4-6 ore. Este necesar deoarece, având în vedere biodisponibilitatea, rata de dezvoltare a efectelor clinice este destul de lentă cu acest mod de administrare, dar efectele sunt de lungă durată. Cu utilizare orală sistemică, doza nu trebuie să depășească 70 mg pe zi. Doza orală medie este de 10-20 mg, cea mare și potențial periculoasă este mai mare de 20 mg cu o singură utilizare. În cazul administrării intravenoase, se recomandă utilizarea metadonei exclusiv soluții fabricate în laborator vândute oficial în farmacii. De regulă, concentrația acestor soluții de metadonă este de 5 mg/ml sau 10 mg/ml. Nu este recomandat să utilizați mai mult de 0,5 ml la o concentrație de 5 mg/ml dacă este prima dată.
Interacțiuni ale metadonei cu alte substanțe.
Utilizarea simultană a metadonei și a oricărui inhibitor al citocromului P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 sau 2D6 poate determina creșterea concentrației de metadonă în plasmă. Acest lucru poate duce la depresie respiratorie care pune viața în pericol. În plus, întreruperea utilizării inductorilor citocromului P450 3A4, 2B6, 2C19 sau 2C9 poate duce, de asemenea, la o creștere a concentrației metadonei în plasma sanguină. Starea pacienților trebuie monitorizată cu atenție pentru a detecta semne de depresie respiratorie și efect sedativ. Nevoia de scădere a dozei de medicament trebuie luată în considerare atunci când apar modificări care implică creșterea concentrației de metadonă. Deci, sedarea și depresia respiratorie pot apărea la pacienții care primesc metadonă împreună cu unele antidepresive (amitriptilină în special). Concentrația metadonei în ser poate crește atunci când metadona și antibioticele macrolide (de exemplu, eritromicina) sau medicamentele antifungice azole (de exemplu, ketoconazolul), care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4, sunt utilizate împreună pentru tratament.
De asemenea, aceleași efecte apar, atunci când metadona este utilizată cu fluoxetină, sertralină sau alte antidepresive SSRI. Utilizarea simultană a metadonei cu inductori ai citocromului P450 3A4 (cum ar fi rifampicina, fenitoina, fenobarbitalul, carbamazepina, sunătoarea) poate duce la o scădere a concentrației metadonei în plasma sanguină și la simptome ale sindromului de sevraj. Unele medicamente utilizate pentru tratamentul HIV (nevirapina, efavirenz, precum și unii dintre inhibitorii de protează, în special în asociere cu o doză mică crescătoare de ritonavir) cresc, de asemenea, metabolismul metadonei, provocând simptomele sindromului de sevraj.
Acidificatorii urinari, cum ar fi acidul ascorbic, reduc nivelul metadonei în plasma sanguină, iar alcalinizatorii urinari, de exemplu bicarbonatul de sodiu (bicarbonat de sodiu), cresc nivelul metadonei. Atunci când metadona este utilizată cu desipramină sau alte antidepresive triciclice, crește concentrația antidepresivului triciclic în plasma sanguină. Utilizarea simultană a metadonei cu alte deprimante ale SNC, inclusiv alte analgezice opioide, anestezice generale, fenotiazine, tranchilizante, sedative și hipnotice, băuturi alcoolice, poate duce la un efect sedativ puternic, depresie respiratorie, comă și deces. Rata mortalității datorate utilizării ilegale a metadonei este adesea cauzată de abuzul simultan de metadonă și benzodiazepine.
Atunci când se utilizează cu ciclizină sau alte antihistaminice sedative, sunt posibile halucinații. La utilizarea simultană a metadonei și a medicamentelor serotoninergice (de exemplu, SSRI, SIOSSiN, triptani, TCA), litiu, sunătoare, IMAO, medicamente care afectează metabolismul metadonei (de exemplu, inhibitorii CYP2D6 și 3A4), poate apărea o complicație potențial mortală - sindromul serotoninergic. Se recomandă prudență la utilizarea metadonei cu medicamente care induc aritmie, cum ar fi medicamentele antiaritmice din diferite clase, unele neuroleptice și antidepresive triciclice, blocante ale canalelor de calciu. De asemenea, se recomandă prudență la prescrierea metadonei simultan cu medicamente care pot provoca tulburări electrolitice (hiponatremie, hipopotasemie), care pot crește intervalul QT: astfel de medicamente includ diuretice, laxative și, în cazuri rare, hormoni mineralocorticoizi. Fumatul țigărilor poate slăbi efectele metadonei.
Risc scăzut sau fără amplificarea efectelor: ciuperci, LSD, DMT, mescalină, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, cafeină. Risc scăzut cu amplificarea efectelor atunci când metadona este utilizată cu canabis.
Risc scăzut sau risc ridicat: PСP, N20, amfetamine și alte psihostimulante (inclusiv cocaina) IMAO, grapefruit.
Risc ridicat sau risc extrem de ridicat: ketamină, MXE, DXM, alcool, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepine, 5-htp, SNRI, cocaină.
Last edited by a moderator:
