În prezent, există câteva metode farmacologice care sunt utilizate pentru tratarea dependenței de droguri. Aceste metode existente au o eficacitate scăzută în cazul multor persoane. Acest lucru se poate datora modificărilor permanente ale funcțiilor cerebrale induse de consumul de droguri și medicamente, precum și fenotipului individual al dependenței. Utilizarea regulată a medicamentelor asociate cu dependența afectează structura și funcția celulelor și căilor cerebrale care stau la baza comportamentului adictiv, de exemplu, căutarea de droguri și tendința de recidivă. Prin urmare, identificarea mecanismelor țintă care controlează modificările funcționale din creier reprezintă un pas important în studiul etiologiei dependenței și în dezvoltarea de noi metode de tratament. Acest lucru va necesita o înțelegere cuprinzătoare a proceselor neurobiologice care stau la baza dependenței, inclusiv a rolului expresiei genelor și a reglării expresiei acestora, a modificărilor în structura și în funcția neuronilor induse de consumul de droguri.
Se crede că modificările epigenetice, induse de substanțe, contribuie la deteriorarea funcțiilor celulare prin afectarea proceselor asociate cu ADN-ul. Aceasta explică patogeneza dependenței de droguri. Există un potențial terapeutic promițător în direcționarea modificărilor epigenetice cheie pentru tratarea dependenței.
Modificările posttraducționale (PTM) ale histonelor schimbă structura spațială a cromatinei, controlând procesele asociate cu ADN-ul. Subunitățile histonice pot fi modificate prin acetilare, metilare, fosforilare, ADP ribozilare, ubiquitylare și sumoylare etc. PTM-urile histonice sunt reversibile: ele sunt efectuate în mod dinamic de proteinele scriitoare, care sunt recunoscute de proteinele cititoare care mediază răspunsul celular și sunt eliminate de proteinele ștergătoare. Expresia și funcția a numeroase proteine scriitoare, ștergătoare și cititoare sunt modificate atât la persoanele cu dependență, cât și la modelele animale de dependență. Restabilirea funcției normale a acestor proteine datorită farmacoterapiei reprezintă o nouă nișă pentru dezvoltarea de noi tratamente pentru dependența de droguri.
în absența consumului de droguri, neuronii cu spini medii din nucleul accumbens primesc semnale dopaminergice din zona tegmentală ventrală și semnale glutamatergice din mai multe regiuni corticale și talamice ale creierului. Acești neuroni cu spini medii primesc și integrează semnale ale sistemului de recompensă. Iar echilibrul enzimelor care scriu și șterg în nucleele acestor neuroni asigură procesarea normală a semnalelor de recompensă, necesare pentru supraviețuire. Există două tipuri de neuroni spinoși medii în nucleul accumbens: Tipul D1 și tipul D2, denumite după receptorul de dopamină pe care îl exprimă predominant. Imaginea prezintă doar neuronii de tip D1. Jos: Consumul cronic de droguri perturbă echilibrul proteinelor de reglementare care scriu și șterg, ceea ce duce la adaptări epigenetice la anumite loci din nucleul neuronilor spinoși medii.
Adaptările și inducerea medicamentoasă a factorilor de transcripție (de exemplu, DFosB) determină modificări ale transcripției în multe gene, inclusiv gene care codifică receptorii neurotransmițători, proteinele citoscheletale și canalele ionice. Ca urmare a acestor adaptări transcripționale, morfologia neuronilor spinoși medii (de exemplu, se arată creșterea densității coloanei dendritice) se schimbă, iar funcția fiziologică a proceselor de recompensă se schimbă, de asemenea. Aceasta este baza dezadaptărilor comportamentale care determină dependența.
Circuitul de recompensă al creierului este similar la toate speciile și este activat de drogurile de abuz. Principalele regiuni ale creierului implicate în calea mesolimbică a recompensei sunt reprezentate în creierul uman (A) și al rozătoarelor (B): neuronii dopaminergici (verzi) din zona tegmentală ventrală (VTA) se proiectează către nucleul accumbens (NAC), cortexul prefrontal (PFC), amigdala (AMY) și hipocampusul (HPC). NAC primește, de asemenea, inervație glutamatergică (roșu) de la PFC, AMY și HPC. În timp ce mecanismele de acțiune sunt specifice fiecărui medicament, majoritatea medicamentelor de abuz cresc semnalizarea dopaminergică de la VTA la alte regiuni ale circuitului recompensei. Studiile care investighează contribuția factorilor genetici la fenotipul dependenței s-au axat pe identificarea markerilor la subiecții umani vulnerabili care, probabil, duc la modificarea sensibilității și a funcției sistemului dopaminei mezolimbice. Pe de altă parte, studiile care investighează mecanismele epigenetice ale abuzului de droguri s-au axat pe NAC în modelele animale de dependență, deoarece este o regiune majoră de integrare pentru stimulii recompensatori.
Dependența este un fenotip complex care este reglementat de factori genetici și de mediu. Informațiile din mediu sunt recunoscute de creier sau de organism și, la rândul lor, provoacă un răspuns, care implică adesea modificări ale expresiei genelor, după cum indică săgețile albastre. Aceste interacțiuni între gene și mediu sunt transmise prin mecanisme epigenetice, inclusiv modificări ale cromatinei, metilarea ADN-ului și expresia ARN-urilor necodificatoare. Vulnerabilitatea la abuzul de substanțe are factori de risc atât genetici, cât și de mediu, care acționează în mod concertat pentru a produce fenotipul, dar expunerea la droguri de abuz (indicată cu săgeata roșie) este necesară pentru apariția fenotipului comportamental. Detaliile interacțiunilor dintre gene și mediu de-a lungul întregului ciclu de viață al dependenței sunt foarte iterative și rămân incomplet înțelese. AMY, amigdala; HPC, hipocampus; PFC, cortex prefrontal; SNPs, polimorfisme mononucleotidice; VTA, zona tegmentală ventrală.
Studiile pe tulpini de șobolani crescuți selectiv cu susceptibilitate ridicată și scăzută la dependența de morfină au confirmat rolul unei componente genetice în dezvoltarea dependenței de droguri. Studiile ulterioare și utilizarea reproducerii selective în modelele animale au evidențiat o componentă genetică în preferința pentru metamfetamină și etanol.
Plasticitatea sinaptică asociată cu dependența de droguri
Plasticitatea sinaptică este posibilitatea de a modifica puterea sinapsei (magnitudinea modificării potențialului transmembranar) ca răspuns la activarea receptorilor postsinaptici. Doza inițială de narcotic potențează fibrele aferente excitatorii către neuronii dopaminei din zona tegmentală ventrală. Potențarea aferențelor glutamatergice excitatorii din cortexul prefrontal medial și hipocampul ventral către neuronii cu spini medii din nucleul accumbens, care exprimă receptorul D1, este asociată cu căutarea drogurilor. Dopamina este de obicei necesară pentru a induce o astfel de plasticitate. Mecanismele de exprimare variază, iar receptorii glutamat metabotropici pot limita potențarea. O trăsătură caracteristică a transmisiei sinaptice excitatorii este inserția receptorilor AMPA de glutamat și, în unele cazuri, inserția receptorilor AMPA permeabili la calciu fără GluA2 în membrana plasmatică postsinaptică. Plasticitatea transmisiei GABA indusă de medicamente este exprimată de un mecanism presinaptic care modifică eliberarea GABA. Neuronii din nucleul accumbens exprimă, de asemenea, receptori AMPA permeabili la calciu după expunerea la medicament, în special atunci când se utilizează cocaină.
Expunerea la cocaină și opiacee reglează numărul total de sinapse glutamatergice funcționale pe nucleul accumbens al neuronilor cu spini medii, deoarece sinapsele silențioase exprimă receptorul NMDA și nu exprimă receptorul AMPA.
Receptorii AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionic acid receptor, AMPAR), relocalizați după prima expunere la narcotice, sunt înlocuiți de receptori care conțin GluA2 și care sunt sintetizați de novo. În nucleul accumbens, activarea receptorilor D1R și N-metil-D-aspartat (NMDAR) declanșează calea MAP-kinază-ERK, care afectează transcripția. Căile nucleului accumbens care stau la baza obișnuinței și dependenței și mai multe zone de mai sus, care inervează nucleul accumbens prin neuroni glutamatergici - cortexul prefrontal, hipocampul ventral, amigdala bazolaterală și talamusul, primesc dopamină de la neuronii dopaminici din regiunea tegmentală ventrală și par a fi principalele locuri de remodelare a căilor dopaminice. Zona care primește cea mai mare atenție este cortexul prefrontal medial, cu căi glutamatergice descendente de la cortexul prefrontal medial la nucleul accumbens și alte câteva zone subcorticale asociate cu comportamentul inadaptat și vulnerabilitatea individuală.
De exemplu, acetilarea histonelor este asociată cu activarea transcripțională, care este la rândul său asociată cu o creștere a distanței dintre nucleozomi, controlată de acetiltransferazele histonice (HAT) și deacetilazele histonice (HDAC). Expunerea cronică repetată la cocaină sau la alte psihostimulante crește nivelul general de acetilare a histonelor în nucleul accumbens (NAc), o zonă cheie a creierului care asigură "recompensa". O creștere pe termen scurt a nivelului de acetilare a histonelor determină un răspuns comportamental la actul consumului de cocaină prin modificarea expresiei promotorilor BDNF b Cdk5. Aceasta determină desensibilizarea expresiei c-Fos.
Potențierea sinaptică a fost observată în fibrele aferente ale neuronilor spinoși medii de proiecție D1 și D2 și a fost mediată de mecanismul de expresie postsinaptică. Mecanismele de inducere a acestor modificări sinaptice sunt insuficient studiate. Odată cu expunerea cronică la medicamente, pot fi implicate din ce în ce mai multe noduri și căi. De fapt, cunoștințele anatomice și experimentele confirmă acest concept.
Stimularea regiunii prelimbice mai dorsale promovează consumul de droguri, în timp ce stimularea regiunii infralimbice mai ventrale inhibă recidiva după moartea neuronilor. Ambele zone pot conduce și limita căutarea de droguri, în funcție de situația actuală și de datele inițiale ale pacientului. Modelul îmbunătățit ia în considerare căile de proiecție ale neuronilor individuali din cortexul prefrontal medial/nucleul accumbens, care se interconectează în regiunile pre-limbice și infralimbice pentru a ajunge la nucleul accumbens și la carcasa acestuia. Cu administrarea regulată de medicamente, activitatea regiunii infralimbice prevalează asupra activității regiunii prelimbice, iar inactivarea regiunii infralimbice restabilește comportamentul intenționat. Acest model presupune că indicatorii obișnuiți sunt atinși atunci când se trece de la regiunea pre-limbică la regiunea infralimbică. Sunt implicate și alte zone ale cortexului prefrontal, cum ar fi cortexul orbitofrontal, a cărui disfuncție poate contribui la abuzul de droguri. Dacă cortexul prefrontal medial și cortexul orbitofrontal joacă un rol în reînnoirea valorii afective a stimulilor și a rezultatului acțiunii în timpul comportamentului intenționat, disfuncția lor poate face parte din condițiile patologice cu dependența ca simptom-cheie.
Dezvoltarea dependenței de droguri începe cu primul consum și se consolidează treptat în timpul consumului repetat, dar controlat, de droguri. Pe măsură ce consumul crește, consumul de droguri devine vital, ducând la pierderea controlului. Această dezvoltare poate depinde de formarea obișnuinței, care devine treptat din ce în ce mai pronunțată și se califică în cele din urmă drept dependență.
Se crede că modificările epigenetice, induse de substanțe, contribuie la deteriorarea funcțiilor celulare prin afectarea proceselor asociate cu ADN-ul. Aceasta explică patogeneza dependenței de droguri. Există un potențial terapeutic promițător în direcționarea modificărilor epigenetice cheie pentru tratarea dependenței.
Modificările posttraducționale (PTM) ale histonelor schimbă structura spațială a cromatinei, controlând procesele asociate cu ADN-ul. Subunitățile histonice pot fi modificate prin acetilare, metilare, fosforilare, ADP ribozilare, ubiquitylare și sumoylare etc. PTM-urile histonice sunt reversibile: ele sunt efectuate în mod dinamic de proteinele scriitoare, care sunt recunoscute de proteinele cititoare care mediază răspunsul celular și sunt eliminate de proteinele ștergătoare. Expresia și funcția a numeroase proteine scriitoare, ștergătoare și cititoare sunt modificate atât la persoanele cu dependență, cât și la modelele animale de dependență. Restabilirea funcției normale a acestor proteine datorită farmacoterapiei reprezintă o nouă nișă pentru dezvoltarea de noi tratamente pentru dependența de droguri.
în absența consumului de droguri, neuronii cu spini medii din nucleul accumbens primesc semnale dopaminergice din zona tegmentală ventrală și semnale glutamatergice din mai multe regiuni corticale și talamice ale creierului. Acești neuroni cu spini medii primesc și integrează semnale ale sistemului de recompensă. Iar echilibrul enzimelor care scriu și șterg în nucleele acestor neuroni asigură procesarea normală a semnalelor de recompensă, necesare pentru supraviețuire. Există două tipuri de neuroni spinoși medii în nucleul accumbens: Tipul D1 și tipul D2, denumite după receptorul de dopamină pe care îl exprimă predominant. Imaginea prezintă doar neuronii de tip D1. Jos: Consumul cronic de droguri perturbă echilibrul proteinelor de reglementare care scriu și șterg, ceea ce duce la adaptări epigenetice la anumite loci din nucleul neuronilor spinoși medii.
Adaptările și inducerea medicamentoasă a factorilor de transcripție (de exemplu, DFosB) determină modificări ale transcripției în multe gene, inclusiv gene care codifică receptorii neurotransmițători, proteinele citoscheletale și canalele ionice. Ca urmare a acestor adaptări transcripționale, morfologia neuronilor spinoși medii (de exemplu, se arată creșterea densității coloanei dendritice) se schimbă, iar funcția fiziologică a proceselor de recompensă se schimbă, de asemenea. Aceasta este baza dezadaptărilor comportamentale care determină dependența.
Circuitul de recompensă al creierului este similar la toate speciile și este activat de drogurile de abuz. Principalele regiuni ale creierului implicate în calea mesolimbică a recompensei sunt reprezentate în creierul uman (A) și al rozătoarelor (B): neuronii dopaminergici (verzi) din zona tegmentală ventrală (VTA) se proiectează către nucleul accumbens (NAC), cortexul prefrontal (PFC), amigdala (AMY) și hipocampusul (HPC). NAC primește, de asemenea, inervație glutamatergică (roșu) de la PFC, AMY și HPC. În timp ce mecanismele de acțiune sunt specifice fiecărui medicament, majoritatea medicamentelor de abuz cresc semnalizarea dopaminergică de la VTA la alte regiuni ale circuitului recompensei. Studiile care investighează contribuția factorilor genetici la fenotipul dependenței s-au axat pe identificarea markerilor la subiecții umani vulnerabili care, probabil, duc la modificarea sensibilității și a funcției sistemului dopaminei mezolimbice. Pe de altă parte, studiile care investighează mecanismele epigenetice ale abuzului de droguri s-au axat pe NAC în modelele animale de dependență, deoarece este o regiune majoră de integrare pentru stimulii recompensatori.
Dependența este un fenotip complex care este reglementat de factori genetici și de mediu. Informațiile din mediu sunt recunoscute de creier sau de organism și, la rândul lor, provoacă un răspuns, care implică adesea modificări ale expresiei genelor, după cum indică săgețile albastre. Aceste interacțiuni între gene și mediu sunt transmise prin mecanisme epigenetice, inclusiv modificări ale cromatinei, metilarea ADN-ului și expresia ARN-urilor necodificatoare. Vulnerabilitatea la abuzul de substanțe are factori de risc atât genetici, cât și de mediu, care acționează în mod concertat pentru a produce fenotipul, dar expunerea la droguri de abuz (indicată cu săgeata roșie) este necesară pentru apariția fenotipului comportamental. Detaliile interacțiunilor dintre gene și mediu de-a lungul întregului ciclu de viață al dependenței sunt foarte iterative și rămân incomplet înțelese. AMY, amigdala; HPC, hipocampus; PFC, cortex prefrontal; SNPs, polimorfisme mononucleotidice; VTA, zona tegmentală ventrală.
Studiile pe tulpini de șobolani crescuți selectiv cu susceptibilitate ridicată și scăzută la dependența de morfină au confirmat rolul unei componente genetice în dezvoltarea dependenței de droguri. Studiile ulterioare și utilizarea reproducerii selective în modelele animale au evidențiat o componentă genetică în preferința pentru metamfetamină și etanol.
Plasticitatea sinaptică asociată cu dependența de droguri
Plasticitatea sinaptică este posibilitatea de a modifica puterea sinapsei (magnitudinea modificării potențialului transmembranar) ca răspuns la activarea receptorilor postsinaptici. Doza inițială de narcotic potențează fibrele aferente excitatorii către neuronii dopaminei din zona tegmentală ventrală. Potențarea aferențelor glutamatergice excitatorii din cortexul prefrontal medial și hipocampul ventral către neuronii cu spini medii din nucleul accumbens, care exprimă receptorul D1, este asociată cu căutarea drogurilor. Dopamina este de obicei necesară pentru a induce o astfel de plasticitate. Mecanismele de exprimare variază, iar receptorii glutamat metabotropici pot limita potențarea. O trăsătură caracteristică a transmisiei sinaptice excitatorii este inserția receptorilor AMPA de glutamat și, în unele cazuri, inserția receptorilor AMPA permeabili la calciu fără GluA2 în membrana plasmatică postsinaptică. Plasticitatea transmisiei GABA indusă de medicamente este exprimată de un mecanism presinaptic care modifică eliberarea GABA. Neuronii din nucleul accumbens exprimă, de asemenea, receptori AMPA permeabili la calciu după expunerea la medicament, în special atunci când se utilizează cocaină.
Expunerea la cocaină și opiacee reglează numărul total de sinapse glutamatergice funcționale pe nucleul accumbens al neuronilor cu spini medii, deoarece sinapsele silențioase exprimă receptorul NMDA și nu exprimă receptorul AMPA.
Receptorii AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionic acid receptor, AMPAR), relocalizați după prima expunere la narcotice, sunt înlocuiți de receptori care conțin GluA2 și care sunt sintetizați de novo. În nucleul accumbens, activarea receptorilor D1R și N-metil-D-aspartat (NMDAR) declanșează calea MAP-kinază-ERK, care afectează transcripția. Căile nucleului accumbens care stau la baza obișnuinței și dependenței și mai multe zone de mai sus, care inervează nucleul accumbens prin neuroni glutamatergici - cortexul prefrontal, hipocampul ventral, amigdala bazolaterală și talamusul, primesc dopamină de la neuronii dopaminici din regiunea tegmentală ventrală și par a fi principalele locuri de remodelare a căilor dopaminice. Zona care primește cea mai mare atenție este cortexul prefrontal medial, cu căi glutamatergice descendente de la cortexul prefrontal medial la nucleul accumbens și alte câteva zone subcorticale asociate cu comportamentul inadaptat și vulnerabilitatea individuală.
De exemplu, acetilarea histonelor este asociată cu activarea transcripțională, care este la rândul său asociată cu o creștere a distanței dintre nucleozomi, controlată de acetiltransferazele histonice (HAT) și deacetilazele histonice (HDAC). Expunerea cronică repetată la cocaină sau la alte psihostimulante crește nivelul general de acetilare a histonelor în nucleul accumbens (NAc), o zonă cheie a creierului care asigură "recompensa". O creștere pe termen scurt a nivelului de acetilare a histonelor determină un răspuns comportamental la actul consumului de cocaină prin modificarea expresiei promotorilor BDNF b Cdk5. Aceasta determină desensibilizarea expresiei c-Fos.
Potențierea sinaptică a fost observată în fibrele aferente ale neuronilor spinoși medii de proiecție D1 și D2 și a fost mediată de mecanismul de expresie postsinaptică. Mecanismele de inducere a acestor modificări sinaptice sunt insuficient studiate. Odată cu expunerea cronică la medicamente, pot fi implicate din ce în ce mai multe noduri și căi. De fapt, cunoștințele anatomice și experimentele confirmă acest concept.
Stimularea regiunii prelimbice mai dorsale promovează consumul de droguri, în timp ce stimularea regiunii infralimbice mai ventrale inhibă recidiva după moartea neuronilor. Ambele zone pot conduce și limita căutarea de droguri, în funcție de situația actuală și de datele inițiale ale pacientului. Modelul îmbunătățit ia în considerare căile de proiecție ale neuronilor individuali din cortexul prefrontal medial/nucleul accumbens, care se interconectează în regiunile pre-limbice și infralimbice pentru a ajunge la nucleul accumbens și la carcasa acestuia. Cu administrarea regulată de medicamente, activitatea regiunii infralimbice prevalează asupra activității regiunii prelimbice, iar inactivarea regiunii infralimbice restabilește comportamentul intenționat. Acest model presupune că indicatorii obișnuiți sunt atinși atunci când se trece de la regiunea pre-limbică la regiunea infralimbică. Sunt implicate și alte zone ale cortexului prefrontal, cum ar fi cortexul orbitofrontal, a cărui disfuncție poate contribui la abuzul de droguri. Dacă cortexul prefrontal medial și cortexul orbitofrontal joacă un rol în reînnoirea valorii afective a stimulilor și a rezultatului acțiunii în timpul comportamentului intenționat, disfuncția lor poate face parte din condițiile patologice cu dependența ca simptom-cheie.
Dezvoltarea dependenței de droguri începe cu primul consum și se consolidează treptat în timpul consumului repetat, dar controlat, de droguri. Pe măsură ce consumul crește, consumul de droguri devine vital, ducând la pierderea controlului. Această dezvoltare poate depinde de formarea obișnuinței, care devine treptat din ce în ce mai pronunțată și se califică în cele din urmă drept dependență.
Last edited by a moderator: