Nicotina este similară din punct de vedere structural și funcțional cu unul dintre principalii mediatori ai sistemului nervos - acetilcolina și, prin urmare, este agonistul acestuia: poate afecta unul dintre tipurile sale de receptori - receptorii nicotinici de acetilcolină (nAChR) - pentru a provoca un răspuns. Este important de remarcat faptul că nAChR este inotrop, ceea ce înseamnă că, atunci când un agonist se leagă de un receptor, acesta permite trecerea unui flux de ioni. Receptorul de tip N al acetilcolinei permite în principal trecerea ionilor Na+ și, într-o mai mică măsură, a cationilor divalenți. Dar nu lasă să treacă deloc anioni. Toate aceste fluxuri de ioni sunt create cu unicul scop de a declanșa o cascadă de reacții, care, la rândul lor, oferă un răspuns biologic adecvat în orice structură care este susceptibilă la acest tip de semnale. De aici, toate efectele nicotinei: nu acționează asupra unui anumit sistem sau regiune anatomică a sistemului nervos, ci asupra unuia dintre cei mai comuni receptori din organism. Ea are acces la o varietate de structuri ale corpului și, cel mai important - la sistemul nervos central. Un rol important aici este jucat de faptul că nicotina trece destul de ușor prin bariera hematoencefalică (BBB), deoarece atomul de azot din aceasta este terțiar, spre deosebire de acetilcolină, în care este cuaternar, și nu este capabil să pătrundă prin barierele biologice.
Deoarece nicotina are un efect direct asupra sistemului nervos central, oamenii au început să caute motivul și l-au găsit. Și nici măcar unul. Geneticienii omniprezenți au avut și ei un rol: abordând situația din partea lor, au găsit mult mai mult de o genă legată de dezvoltarea dependenței de nicotină. Biologii moleculari nu au rămas în urmă - au găsit obiectele atenției lor atât în sistemul nervos central, cât și dincolo de acesta.
Unul dintre cele mai populare motive este similaritatea nicotinei cu acetilcolina. Majoritatea nAChR-urilor din sistemul nervos central sunt localizate presinaptic și modulează eliberarea de acetilcolină, dopamină, serotonină, glutamat, acid gamma-aminobutiric (GABA) și noradrenalină. nAChR-urile pot fi localizate și postsinaptic, de exemplu, pe neuronii dopaminergici din zona tegmentală ventrală (VTA). Cele două nAChRs cel mai frecvent exprimate în creier sunt α4β2 sau α7 nAChRs. Stimularea α4β2 nAChRs localizată pe neuronii dopaminergici din zona tegmentală ventrală transformă producția lor de neurotransmițători de la modul tonic la modul fazic. Acest eveniment duce, de exemplu, la o creștere a eliberării de dopamină atât în nucleele adiacente, cât și în zona tegmentală ventrală, care este începutul căilor dopaminei mezocorticale și mezolimbice. Regiunea tegmentală ventrală este implicată pe scară largă în sistemele de recompensă sau, mai degrabă, este un grup de multe căi nervoase.
Hipocampus.
Hipocampusul este o parte a sistemului limbic. Acesta participă la formarea emoțiilor, retenția atenției, stocarea memoriei pe termen scurt și transpunerea acesteia în memoria pe termen lung. De asemenea, formează memoria spațială, datorită căreia navigăm mai bine pe teren și găsim cea mai scurtă cale către destinație. În același timp, îndeplinește funcțiile opuse: uitarea, filtrarea informațiilor necesare de cele inutile. Merită menționat faptul că unul dintre primele semne de diagnostic ale bolii Alzheimer este pierderea de volum a țesutului hipocampusului. Această frumoasă structură exprimă cantități mari de nAchR (plasticitatea sinaptică și activitatea pe termen lung a hipocampusului sunt asociate cu activarea lor): efectul nicotinei asupra acestor receptori imită acțiunea unui mediator normal. Hipocampul primește proiecții aferente colinergice din gyrusul dentat, nucleele bazale, frenulum (habenula) și zona tegmentală. În plus, se arată că receptorii glucocorticoizi sunt exprimați în hipocampus, precum și o mulțime de receptori glutamici metabotropici, împărțiți în AMPA și NMDA în funcție de efectul lor, precum și de efectul lor asupra excitotoxicității în 3 grupe: prima grupă - mGlu1, mGlu5; a doua grupă - mGlu2, mGlu3; a treia grupă - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Stimularea acestor receptori are un efect excitant asupra neuronilor, în plus, cu un conținut crescut de Ca2 +. Densitatea receptorilor ionotropi de glutamat AMPA și NMDA este și mai mare acolo. Este interesant faptul că receptorii metabotropici reglează activitatea celor ionotropi, activează cascadele de semnalizare intracelulară care duc la modificarea altor proteine, de exemplu, a canalelor ionice. Acest lucru poate modifica în cele din urmă excitabilitatea sinapsei, de exemplu, prin inhibarea neurotransmisiei sau prin modularea sau chiar inducerea reacțiilor postsinaptice: primul grup crește activitatea receptorilor NMDA și riscul de excitotoxicitate, grupurile 2 și 3 inhibă aceste procese. Excitotoxicitatea este un proces patologic care duce la deteriorarea și moartea celulelor nervoase sub influența neurotransmițătorilor care pot hiperactiva receptorii NMDA și AMPA. În același timp, aportul excesiv de calciu în celulă activează o serie de enzime (fosfolipaze, endonucleaze, proteaze) care distrug structurile citosolice. Aportul excesiv de calciu duce, de asemenea, la lansarea apoptozei celulare, care joacă, fără îndoială, un rol în patogeneza diferitelor boli neurodegenerative.
În plus, hipocampul exprimă receptori de orexină de primul tip (OX1) (pentru orexinele secretate de hipotalamus și care joacă unul dintre rolurile-cheie în reglarea somnului/vegherii, dar și a metabolismului general), precum și receptori pentru leptină, astfel încât aceștia vor fi descriși în contextul hipotalamusului. Există lucrări care dovedesc că aportul acut și cronic de nicotină îmbunătățește memoria de lucru, iar blocarea receptorilor, dimpotrivă, determină o slăbire a asimilării și memorării informațiilor la subiecții experimentali. În plus față de aceste observații, unele simptome cognitive ale bolii Alzheimer sunt ameliorate prin utilizarea clinică a inhibitorilor de acetilcolinesterază. Cu toate acestea, nivelurile ridicate de nicotină nu afectează selectiv nAChR-urile și există dovezi ale implicării ambilor receptori (nicotinici și muscarinici) în procesele de învățare și memorie.
Prin hibridizarea ARNm, s-a constatat că subunitățile α7 și β2 sunt exprimate în număr mai mare decât celelalte, deși toate tipurile de subunități sunt în general prezente. În același timp, expresia lor este mai mare în cadrul interneuronilor, cu toate acestea, majoritatea celor piramidale se dovedesc a fi foarte expuse aceste subunități. Acest lucru este important deoarece compoziția nAChR-urilor este cea care dictează proprietățile lor farmacologice și determină evoluția modificărilor potențialului membranar, inclusiv magnitudinea relativă a modificărilor Ca2+ intracelular. Fluxul de calciu din exterior stimulează eliberarea acestuia din rezervele intracelulare. Acesta este rolul nicotinei ca regulator și, dacă este necesar, ca amplificator al eliberării neurotransmițătorului. Deși nAChR-urile sunt canale ionice atât pentru Na+, cât și pentru K+, creșterea concentrației de calciu intracelular este cea care afectează eliberarea de transmițători: există o creștere a glutamatului, o scădere a GABA și o creștere a nivelului de adrenalină.
Interesant este faptul că combinația dintre eliberarea presinaptică de glutamat indusă de nicotină și depolarizarea postsinaptică (numai prin nicotină) dă o creștere stabilă și ridicată a concentrației de calciu intracelular, care asigură plasticitatea sinaptică notorie.
Receptorii ionotropi ai glutamatului AMPA și NMDA sunt exprimați pe neuronul postsinaptic, printre alții. Două forme de potențare pe termen lung (LTP) dependente de NMDA în sinapsele hipocampale din regiunea C1 pot fi clasificate în funcție de sensibilitatea lor la inhibitorii proteinei kinaza A (PKA). Nivelul de PKA joacă un rol-cheie în formarea memoriei pe termen lung, de care hipocampusul este responsabil. Mecanismele moleculare ale acțiunii nicotinei asupra formării memoriei nu au fost încă pe deplin elucidate, dar există unele concluzii: memoria pe termen scurt este estimată în intervalul de timp de până la 2 ore după antrenament, memoria pe termen lung este depășește 4. Deci, atunci când a fost expus la nicotină, nivelul de PKA a fost măsurat la diferite intervale de timp și s-a dovedit că aproape că nu s-a schimbat de la nivelul inițial la 2-3 ore. Dar imediat după 4 ore a crescut destul de brusc. Creșterea a fost înregistrată și după 8 și 24 de ore.
Dependența nivelului protein kinazei A de timpul scurs de la administrarea nicotinei (stânga - hipocamp posterior, dreapta - hipocamp anterior). În cadrul experimentului, au fost administrate soluție salină și nicotină: ST, NT - administrarea soluției saline și a nicotinei urmată de antrenament, SH, NH - introducerea nicotinei și a soluției saline urmată de menținerea în condiții normale.
Astfel, s-a sugerat că nicotina stimulează memoria pe termen lung, deși nu este foarte clar cum anume: dacă se concentrează asupra memoriei pe termen scurt, care ulterior consolidează memoria pe termen lung, sau o influențează direct pe aceasta din urmă. Un lucru este sigur - nicotina potențează acumularea, stocarea și reproducerea informațiilor din memoria pe termen lung. Acest lucru este dovedit și prin măsurarea nivelului de kinaze de semnalizare reglementate extracelular (ERK½), care, la rândul lor, joacă unul dintre rolurile principale în formarea memoriei, iar inhibarea lor nu permite nicotinei să moduleze hipocampul, ceea ce confirmă încă o dată rolul lor în formarea memoriei. Până în prezent, toate explicațiile se reduc la faptul că receptorii α4β2 sunt exprimați în cantități mari în hipocampus, trecând calciul în interior, care nu numai că provoacă depolarizarea, dar, de asemenea, în unele cazuri, servește ca un mesager intracelular, activând căile de semnalizare care implică PKA și ERK½, ducând la efectele menționate mai sus.
Astfel, transmiterea unui semnal excitant este urmată de creșterea calciului intracelular, care îmbunătățește toate funcțiile hipocampusului. De asemenea, rolul nicotinei în modularea proceselor cognitive este determinat de inducerea oscilațiilor de frecvență gamma în cortex (30-80 Hz) prin intermediul receptorilor nicotinici. Un efect similar este furnizat de activarea receptorilor kainate: acest lucru se corelează cu îmbunătățirea învățării, memoriei și atenției. În același timp, stimularea receptorilor D3 la dopamină inhibă acest ritm. Și, în general, stimularea lor acționează "opus" acetilcolinei, provocând depresie cognitivă, deteriorarea memoriei de lucru și este în general suspectată ca fiind una dintre cauzele bolii Alzheimer, schizofreniei și bolii Parkinson. Antagoniștii acestor receptori sunt utilizați în unele cazuri ca antipsihotice.
În plus față de nAChR, receptorii glucocorticoizi sunt exprimați în hipocampus: nicotina activează sistemul simpatic, sub influența acestuia glandele suprarenale sunt activate, eliberând cunoscuții glucocorticoizi. Pe lângă rolurile lor bine cunoscute, cum ar fi creșterea tensiunii arteriale, a nivelului de glucoză din sânge și a frecvenței cardiace, există un efect mai interesant: glucocorticoizii cresc sensibilitatea miocardului la catecolamine, dar în același timp au un efect sistemic asupra receptorilor catecolaminici, cu numeroși liganzi ai acestora, împiedicând desensibilizarea lor. Receptorii kainatului formează canale ionice permeabile la ionii de sodiu și potasiu. Cantitatea de sodiu și potasiu care poate trece prin canal pe secundă (conductivitatea lor) este similară cu cea a canalelor receptorului AMPA. Cu toate acestea, creșterea și scăderea potențialelor postsinaptice generate de receptorul kainat au loc mai lent decât cele ale receptorului AMPA. Receptorii kainate joacă un rol pe membranele extrasinaptice, în special pe axoni. Activarea acestor receptori extra-sinaptici duce la facilitarea potențialului de acțiune în fibrele muscoase și interneuronii hipocampali. Activarea lor are loc în același mod ca și în cazul NMDA - o creștere de fond a calciului intracelular datorată acțiunii nAChRs, precum și a altor receptori ionotropi de glutamat în general, ceea ce, desigur, face ca activitatea neuronilor să fie mai "dinamică".
Există dovezi că fumatul inhibă MAO, cu toate acestea, s-a demonstrat că și alte produse de ardere a tutunului o inhibă, deși nu este evident care dintre ele. Cu toate acestea, dacă nicotina este administrată prin fumat, inhibarea MAO este evidentă oricum. Prin urmare, putem vorbi despre efectul chiar și asupra receptorilor metabotropici de serotonină 5-HT4, care sunt prezenți în hipocampus într-un număr mic. Mai exact, nu ar trebui să vorbim despre receptorii în sine, ci despre inhibarea descompunerii serotoninei, care a mediat efectele sale. Există, de asemenea, mulți receptori canabinoizi localizați în hipocampus. Pentru a afla mai multe despre aceștia, ne putem referi la un studiu care a arătat că activarea receptorilor canabinoizi contribuie la creșterea producției de acetilcolină în acei neuroni în care aceștia sunt exprimați împreună - în principal în cortex, hipocampus, striatum. Astfel, efectul nicotinei determină o scădere a inhibării neuronilor hipocampali. Expunerea regulată la nicotină determină, de asemenea, o creștere a numărului de receptori. Prin urmare, atunci când aportul de nicotină este întrerupt, hipocampusul este deprimat. Ca urmare, există o scădere a concentrării, a atenției, o deteriorare a memoriei, o stare de rău și tulburări metabolice, precum și tulburări ale ciclurilor de somn/veghe.
Cortexul prefrontal.
Cortexul prefrontal dorsal este cel mai interconectat cu regiunile creierului responsabile de atenție, activitatea cognitivă și abilitățile motorii, în timp ce cortexul prefrontal ventral este interconectat cu regiunile creierului responsabile de emoții. Cortexul prefrontal medial participă la generarea fazei a treia și a patra a somnului cu unde lente (aceste faze sunt denumite "somn profund"), iar atrofia sa este asociată cu o reducere a raportului dintre timpul de somn profund și timpul total de somn. Acest lucru cauzează deteriorarea consolidării memoriei, adică transferul acesteia de la memoria pe termen scurt la cea pe termen lung. Una dintre funcțiile de bază ale cortexului prefrontal este gestionarea complexă a activității mentale și motorii în conformitate cu obiectivele și planurile interne. Acesta joacă un rol major în crearea structurilor cognitive complexe și a planurilor de acțiune, în luarea deciziilor, în controlul și reglarea atât a activităților interne, cât și a celor externe, precum comportamentul și interacțiunea socială.
Funcțiile de control ale cortexului prefrontal se manifestă în diferențierea gândurilor și motivelor contradictorii și alegerea între acestea, diferențierea și integrarea obiectelor și conceptelor, predicția consecințelor acestei activități și ajustarea acesteia în conformitate cu rezultatul dorit, reglarea emoțională, controlul volițional, concentrarea atenției asupra obiectelor necesare. Cortexul prefrontal este strâns legat de sistemul limbic, deși nu îi aparține în totalitate: este mai "rațional". Acesta trimite semnale de interdicție care îl ajută să țină sub control sistemul limbic. Cu alte cuvinte, determină posibilitatea de a gândi rațional, și nu doar cu emoții. Atunci când există o scădere a activității sau leziuni în această zonă a creierului, în special în partea sa stângă, cortexul prefrontal nu mai este capabil să influențeze în mod corespunzător sistemul limbic, iar acest lucru poate provoca o predispoziție crescută la depresie, dar numai dacă sistemul limbic devine hiperactiv. O ilustrare clasică a acestui lucru pot fi pacienții care au suferit o hemoragie în lobul frontal stâng al creierului. Șaizeci la sută dintre acești pacienți dezvoltă depresie severă în primul an după un accident vascular cerebral. În acest sens, se relevă o corelație între fumat și depresie, tulburare de deficit de atenție și tulburări similare. Cortexul prefrontal are, de asemenea, conexiuni reciproce cu sistemul de activare a trunchiului, iar funcționarea regiunilor prefrontale depinde puternic de echilibrul activare/inhibiție. Cortexul prefrontal este bogat în receptori de acetilcolină, D4, glutamat și GABA. Faptul este că cortexul prefrontal îndeplinește multe funcții complexe, acestea trebuie puse cap la cap și sortate, deci merită să activăm glutamatul sau acetilcolina undeva și să le încetinim în altă parte.
Amigdala.
Datorită conexiunilor sale cu hipotalamusul, amigdala afectează sistemul endocrin, precum și comportamentul reproductiv. Funcțiile amigdalei sunt asociate cu furnizarea de comportament defensiv, vegetativ, motor, reacții emoționale, motivarea comportamentului reflex condiționat. Evident, acestea sunt direct legate de starea de spirit a unei persoane, de sentimentele sale, de instincte și, eventual, de memoria evenimentelor recente. Amigdala reacționează cu mulți dintre nucleii săi la iritații vizuale, auditive, interoceptive, olfactive, cutanate. Toate aceste iritații au impact asupra activității nucleelor amigdalei, adică nucleele amigdalei sunt polisenzoriale. Reacția nucleului la stimuli externi durează, de regulă, până la 85 ms, adică mult mai puțin decât reacția la astfel de stimuli a cortexului nou. Amigdala joacă un rol important în formarea emoțiilor.
La om și la animale, această structură cerebrală subcorticală este implicată atât în formarea emoțiilor negative (frica), cât și a celor pozitive (plăcerea), în formarea memoriei, în special a celei recente și asociative. Tulburările de funcționare a amigdalei determină la oameni diverse forme de frică patologică, agresivitate, depresie, șoc posttraumatic. Amygdala este bogată în receptori glucocorticoizi și, prin urmare, este deosebit de sensibilă la stres. Există, de asemenea, receptori opioizi delta (δ) (DOP) responsabili de analgezie, efecte antidepresive, dependență fizică și receptori kappa-opioizi (KOP) care provoacă aforie, mioză, inhibarea producției de ADH. Atunci când receptorul opioid este activat, este inhibată adenilatciclaza, care joacă un rol important în sinteza mesagerului secundar cAMP (cAMP), precum și în reglarea canalelor ionice. Închiderea canalelor de calciu dependente de potențial în neuronul presinaptic duce la o scădere a eliberării neurotransmițătorilor excitatori (cum ar fi glutamatul). Iar activarea canalelor de potasiu în neuronul postsinaptic duce la hiperpolarizarea membranei. Acest lucru reduce sensibilitatea neuronului la neurotransmițătorii excitatori. Administrarea sistemică de nicotină determină eliberarea de opioizi endogeni (endorfine, enkefaline și dinorfine).
În plus, administrarea sistemică de nicotină induce eliberarea de metionină-enkefalină în coarnele dorsale ale măduvei spinării. Astfel, nicotina are efecte neurofiziologice acute, inclusiv un efect antinociceptiv, și are, de asemenea, capacitatea de a activa axa hipotalamo-pituitar-suprarenală (HPA). Implicarea sistemului opioid endogen în analgezie este mediată de α4β2 și α7 nAChRs, în timp ce activarea axei HPA este mediată de α4β2, nu de α7. Acest lucru îi determină pe cercetători să creadă că efectele nicotinei asupra sistemelor opioide endogene sunt mediate de α7, și nu de α4β2. Antagonistul receptorului opioid naloxonă (NLX) determină retragerea nicotinei după administrarea repetată, iar retragerea nicotinei indusă de NLX este inhibată prin introducerea unui antagonist al receptorului opioid. Retragerea nicotinei indusă de NLX este, de asemenea, inhibată de administrarea unui antagonist α7, dar nu a unui antagonist α4β2. Pentru a rezuma, aceste date indică faptul că analgezia indusă de NLX și dezvoltarea dependenței fizice mediază sistemele opioide endogene, prin a7 nAchRsF. Receptorii AMPA ai glutamatului, precum și receptorii pentru oxitocină, activând amigdala prin receptorii săi, iar însuși faptul de a activa amigdala, determină aceleași efecte: reducerea anxietății și promovarea interacțiunilor sociale, efect stimulator. Interesant este faptul că receptorii neuropeptidei Y modulează activitatea receptorilor GABA și NMDA, ceea ce, în cele din urmă, are efectul de stimulare deja menționat.
În amigdală, există o densitate ridicată de receptori D1 asociați cu proteinele G și care activează adenilatciclaza. Aceștia au, de asemenea, inhibiție postsinaptică, care este un excelent "fitil" datorită faptului că suprastimularea amigdalei în condiții de depresie și stres cronic este asociată cu creșterea anxietății și agresivității. Este tocmai din cauza formării emoțiilor ca răspuns la administrarea de nicotină și formarea memoriei, reacțiilor, reflexelor. Amigdala joacă un rol important în dependența de nicotină și în medierea efectelor acesteia.
Hipotalamusul.
Ultima dintre cele mai importante ținte ale nicotinei în sistemul nervos central este hipotalamusul. Contactul cu nicotina activează neuronii POMK, care, conform unui articol din Science, reduc apetitul prin activarea lor. De asemenea, neuronii POMK sunt implicați în reacțiile analgezice, care au fost descrise mai sus. În plus, nicotina crește secreția de neuropeptidă Y. Cu toate acestea, nu totul este clar cu privire la neuropeptidă, care va fi luată în considerare mai jos. Hipotalamusul exprimă, de asemenea, receptori pentru leptină, pentru orexine (OX2) și, în plus, secretă și orexine. Orexinele (cunoscute și sub numele de hipocretine 1 și 2) joacă un rol în reglarea apetitului, a somnului și a dependenței de anumite substanțe narcotice. Dacă există o lipsă de orexine, se dezvoltă narcolepsia și obezitatea, în ciuda faptului că poate exista o pierdere a apetitului. Dacă există un exces de orexine, dimpotrivă, sunt prezente insomnia și anorexia. Activitatea orexinelor este, de asemenea, asociată cu procesele metabolice (lipoliza), cu creșterea tensiunii arteriale și chiar cu procesele de reglare a ciclului menstrual la femei și de reglare a expresiei genice în celulele sertoli la bărbați. De asemenea, acestea par să răspundă la nivelul glucozei din sânge.
S-a demonstrat că aportul cronic de nicotină crește nivelul de orexine, deși nu este evident cum. Autorii se limitează la opinia că efectul se produce printr-un mecanism dependent de α4β2, care a fost evidențiat prin mai multe metode de imunohistochimie. Indicatorul principal a fost nivelul subunităților MRNA ale receptorului nicotinei. Personal, aș presupune că toate acestea se datorează activării neuronilor orexinei (apropo, nu sunt atât de mulți, doar câteva mii pe creier, cu toate acestea, au proiecții către alte zone importante).
Trebuie menționat faptul că aportul de nicotină determină eliberarea norepinefrinei din nucleul paraventricular al hipotalamusului. Apropo, același lucru se va întâmpla simultan în amigdală prin potențarea NMDA și prin cascade care implică oxidul nitric. Deoarece hipotalamusul este foarte strâns legat de glanda pituitară, va fi esențial să notăm că, în experimentele privind interacțiunea glandei pituitare cu nicotina, s-a descoperit în cele din urmă că oxitocina este eliberată separat de vasopresină și că nicotina determină în mod specific o creștere a eliberării celei din urmă. Această informație a fost semnificativă pentru umanitate - acest lucru a explicat efectele neclare: administrarea intracarotidiană sau intravenoasă de nicotină a fost însoțită de o creștere a tensiunii arteriale, iar administrarea intraspinală de doze mici a fost însoțită de scăderea acesteia, vom reveni la aceste efecte în partea următoare a articolului.
Efectele "periferice" ale nicotinei.
Este cunoscut faptul că nicotina activează sistemul simpatic și, în general, toate evenimentele următoare sunt previzibile: tensiunea arterială crește, ritmul cardiac crește, mobilitatea și anxietatea cresc datorită producției de glucocorticoizi de către glandele suprarenale. Între timp, glucocorticoizii au proprietatea de a regla inflamația și răspunsul imun. Acestea cresc neutrofilopoieza și cresc conținutul de granulocite neutrofile în sânge. De asemenea, cresc răspunsul dezvoltării celulelor neutrofile din măduva osoasă la factorii de creștere G-CSF și GM-CSF și la interleukine, reduc efectul nociv al radiațiilor și chimioterapiei tumorilor maligne asupra măduvei osoase și reduc gradul de neutropenie cauzat de aceste efecte. Datorită acestui fapt, glucocorticoizii sunt utilizați pe scară largă în medicină pentru neutropenia cauzată de chimioterapie și radioterapie, precum și pentru leucemii și boli limfoproliferative. Cu toate acestea, acesta nu este sfârșitul: acetilcolina este un mediator preganglionar în sistemul simpatic, provocând eliberarea de adrenalină și efectele sale simpatice. Inhibă activitatea diferitelor enzime de distrugere a țesuturilor - proteaze și nucleaze, metaloproteinaze matriceale, hialuronidază, fosfolipază A2 și altele, inhibă sinteza prostaglandinelor, chininelor, leucotrienelor și a altor mediatori inflamatori din acid arahidonic. De asemenea, acestea reduc permeabilitatea barierelor tisulare și a pereților vasculari, inhibă exudarea de lichide și proteine în focarul de inflamație, migrarea leucocitelor către focar (chemotaxie) și proliferarea țesutului conjunctiv în focar, stabilizează membranele celulare, inhibă peroxidarea lipidică, formarea radicalilor liberi în focarul de inflamație și multe alte procese care joacă un rol în dezvoltarea inflamației. Manifestarea efectelor imunostimulatoare sau imunosupresoare depinde de concentrația hormonilor glucocorticoizi din sânge. Faptul este că subpopulația T-supresoare este semnificativ mai sensibilă la efectele deprimante ale concentrațiilor scăzute de glucocorticoizi decât subpopulațiile T-helpers și T-killers, precum și celulele B.
De asemenea, merită menționat faptul că, deoarece nicotina are un efect vasoconstrictor special, unele probleme pot fi direct legate de alimentarea insuficientă cu sânge a fătului la femeile gravide. Există o corelație între fumatul în timpul sarcinii și dezvoltarea obezității de către copil, în medie, la vârsta de 9 ani. Nu se știe dacă acest lucru se datorează efectului nicotinei asupra hipotalamusului în curs de dezvoltare și, ca urmare, de aici tulburările sistemului endocrin, dar până în prezent, această ipoteză este cea mai comună. Un exemplu confirmat al efectului endocrinologic al nicotinei în mod specific (în toate experimentele prezentate, femelele gravide / care alăptează sunt injectate cu săruri de nicotină în diferite moduri) asupra fătului poate fi faptul că provoacă tulburări în activitatea celulelor paratiroide ale fătului, împreună cu o creștere a activității celulelor tiroidiene. Împreună cu activarea sistemului simpatic al mamei și al fătului, aceasta poate explica de ce copiii mamelor expuse la nicotină sunt adesea hiperactivi, capricioși și iritabili. Acest efect rămâne evident în prima lună de viață la șobolani, dar nu au fost efectuate studii suplimentare.
Alte probleme apar asociate hiperactivității la o vârstă fragedă: activitatea funcțiilor promotoare neuronale este inhibată; copilul plânge excesiv, apoi devine apatic și letargic; paloare; în cazurile severe, copilul are privare de somn; memorie întârziată și probleme de învățare (ca și hiperactivitatea, astmul la copii este, de asemenea, considerat a fi cauzat de nicotină. Cu toate acestea, apare și la copiii mamelor care au suferit stres în timpul sarcinii).
De asemenea, nicotina determină o creștere a numărului de neuroni dopaminergici și de receptori ai dopaminei în perioada prenatală, ceea ce nu este un eveniment pozitiv pentru făt: după naștere, mai devreme sau mai târziu (în timpul alăptării și după întreruperea acesteia, în timp ce consumul de nicotină al mamei este continuat), aportul acesteia va fi întrerupt, cantitatea de dopamină va scădea și acest lucru ar fi dăunător pentru toate persoanele implicate. Mamele expuse la nicotină dau naștere la copii cu o greutate corporală redusă. Dar acest lucru nu este la fel de interesant ca faptul că acestea au și un conținut crescut de TGF-β și oxid nitric - markeri ai inflamației. Oxidul nitric este probabil eliberat prin mecanismul discutat în articol. De asemenea, consecințele întârziate includ faptul că descendenții "consumatorilor de nicotină" sunt mai susceptibili de a forma un fenotip hipertensiv: expunerea prenatală la nicotină activează mecanismul de metilare a ADN-ului, care reglează expresia genelor receptorilor angiotensinei-II (AT-1aR, dar nu și AT-1bR).
Stresul oxidativ și apoptoza datorate consumului de nicotină.
În fumul de țigară există monoxizi de azot și de carbon, precum și o mulțime de alte substanțe (printre acestea se numără doar substanțe din registrul listei substanțelor cancerigene). Există, de asemenea, rășini, care pur și simplu nu permit ca schimbul de gaze să aibă loc în mod normal în plămâni. Apoptoza apare în mod specific datorită activării caspazei-3 de către formele active de oxigen; apropo, această cascadă este blocată cu succes de acidul ascorbic. Nicotina în sine nu se află pe lista substanțelor cancerigene și nu numai că nu provoacă apoptoza, dar o și previne. Ea are un efect mai degrabă citoprotector, în special asupra neuronilor. Fumatul în sine este un fel de factor imunosupresor și, prin suprimarea răspunsului imun, crește riscul apariției diferitelor tumori.
Procesele de displazie se dezvoltă la pacienții cu istoric de fumat datorită faptului că rășinile se depun pe pereții bronhiilor, alveolelor, schimbul de gaze devine dificil - și atunci celulele încep să prolifereze. Mai mult, există un studiu care arată că, dacă o persoană continuă să fumeze în timpul chimioterapiei/radioterapiei, eficacitatea tratamentului este redusă semnificativ din cauza rezistenței induse de nicotină. Prin suprimarea sistemului imunitar, nicotina și alte produse de ardere a tutunului cresc riscul de proliferare a celulelor canceroase deja existente, oriunde s-ar afla acestea. În plus, celulele tumorale trăiesc în principal din glicoliză, astfel încât vasoconstricția determină hipoxia organului, afectarea funcției acestuia, în timp ce celulele canceroase prosperă acolo. Cel mai frecvent cancer la fumători este cancerul pulmonar, deoarece aici se depun principalele produse de ardere, în afară de nicotină.
Printre altele, efectul nicotinei asupra sistemului imunitar este de mare interes. Puteți găsi diverse afirmații pe această temă, care vă pot deruta cu ușurință. Să încercăm să ne dăm seama nicotina reduce imunitatea sistemică, dar crește imunitatea locală - de exemplu, nicotina este utilizată pentru boala Crohn, adică colita cauzată de toxina Clostridium Difficile (dar nu și de ileită), crescând nivelul de IL-4, substanță P și alte peptide pro-inflamatorii. Dar, în cazul arsurilor, reduce cantitatea de citokine proinflamatorii, care se formează excesiv în leziunile termice (ne referim la grupurile de control care au avut arsuri de cel puțin 30% din suprafața corpului, astfel încât reacția proinflamatorie să aibă un caracter sistemic). Receptorii Toll-like joacă un rol important în dezvoltarea sepsisului, s-a constatat prin administrarea intraperitoneală de nicotină (400 µg/kg) că aceasta inhibă acești receptori prin a7nAchR activând fosfoinositida-3 kinaza. Deși, dacă acest lucru este bun sau rău în prezența infecției este discutabil. Prin intermediul aceluiași a7nAchR, în mod surprinzător, se reduce evoluția obezității.
În plus, persoanele diabetice/obeze fumătoare sunt mai puțin predispuse la colită ulcerativă, care apare și ca urmare a inflamației locale. În același mod antiinflamator, prin α7nAchR, protejează rinichii de ischemie, reducând cantitatea de factor de necroză tumorală alfa, diverse chemokine și, de asemenea, prevenind infiltrarea neutrofilelor. În ciuda acestui fapt, problema nașterii copiilor cu un conținut crescut de markeri inflamatori rămâne deschisă.
În ceea ce privește genetica, datele actuale indică faptul că nicotina poate regla expresia genelor / proteinelor implicate în diverse funcții, cum ar fi ERK1/2, CREB și C-FOS, și, de asemenea, modulează unele căi biochimice, de exemplu, cu mitogen - protein kinaza A activată (MARK), semnalizarea fosfatidilinositol fosfatazei, un factor de creștere de semnalizare și căile ubiquitin-proteasome. Cele trei gene asociate cu dependența de nicotină sunt receptorul de estrogen 1 (ESR1), arrestin beta 1 (ARRB1) și ARRB2. ESR1, ca receptor nuclear specific al hormonului sexual, este distribuit pe scară largă în neuronii dopaminergici ai creierului mijlociu și poate modula eliberarea neurotransmițătorilor sistemului de recompensă al creierului. În plus, ESR1 joacă, de asemenea, un rol important în procesul de apoptoză. ARRB1 și ARRB2 sunt utilizate pe scară largă ca proteine de construcție. Acestea pot regla mai multe proteine de semnalizare intracelulară implicate în proliferarea și diferențierea celulară și joacă un rol esențial în proprietățile mitogene și antiapoptotice ale nicotinei. Experimentele au fost efectuate pe șobolani cu expunere la nicotină și apoi întreruperea bruscă a consumului acesteia (3,2 mg / kg / zi, 14 zile): femelele intacte au prezentat anxietate și creșterea expresiei genelor CRF, UCN și DRD1. În timpul administrării nicotinei, femelele intacte au prezentat o scădere a expresiei genelor CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 și o creștere a CRF-BP. Acest model de rezultate a fost absent la femelele cu ovariectomie.
Aceste procese sunt localizate în nucleul accumbens. Cu alte cuvinte, atunci când administrarea nicotinei a fost întreruptă, genele asociate stresului au fost activate în nucleul accumbens. Relația cu nicotina este, de asemenea, determinată destul de semnificativ de un polimorfism mononucleotidic în gena rs16969968, o genă care codifică subunitatea α5 a receptorului acetilcolinei. Subiecții au fost rugați să fumeze în mod regulat țigări conținând nicotină (0,60 mg) și placebo (<0,05 mg). Homozigoții purtători ai alelei analizate (G: G) au prezentat un volum semnificativ redus al pufului, în timp ce purtătorii alelelor polimorfe (A: G sau A: A) au inhalat un volum echivalent de țigări placebo și reale. Datele obținute sugerează că volumul unui puf poate fi un criteriu fenotipic obiectiv mai util decât numărul de țigări pe zi.
Deoarece nicotina are un efect direct asupra sistemului nervos central, oamenii au început să caute motivul și l-au găsit. Și nici măcar unul. Geneticienii omniprezenți au avut și ei un rol: abordând situația din partea lor, au găsit mult mai mult de o genă legată de dezvoltarea dependenței de nicotină. Biologii moleculari nu au rămas în urmă - au găsit obiectele atenției lor atât în sistemul nervos central, cât și dincolo de acesta.
Unul dintre cele mai populare motive este similaritatea nicotinei cu acetilcolina. Majoritatea nAChR-urilor din sistemul nervos central sunt localizate presinaptic și modulează eliberarea de acetilcolină, dopamină, serotonină, glutamat, acid gamma-aminobutiric (GABA) și noradrenalină. nAChR-urile pot fi localizate și postsinaptic, de exemplu, pe neuronii dopaminergici din zona tegmentală ventrală (VTA). Cele două nAChRs cel mai frecvent exprimate în creier sunt α4β2 sau α7 nAChRs. Stimularea α4β2 nAChRs localizată pe neuronii dopaminergici din zona tegmentală ventrală transformă producția lor de neurotransmițători de la modul tonic la modul fazic. Acest eveniment duce, de exemplu, la o creștere a eliberării de dopamină atât în nucleele adiacente, cât și în zona tegmentală ventrală, care este începutul căilor dopaminei mezocorticale și mezolimbice. Regiunea tegmentală ventrală este implicată pe scară largă în sistemele de recompensă sau, mai degrabă, este un grup de multe căi nervoase.
Hipocampus.
Hipocampusul este o parte a sistemului limbic. Acesta participă la formarea emoțiilor, retenția atenției, stocarea memoriei pe termen scurt și transpunerea acesteia în memoria pe termen lung. De asemenea, formează memoria spațială, datorită căreia navigăm mai bine pe teren și găsim cea mai scurtă cale către destinație. În același timp, îndeplinește funcțiile opuse: uitarea, filtrarea informațiilor necesare de cele inutile. Merită menționat faptul că unul dintre primele semne de diagnostic ale bolii Alzheimer este pierderea de volum a țesutului hipocampusului. Această frumoasă structură exprimă cantități mari de nAchR (plasticitatea sinaptică și activitatea pe termen lung a hipocampusului sunt asociate cu activarea lor): efectul nicotinei asupra acestor receptori imită acțiunea unui mediator normal. Hipocampul primește proiecții aferente colinergice din gyrusul dentat, nucleele bazale, frenulum (habenula) și zona tegmentală. În plus, se arată că receptorii glucocorticoizi sunt exprimați în hipocampus, precum și o mulțime de receptori glutamici metabotropici, împărțiți în AMPA și NMDA în funcție de efectul lor, precum și de efectul lor asupra excitotoxicității în 3 grupe: prima grupă - mGlu1, mGlu5; a doua grupă - mGlu2, mGlu3; a treia grupă - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Stimularea acestor receptori are un efect excitant asupra neuronilor, în plus, cu un conținut crescut de Ca2 +. Densitatea receptorilor ionotropi de glutamat AMPA și NMDA este și mai mare acolo. Este interesant faptul că receptorii metabotropici reglează activitatea celor ionotropi, activează cascadele de semnalizare intracelulară care duc la modificarea altor proteine, de exemplu, a canalelor ionice. Acest lucru poate modifica în cele din urmă excitabilitatea sinapsei, de exemplu, prin inhibarea neurotransmisiei sau prin modularea sau chiar inducerea reacțiilor postsinaptice: primul grup crește activitatea receptorilor NMDA și riscul de excitotoxicitate, grupurile 2 și 3 inhibă aceste procese. Excitotoxicitatea este un proces patologic care duce la deteriorarea și moartea celulelor nervoase sub influența neurotransmițătorilor care pot hiperactiva receptorii NMDA și AMPA. În același timp, aportul excesiv de calciu în celulă activează o serie de enzime (fosfolipaze, endonucleaze, proteaze) care distrug structurile citosolice. Aportul excesiv de calciu duce, de asemenea, la lansarea apoptozei celulare, care joacă, fără îndoială, un rol în patogeneza diferitelor boli neurodegenerative.
În plus, hipocampul exprimă receptori de orexină de primul tip (OX1) (pentru orexinele secretate de hipotalamus și care joacă unul dintre rolurile-cheie în reglarea somnului/vegherii, dar și a metabolismului general), precum și receptori pentru leptină, astfel încât aceștia vor fi descriși în contextul hipotalamusului. Există lucrări care dovedesc că aportul acut și cronic de nicotină îmbunătățește memoria de lucru, iar blocarea receptorilor, dimpotrivă, determină o slăbire a asimilării și memorării informațiilor la subiecții experimentali. În plus față de aceste observații, unele simptome cognitive ale bolii Alzheimer sunt ameliorate prin utilizarea clinică a inhibitorilor de acetilcolinesterază. Cu toate acestea, nivelurile ridicate de nicotină nu afectează selectiv nAChR-urile și există dovezi ale implicării ambilor receptori (nicotinici și muscarinici) în procesele de învățare și memorie.
Prin hibridizarea ARNm, s-a constatat că subunitățile α7 și β2 sunt exprimate în număr mai mare decât celelalte, deși toate tipurile de subunități sunt în general prezente. În același timp, expresia lor este mai mare în cadrul interneuronilor, cu toate acestea, majoritatea celor piramidale se dovedesc a fi foarte expuse aceste subunități. Acest lucru este important deoarece compoziția nAChR-urilor este cea care dictează proprietățile lor farmacologice și determină evoluția modificărilor potențialului membranar, inclusiv magnitudinea relativă a modificărilor Ca2+ intracelular. Fluxul de calciu din exterior stimulează eliberarea acestuia din rezervele intracelulare. Acesta este rolul nicotinei ca regulator și, dacă este necesar, ca amplificator al eliberării neurotransmițătorului. Deși nAChR-urile sunt canale ionice atât pentru Na+, cât și pentru K+, creșterea concentrației de calciu intracelular este cea care afectează eliberarea de transmițători: există o creștere a glutamatului, o scădere a GABA și o creștere a nivelului de adrenalină.
Interesant este faptul că combinația dintre eliberarea presinaptică de glutamat indusă de nicotină și depolarizarea postsinaptică (numai prin nicotină) dă o creștere stabilă și ridicată a concentrației de calciu intracelular, care asigură plasticitatea sinaptică notorie.
Receptorii ionotropi ai glutamatului AMPA și NMDA sunt exprimați pe neuronul postsinaptic, printre alții. Două forme de potențare pe termen lung (LTP) dependente de NMDA în sinapsele hipocampale din regiunea C1 pot fi clasificate în funcție de sensibilitatea lor la inhibitorii proteinei kinaza A (PKA). Nivelul de PKA joacă un rol-cheie în formarea memoriei pe termen lung, de care hipocampusul este responsabil. Mecanismele moleculare ale acțiunii nicotinei asupra formării memoriei nu au fost încă pe deplin elucidate, dar există unele concluzii: memoria pe termen scurt este estimată în intervalul de timp de până la 2 ore după antrenament, memoria pe termen lung este depășește 4. Deci, atunci când a fost expus la nicotină, nivelul de PKA a fost măsurat la diferite intervale de timp și s-a dovedit că aproape că nu s-a schimbat de la nivelul inițial la 2-3 ore. Dar imediat după 4 ore a crescut destul de brusc. Creșterea a fost înregistrată și după 8 și 24 de ore.
Dependența nivelului protein kinazei A de timpul scurs de la administrarea nicotinei (stânga - hipocamp posterior, dreapta - hipocamp anterior). În cadrul experimentului, au fost administrate soluție salină și nicotină: ST, NT - administrarea soluției saline și a nicotinei urmată de antrenament, SH, NH - introducerea nicotinei și a soluției saline urmată de menținerea în condiții normale.
Astfel, s-a sugerat că nicotina stimulează memoria pe termen lung, deși nu este foarte clar cum anume: dacă se concentrează asupra memoriei pe termen scurt, care ulterior consolidează memoria pe termen lung, sau o influențează direct pe aceasta din urmă. Un lucru este sigur - nicotina potențează acumularea, stocarea și reproducerea informațiilor din memoria pe termen lung. Acest lucru este dovedit și prin măsurarea nivelului de kinaze de semnalizare reglementate extracelular (ERK½), care, la rândul lor, joacă unul dintre rolurile principale în formarea memoriei, iar inhibarea lor nu permite nicotinei să moduleze hipocampul, ceea ce confirmă încă o dată rolul lor în formarea memoriei. Până în prezent, toate explicațiile se reduc la faptul că receptorii α4β2 sunt exprimați în cantități mari în hipocampus, trecând calciul în interior, care nu numai că provoacă depolarizarea, dar, de asemenea, în unele cazuri, servește ca un mesager intracelular, activând căile de semnalizare care implică PKA și ERK½, ducând la efectele menționate mai sus.
Astfel, transmiterea unui semnal excitant este urmată de creșterea calciului intracelular, care îmbunătățește toate funcțiile hipocampusului. De asemenea, rolul nicotinei în modularea proceselor cognitive este determinat de inducerea oscilațiilor de frecvență gamma în cortex (30-80 Hz) prin intermediul receptorilor nicotinici. Un efect similar este furnizat de activarea receptorilor kainate: acest lucru se corelează cu îmbunătățirea învățării, memoriei și atenției. În același timp, stimularea receptorilor D3 la dopamină inhibă acest ritm. Și, în general, stimularea lor acționează "opus" acetilcolinei, provocând depresie cognitivă, deteriorarea memoriei de lucru și este în general suspectată ca fiind una dintre cauzele bolii Alzheimer, schizofreniei și bolii Parkinson. Antagoniștii acestor receptori sunt utilizați în unele cazuri ca antipsihotice.
În plus față de nAChR, receptorii glucocorticoizi sunt exprimați în hipocampus: nicotina activează sistemul simpatic, sub influența acestuia glandele suprarenale sunt activate, eliberând cunoscuții glucocorticoizi. Pe lângă rolurile lor bine cunoscute, cum ar fi creșterea tensiunii arteriale, a nivelului de glucoză din sânge și a frecvenței cardiace, există un efect mai interesant: glucocorticoizii cresc sensibilitatea miocardului la catecolamine, dar în același timp au un efect sistemic asupra receptorilor catecolaminici, cu numeroși liganzi ai acestora, împiedicând desensibilizarea lor. Receptorii kainatului formează canale ionice permeabile la ionii de sodiu și potasiu. Cantitatea de sodiu și potasiu care poate trece prin canal pe secundă (conductivitatea lor) este similară cu cea a canalelor receptorului AMPA. Cu toate acestea, creșterea și scăderea potențialelor postsinaptice generate de receptorul kainat au loc mai lent decât cele ale receptorului AMPA. Receptorii kainate joacă un rol pe membranele extrasinaptice, în special pe axoni. Activarea acestor receptori extra-sinaptici duce la facilitarea potențialului de acțiune în fibrele muscoase și interneuronii hipocampali. Activarea lor are loc în același mod ca și în cazul NMDA - o creștere de fond a calciului intracelular datorată acțiunii nAChRs, precum și a altor receptori ionotropi de glutamat în general, ceea ce, desigur, face ca activitatea neuronilor să fie mai "dinamică".
Există dovezi că fumatul inhibă MAO, cu toate acestea, s-a demonstrat că și alte produse de ardere a tutunului o inhibă, deși nu este evident care dintre ele. Cu toate acestea, dacă nicotina este administrată prin fumat, inhibarea MAO este evidentă oricum. Prin urmare, putem vorbi despre efectul chiar și asupra receptorilor metabotropici de serotonină 5-HT4, care sunt prezenți în hipocampus într-un număr mic. Mai exact, nu ar trebui să vorbim despre receptorii în sine, ci despre inhibarea descompunerii serotoninei, care a mediat efectele sale. Există, de asemenea, mulți receptori canabinoizi localizați în hipocampus. Pentru a afla mai multe despre aceștia, ne putem referi la un studiu care a arătat că activarea receptorilor canabinoizi contribuie la creșterea producției de acetilcolină în acei neuroni în care aceștia sunt exprimați împreună - în principal în cortex, hipocampus, striatum. Astfel, efectul nicotinei determină o scădere a inhibării neuronilor hipocampali. Expunerea regulată la nicotină determină, de asemenea, o creștere a numărului de receptori. Prin urmare, atunci când aportul de nicotină este întrerupt, hipocampusul este deprimat. Ca urmare, există o scădere a concentrării, a atenției, o deteriorare a memoriei, o stare de rău și tulburări metabolice, precum și tulburări ale ciclurilor de somn/veghe.
Cortexul prefrontal.
Cortexul prefrontal dorsal este cel mai interconectat cu regiunile creierului responsabile de atenție, activitatea cognitivă și abilitățile motorii, în timp ce cortexul prefrontal ventral este interconectat cu regiunile creierului responsabile de emoții. Cortexul prefrontal medial participă la generarea fazei a treia și a patra a somnului cu unde lente (aceste faze sunt denumite "somn profund"), iar atrofia sa este asociată cu o reducere a raportului dintre timpul de somn profund și timpul total de somn. Acest lucru cauzează deteriorarea consolidării memoriei, adică transferul acesteia de la memoria pe termen scurt la cea pe termen lung. Una dintre funcțiile de bază ale cortexului prefrontal este gestionarea complexă a activității mentale și motorii în conformitate cu obiectivele și planurile interne. Acesta joacă un rol major în crearea structurilor cognitive complexe și a planurilor de acțiune, în luarea deciziilor, în controlul și reglarea atât a activităților interne, cât și a celor externe, precum comportamentul și interacțiunea socială.
Funcțiile de control ale cortexului prefrontal se manifestă în diferențierea gândurilor și motivelor contradictorii și alegerea între acestea, diferențierea și integrarea obiectelor și conceptelor, predicția consecințelor acestei activități și ajustarea acesteia în conformitate cu rezultatul dorit, reglarea emoțională, controlul volițional, concentrarea atenției asupra obiectelor necesare. Cortexul prefrontal este strâns legat de sistemul limbic, deși nu îi aparține în totalitate: este mai "rațional". Acesta trimite semnale de interdicție care îl ajută să țină sub control sistemul limbic. Cu alte cuvinte, determină posibilitatea de a gândi rațional, și nu doar cu emoții. Atunci când există o scădere a activității sau leziuni în această zonă a creierului, în special în partea sa stângă, cortexul prefrontal nu mai este capabil să influențeze în mod corespunzător sistemul limbic, iar acest lucru poate provoca o predispoziție crescută la depresie, dar numai dacă sistemul limbic devine hiperactiv. O ilustrare clasică a acestui lucru pot fi pacienții care au suferit o hemoragie în lobul frontal stâng al creierului. Șaizeci la sută dintre acești pacienți dezvoltă depresie severă în primul an după un accident vascular cerebral. În acest sens, se relevă o corelație între fumat și depresie, tulburare de deficit de atenție și tulburări similare. Cortexul prefrontal are, de asemenea, conexiuni reciproce cu sistemul de activare a trunchiului, iar funcționarea regiunilor prefrontale depinde puternic de echilibrul activare/inhibiție. Cortexul prefrontal este bogat în receptori de acetilcolină, D4, glutamat și GABA. Faptul este că cortexul prefrontal îndeplinește multe funcții complexe, acestea trebuie puse cap la cap și sortate, deci merită să activăm glutamatul sau acetilcolina undeva și să le încetinim în altă parte.
Amigdala.
Datorită conexiunilor sale cu hipotalamusul, amigdala afectează sistemul endocrin, precum și comportamentul reproductiv. Funcțiile amigdalei sunt asociate cu furnizarea de comportament defensiv, vegetativ, motor, reacții emoționale, motivarea comportamentului reflex condiționat. Evident, acestea sunt direct legate de starea de spirit a unei persoane, de sentimentele sale, de instincte și, eventual, de memoria evenimentelor recente. Amigdala reacționează cu mulți dintre nucleii săi la iritații vizuale, auditive, interoceptive, olfactive, cutanate. Toate aceste iritații au impact asupra activității nucleelor amigdalei, adică nucleele amigdalei sunt polisenzoriale. Reacția nucleului la stimuli externi durează, de regulă, până la 85 ms, adică mult mai puțin decât reacția la astfel de stimuli a cortexului nou. Amigdala joacă un rol important în formarea emoțiilor.
La om și la animale, această structură cerebrală subcorticală este implicată atât în formarea emoțiilor negative (frica), cât și a celor pozitive (plăcerea), în formarea memoriei, în special a celei recente și asociative. Tulburările de funcționare a amigdalei determină la oameni diverse forme de frică patologică, agresivitate, depresie, șoc posttraumatic. Amygdala este bogată în receptori glucocorticoizi și, prin urmare, este deosebit de sensibilă la stres. Există, de asemenea, receptori opioizi delta (δ) (DOP) responsabili de analgezie, efecte antidepresive, dependență fizică și receptori kappa-opioizi (KOP) care provoacă aforie, mioză, inhibarea producției de ADH. Atunci când receptorul opioid este activat, este inhibată adenilatciclaza, care joacă un rol important în sinteza mesagerului secundar cAMP (cAMP), precum și în reglarea canalelor ionice. Închiderea canalelor de calciu dependente de potențial în neuronul presinaptic duce la o scădere a eliberării neurotransmițătorilor excitatori (cum ar fi glutamatul). Iar activarea canalelor de potasiu în neuronul postsinaptic duce la hiperpolarizarea membranei. Acest lucru reduce sensibilitatea neuronului la neurotransmițătorii excitatori. Administrarea sistemică de nicotină determină eliberarea de opioizi endogeni (endorfine, enkefaline și dinorfine).
În plus, administrarea sistemică de nicotină induce eliberarea de metionină-enkefalină în coarnele dorsale ale măduvei spinării. Astfel, nicotina are efecte neurofiziologice acute, inclusiv un efect antinociceptiv, și are, de asemenea, capacitatea de a activa axa hipotalamo-pituitar-suprarenală (HPA). Implicarea sistemului opioid endogen în analgezie este mediată de α4β2 și α7 nAChRs, în timp ce activarea axei HPA este mediată de α4β2, nu de α7. Acest lucru îi determină pe cercetători să creadă că efectele nicotinei asupra sistemelor opioide endogene sunt mediate de α7, și nu de α4β2. Antagonistul receptorului opioid naloxonă (NLX) determină retragerea nicotinei după administrarea repetată, iar retragerea nicotinei indusă de NLX este inhibată prin introducerea unui antagonist al receptorului opioid. Retragerea nicotinei indusă de NLX este, de asemenea, inhibată de administrarea unui antagonist α7, dar nu a unui antagonist α4β2. Pentru a rezuma, aceste date indică faptul că analgezia indusă de NLX și dezvoltarea dependenței fizice mediază sistemele opioide endogene, prin a7 nAchRsF. Receptorii AMPA ai glutamatului, precum și receptorii pentru oxitocină, activând amigdala prin receptorii săi, iar însuși faptul de a activa amigdala, determină aceleași efecte: reducerea anxietății și promovarea interacțiunilor sociale, efect stimulator. Interesant este faptul că receptorii neuropeptidei Y modulează activitatea receptorilor GABA și NMDA, ceea ce, în cele din urmă, are efectul de stimulare deja menționat.
În amigdală, există o densitate ridicată de receptori D1 asociați cu proteinele G și care activează adenilatciclaza. Aceștia au, de asemenea, inhibiție postsinaptică, care este un excelent "fitil" datorită faptului că suprastimularea amigdalei în condiții de depresie și stres cronic este asociată cu creșterea anxietății și agresivității. Este tocmai din cauza formării emoțiilor ca răspuns la administrarea de nicotină și formarea memoriei, reacțiilor, reflexelor. Amigdala joacă un rol important în dependența de nicotină și în medierea efectelor acesteia.
Hipotalamusul.
Ultima dintre cele mai importante ținte ale nicotinei în sistemul nervos central este hipotalamusul. Contactul cu nicotina activează neuronii POMK, care, conform unui articol din Science, reduc apetitul prin activarea lor. De asemenea, neuronii POMK sunt implicați în reacțiile analgezice, care au fost descrise mai sus. În plus, nicotina crește secreția de neuropeptidă Y. Cu toate acestea, nu totul este clar cu privire la neuropeptidă, care va fi luată în considerare mai jos. Hipotalamusul exprimă, de asemenea, receptori pentru leptină, pentru orexine (OX2) și, în plus, secretă și orexine. Orexinele (cunoscute și sub numele de hipocretine 1 și 2) joacă un rol în reglarea apetitului, a somnului și a dependenței de anumite substanțe narcotice. Dacă există o lipsă de orexine, se dezvoltă narcolepsia și obezitatea, în ciuda faptului că poate exista o pierdere a apetitului. Dacă există un exces de orexine, dimpotrivă, sunt prezente insomnia și anorexia. Activitatea orexinelor este, de asemenea, asociată cu procesele metabolice (lipoliza), cu creșterea tensiunii arteriale și chiar cu procesele de reglare a ciclului menstrual la femei și de reglare a expresiei genice în celulele sertoli la bărbați. De asemenea, acestea par să răspundă la nivelul glucozei din sânge.
S-a demonstrat că aportul cronic de nicotină crește nivelul de orexine, deși nu este evident cum. Autorii se limitează la opinia că efectul se produce printr-un mecanism dependent de α4β2, care a fost evidențiat prin mai multe metode de imunohistochimie. Indicatorul principal a fost nivelul subunităților MRNA ale receptorului nicotinei. Personal, aș presupune că toate acestea se datorează activării neuronilor orexinei (apropo, nu sunt atât de mulți, doar câteva mii pe creier, cu toate acestea, au proiecții către alte zone importante).
Trebuie menționat faptul că aportul de nicotină determină eliberarea norepinefrinei din nucleul paraventricular al hipotalamusului. Apropo, același lucru se va întâmpla simultan în amigdală prin potențarea NMDA și prin cascade care implică oxidul nitric. Deoarece hipotalamusul este foarte strâns legat de glanda pituitară, va fi esențial să notăm că, în experimentele privind interacțiunea glandei pituitare cu nicotina, s-a descoperit în cele din urmă că oxitocina este eliberată separat de vasopresină și că nicotina determină în mod specific o creștere a eliberării celei din urmă. Această informație a fost semnificativă pentru umanitate - acest lucru a explicat efectele neclare: administrarea intracarotidiană sau intravenoasă de nicotină a fost însoțită de o creștere a tensiunii arteriale, iar administrarea intraspinală de doze mici a fost însoțită de scăderea acesteia, vom reveni la aceste efecte în partea următoare a articolului.
Efectele "periferice" ale nicotinei.
Este cunoscut faptul că nicotina activează sistemul simpatic și, în general, toate evenimentele următoare sunt previzibile: tensiunea arterială crește, ritmul cardiac crește, mobilitatea și anxietatea cresc datorită producției de glucocorticoizi de către glandele suprarenale. Între timp, glucocorticoizii au proprietatea de a regla inflamația și răspunsul imun. Acestea cresc neutrofilopoieza și cresc conținutul de granulocite neutrofile în sânge. De asemenea, cresc răspunsul dezvoltării celulelor neutrofile din măduva osoasă la factorii de creștere G-CSF și GM-CSF și la interleukine, reduc efectul nociv al radiațiilor și chimioterapiei tumorilor maligne asupra măduvei osoase și reduc gradul de neutropenie cauzat de aceste efecte. Datorită acestui fapt, glucocorticoizii sunt utilizați pe scară largă în medicină pentru neutropenia cauzată de chimioterapie și radioterapie, precum și pentru leucemii și boli limfoproliferative. Cu toate acestea, acesta nu este sfârșitul: acetilcolina este un mediator preganglionar în sistemul simpatic, provocând eliberarea de adrenalină și efectele sale simpatice. Inhibă activitatea diferitelor enzime de distrugere a țesuturilor - proteaze și nucleaze, metaloproteinaze matriceale, hialuronidază, fosfolipază A2 și altele, inhibă sinteza prostaglandinelor, chininelor, leucotrienelor și a altor mediatori inflamatori din acid arahidonic. De asemenea, acestea reduc permeabilitatea barierelor tisulare și a pereților vasculari, inhibă exudarea de lichide și proteine în focarul de inflamație, migrarea leucocitelor către focar (chemotaxie) și proliferarea țesutului conjunctiv în focar, stabilizează membranele celulare, inhibă peroxidarea lipidică, formarea radicalilor liberi în focarul de inflamație și multe alte procese care joacă un rol în dezvoltarea inflamației. Manifestarea efectelor imunostimulatoare sau imunosupresoare depinde de concentrația hormonilor glucocorticoizi din sânge. Faptul este că subpopulația T-supresoare este semnificativ mai sensibilă la efectele deprimante ale concentrațiilor scăzute de glucocorticoizi decât subpopulațiile T-helpers și T-killers, precum și celulele B.
De asemenea, merită menționat faptul că, deoarece nicotina are un efect vasoconstrictor special, unele probleme pot fi direct legate de alimentarea insuficientă cu sânge a fătului la femeile gravide. Există o corelație între fumatul în timpul sarcinii și dezvoltarea obezității de către copil, în medie, la vârsta de 9 ani. Nu se știe dacă acest lucru se datorează efectului nicotinei asupra hipotalamusului în curs de dezvoltare și, ca urmare, de aici tulburările sistemului endocrin, dar până în prezent, această ipoteză este cea mai comună. Un exemplu confirmat al efectului endocrinologic al nicotinei în mod specific (în toate experimentele prezentate, femelele gravide / care alăptează sunt injectate cu săruri de nicotină în diferite moduri) asupra fătului poate fi faptul că provoacă tulburări în activitatea celulelor paratiroide ale fătului, împreună cu o creștere a activității celulelor tiroidiene. Împreună cu activarea sistemului simpatic al mamei și al fătului, aceasta poate explica de ce copiii mamelor expuse la nicotină sunt adesea hiperactivi, capricioși și iritabili. Acest efect rămâne evident în prima lună de viață la șobolani, dar nu au fost efectuate studii suplimentare.
Alte probleme apar asociate hiperactivității la o vârstă fragedă: activitatea funcțiilor promotoare neuronale este inhibată; copilul plânge excesiv, apoi devine apatic și letargic; paloare; în cazurile severe, copilul are privare de somn; memorie întârziată și probleme de învățare (ca și hiperactivitatea, astmul la copii este, de asemenea, considerat a fi cauzat de nicotină. Cu toate acestea, apare și la copiii mamelor care au suferit stres în timpul sarcinii).
De asemenea, nicotina determină o creștere a numărului de neuroni dopaminergici și de receptori ai dopaminei în perioada prenatală, ceea ce nu este un eveniment pozitiv pentru făt: după naștere, mai devreme sau mai târziu (în timpul alăptării și după întreruperea acesteia, în timp ce consumul de nicotină al mamei este continuat), aportul acesteia va fi întrerupt, cantitatea de dopamină va scădea și acest lucru ar fi dăunător pentru toate persoanele implicate. Mamele expuse la nicotină dau naștere la copii cu o greutate corporală redusă. Dar acest lucru nu este la fel de interesant ca faptul că acestea au și un conținut crescut de TGF-β și oxid nitric - markeri ai inflamației. Oxidul nitric este probabil eliberat prin mecanismul discutat în articol. De asemenea, consecințele întârziate includ faptul că descendenții "consumatorilor de nicotină" sunt mai susceptibili de a forma un fenotip hipertensiv: expunerea prenatală la nicotină activează mecanismul de metilare a ADN-ului, care reglează expresia genelor receptorilor angiotensinei-II (AT-1aR, dar nu și AT-1bR).
Stresul oxidativ și apoptoza datorate consumului de nicotină.
În fumul de țigară există monoxizi de azot și de carbon, precum și o mulțime de alte substanțe (printre acestea se numără doar substanțe din registrul listei substanțelor cancerigene). Există, de asemenea, rășini, care pur și simplu nu permit ca schimbul de gaze să aibă loc în mod normal în plămâni. Apoptoza apare în mod specific datorită activării caspazei-3 de către formele active de oxigen; apropo, această cascadă este blocată cu succes de acidul ascorbic. Nicotina în sine nu se află pe lista substanțelor cancerigene și nu numai că nu provoacă apoptoza, dar o și previne. Ea are un efect mai degrabă citoprotector, în special asupra neuronilor. Fumatul în sine este un fel de factor imunosupresor și, prin suprimarea răspunsului imun, crește riscul apariției diferitelor tumori.
Procesele de displazie se dezvoltă la pacienții cu istoric de fumat datorită faptului că rășinile se depun pe pereții bronhiilor, alveolelor, schimbul de gaze devine dificil - și atunci celulele încep să prolifereze. Mai mult, există un studiu care arată că, dacă o persoană continuă să fumeze în timpul chimioterapiei/radioterapiei, eficacitatea tratamentului este redusă semnificativ din cauza rezistenței induse de nicotină. Prin suprimarea sistemului imunitar, nicotina și alte produse de ardere a tutunului cresc riscul de proliferare a celulelor canceroase deja existente, oriunde s-ar afla acestea. În plus, celulele tumorale trăiesc în principal din glicoliză, astfel încât vasoconstricția determină hipoxia organului, afectarea funcției acestuia, în timp ce celulele canceroase prosperă acolo. Cel mai frecvent cancer la fumători este cancerul pulmonar, deoarece aici se depun principalele produse de ardere, în afară de nicotină.
Printre altele, efectul nicotinei asupra sistemului imunitar este de mare interes. Puteți găsi diverse afirmații pe această temă, care vă pot deruta cu ușurință. Să încercăm să ne dăm seama nicotina reduce imunitatea sistemică, dar crește imunitatea locală - de exemplu, nicotina este utilizată pentru boala Crohn, adică colita cauzată de toxina Clostridium Difficile (dar nu și de ileită), crescând nivelul de IL-4, substanță P și alte peptide pro-inflamatorii. Dar, în cazul arsurilor, reduce cantitatea de citokine proinflamatorii, care se formează excesiv în leziunile termice (ne referim la grupurile de control care au avut arsuri de cel puțin 30% din suprafața corpului, astfel încât reacția proinflamatorie să aibă un caracter sistemic). Receptorii Toll-like joacă un rol important în dezvoltarea sepsisului, s-a constatat prin administrarea intraperitoneală de nicotină (400 µg/kg) că aceasta inhibă acești receptori prin a7nAchR activând fosfoinositida-3 kinaza. Deși, dacă acest lucru este bun sau rău în prezența infecției este discutabil. Prin intermediul aceluiași a7nAchR, în mod surprinzător, se reduce evoluția obezității.
În plus, persoanele diabetice/obeze fumătoare sunt mai puțin predispuse la colită ulcerativă, care apare și ca urmare a inflamației locale. În același mod antiinflamator, prin α7nAchR, protejează rinichii de ischemie, reducând cantitatea de factor de necroză tumorală alfa, diverse chemokine și, de asemenea, prevenind infiltrarea neutrofilelor. În ciuda acestui fapt, problema nașterii copiilor cu un conținut crescut de markeri inflamatori rămâne deschisă.
În ceea ce privește genetica, datele actuale indică faptul că nicotina poate regla expresia genelor / proteinelor implicate în diverse funcții, cum ar fi ERK1/2, CREB și C-FOS, și, de asemenea, modulează unele căi biochimice, de exemplu, cu mitogen - protein kinaza A activată (MARK), semnalizarea fosfatidilinositol fosfatazei, un factor de creștere de semnalizare și căile ubiquitin-proteasome. Cele trei gene asociate cu dependența de nicotină sunt receptorul de estrogen 1 (ESR1), arrestin beta 1 (ARRB1) și ARRB2. ESR1, ca receptor nuclear specific al hormonului sexual, este distribuit pe scară largă în neuronii dopaminergici ai creierului mijlociu și poate modula eliberarea neurotransmițătorilor sistemului de recompensă al creierului. În plus, ESR1 joacă, de asemenea, un rol important în procesul de apoptoză. ARRB1 și ARRB2 sunt utilizate pe scară largă ca proteine de construcție. Acestea pot regla mai multe proteine de semnalizare intracelulară implicate în proliferarea și diferențierea celulară și joacă un rol esențial în proprietățile mitogene și antiapoptotice ale nicotinei. Experimentele au fost efectuate pe șobolani cu expunere la nicotină și apoi întreruperea bruscă a consumului acesteia (3,2 mg / kg / zi, 14 zile): femelele intacte au prezentat anxietate și creșterea expresiei genelor CRF, UCN și DRD1. În timpul administrării nicotinei, femelele intacte au prezentat o scădere a expresiei genelor CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 și o creștere a CRF-BP. Acest model de rezultate a fost absent la femelele cu ovariectomie.
Aceste procese sunt localizate în nucleul accumbens. Cu alte cuvinte, atunci când administrarea nicotinei a fost întreruptă, genele asociate stresului au fost activate în nucleul accumbens. Relația cu nicotina este, de asemenea, determinată destul de semnificativ de un polimorfism mononucleotidic în gena rs16969968, o genă care codifică subunitatea α5 a receptorului acetilcolinei. Subiecții au fost rugați să fumeze în mod regulat țigări conținând nicotină (0,60 mg) și placebo (<0,05 mg). Homozigoții purtători ai alelei analizate (G: G) au prezentat un volum semnificativ redus al pufului, în timp ce purtătorii alelelor polimorfe (A: G sau A: A) au inhalat un volum echivalent de țigări placebo și reale. Datele obținute sugerează că volumul unui puf poate fi un criteriu fenotipic obiectiv mai util decât numărul de țigări pe zi.
Last edited by a moderator: