Introducere
Aș dori să prezint publicului BB sinteza clasică a Phenazepamului (Bromdihidroclorfenilbenzodiazepină; 7-Bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Fenazepam; BD 98) din p-bromoanilină și acid o-clorobenzoic. Această cale de sinteză presupune abilitățile de laborator și experiența chimistului într-o varietate de tehnici de laborator. În același timp, această metodă nu necesită utilizarea de reactivi exotici sau metode dure de prelucrare a substanțelor.
Acilarea p-bromoanilinei (2) cu clorura de acid o-clorobenzoic (3) în prezența unui catalizator - clorura de zinc (ZnCl2) - dă 2-(o-clorobenzoilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenonă (4), care se hidrolizează fără izolare cu o soluție apoasă de H2SO4 la 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenonă (5). 2-Amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5) se transformă în fenazepam fără izolarea substanțelor intermediare după cum urmează: 5 se acilează cu clorhidrat de clorură de acid aminoacetic (6) în cloroform, clorhidrat de 2-(aminometilcarbonilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenonă (7) rezultat se transformă sub acțiunea NH3 apos în bază (8), care se ciclează termic în fenazepam. 6 se prepară prin tratarea glicirnei PCl5 în cloroform.
Pulbere cristalină albă sau albă cu nuanță crem, practic insolubilă în apă, greu solubilă în eter, alcool, cloroform, solubilă în benzen, toluen, dioxan, dimetilformamidă.
Punct de fierbere: 493,0±45,0 °C/760 mm HgAcilarea p-bromoanilinei (2) cu clorura de acid o-clorobenzoic (3) în prezența unui catalizator - clorura de zinc (ZnCl2) - dă 2-(o-clorobenzoilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenonă (4), care se hidrolizează fără izolare cu o soluție apoasă de H2SO4 la 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenonă (5). 2-Amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5) se transformă în fenazepam fără izolarea substanțelor intermediare după cum urmează: 5 se acilează cu clorhidrat de clorură de acid aminoacetic (6) în cloroform, clorhidrat de 2-(aminometilcarbonilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenonă (7) rezultat se transformă sub acțiunea NH3 apos în bază (8), care se ciclează termic în fenazepam. 6 se prepară prin tratarea glicirnei PCl5 în cloroform.
Pulbere cristalină albă sau albă cu nuanță crem, practic insolubilă în apă, greu solubilă în eter, alcool, cloroform, solubilă în benzen, toluen, dioxan, dimetilformamidă.
Punct de topire: 220-222 °C
Masă moleculară: 349,61 g/mol
Densitate: 1,6±0,1 g/cm3 (20 °C)
Indice de refracție: 1,692
Număr CAS: 51753-57-2
Echipament și sticlărie.
Baloane cu fund rotund cu trei gâturi de 5 L;Balon cu fund rotund de 5 L;
Termometru de laborator (0 °C la 200 °C) cu adaptor pentru balon;
Baie de apă și gheață;
Încălzitor;
Condensator de reflux;
Agitator magnetic;
Pâlnie de picurare de 1 L;
5 L x2; 1 L x2; Beakers de 500 ml x2; 100 ml x2;
Pâlnii convenționale mari x2 (~20-25 cm);
Balon Buchner de 5 L și pâlnie (mare);
Aspirator cu jet de apă;
Desicator cu vid;
Cilindri de măsurare de 100 și 1000 ml;
Tijă de sticlă;
Balanță de laborator (1 - 1000 g este adecvată);
Aparat de distilare cu coloană Vigreux;
Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului;
Balon de recepție (2-3 L);
Hârtie de filtrare;
Pâlnie de separare de 5 L.
Reactivi.
276 g p-Bromoanilină (2);672 g acid o-clorobenzoic (3);
264 g clorură de zinc (ZnCl2);
0,6 L acid clorhidric (HCl) 14% aq. ;
3 L apă distilată;
0,6 L acid sulfuric (H2SO4) 72% aq.;
500 ml 20% aq. Hidroxid de sodiu (NaOH);
2 L Cloroform;
~3 l Toluen;
496 g Clorură de clorură de acid aminoacetic (6);
~500 ml Soluție de amoniac NH4OH aq.;
1 L Etanol (96-98%) (EtOH).
2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenonă (5)
Un amestec de 276 g de p-bromoanilină (2) și 672 g de acid o-clorobenzoic (3) în baloane cu fund rotund cu trei gâturi de 5 L cu termometru sunt încălzite timp de 1 oră la 100-110 °C cu un condensator de reflux, temperatura este ridicată la 150-160 °C, se adaugă 264 g de ZnCl2, se încălzește timp de 2 ore la 190-198 °C și se răcește. 0,6 l de acid clorhidric (HCl) 14% se adaugă la masă prin pâlnie de picurare, se încălzește la 100 °C, stratul apos se separă, stratul organic se spală prin fierbere cu 0,3 l de apă distilată. Procedura de spălare se repetă de trei ori. După spălare, reziduului i se adaugă 0,6 l de acid sulfuric 72% (H2SO4), se încălzește timp de 2 ore la 160 °C și se toarnă într-un pahar de 5 l cu un amestec de gheață și apă. Precipitatul se filtrează într-un balon Buchner mare și într-o pâlnie, se spală cu apă distilată, se agită timp de 1 oră cu o soluție apoasă de NaOH 20%, se filtrează, se spală într-o pâlnie de separare cu apă până la pH 7 și se usucă la aer. Producția de 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenonă de calitate tehnică (5) a fost de 228 g, cu un conținut de substanță de bază de 70%.
7-Bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Fenzepam) (1)
O soluție de 850 g de 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenonă (5) în 2 L de cloroform se usucă în balon cu fund rotund de 5 L prin distilarea azeotropică a amestecului de cloroform și apă, se adaugă 496 g de clorhidrat de clorură de acid aminoacetic (6), se fierbe timp de 3 ore cu un condensator de reflux și se răcește la temperatura camerei. În amestec se toarnă lent o soluție apoasă diluată de amoniac pentru a ajunge la pH 8, stratul organic se spală cu apă în pâlnie de separare și se evaporă până la uscare în aparat rotavap. În reziduu se toarnă 2 L de toluen, se încălzește până la fierbere, amestecul azeotrop de toluen și apă se distilează, se răcește și se filtrează într-un balon Buchner. Fenazepamul de calitate tehnică se cristalizează (1:60) din toluen în 5 L baker, se filtrează, precipitatul se spală cu toluen, alcool (EtOH) și se usucă la 100-110 °C. Randament 250 g (26%).
Last edited: