Sinteza fenazocinei (Prinadol, Narphen)

[G.Patton]

Introducere

Fenazocina (denumiri comerciale Prinadol, Narphen) este un medicament analgezic opioid, care este înrudit cu pentazocina și are un profil similar de efecte. Efectele fenazocinei includ analgezie și euforie, de asemenea, pot include disforie și halucinații la doze mari, cel mai probabil datorită acțiunii la nivelul receptorilor κ-opioizi și σ. Fenazocina pare a fi un analgezic mult mai puternic cu mai puține efecte secundare decât pentazocina, probabil datorită unui raport de legare μ/κ mai favorabil. Fenazocina este un analgezic mult mai puternic decât pentazocina și alte medicamente din seria benzomorfanilor, cel mai probabil datorită prezenței unei substituții N-fenetil, despre care se știe că stimulează activitatea μ-opioidă în multe clase de analgezice opioide. În consecință, fenazocina are o potență de aproximativ 4x mai mare decât morfina ca analgezic.

Echipament și sticlărie:

• Baloane cu fund rotund de 250 și 100 mL;
• Baloane cu fund rotund cu două gâturi de 50 mL;
• Agitator magnetic;
• Balon Buchner și pâlnie (filtrul Schott poate fi utilizat în locul pâlniei Buchner) 100-500 ml;
• Tijă de sticlă și spatulă;
• Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului;
• Balanță de laborator (0,01 - 100 g este adecvată);
• Beakers de 500 ml x 1, 250 ml x2; 100 ml x2;
• Baie de apă cu gheață;
• Pipetă Pasteur;
• Condensator de reflux;
• Pâlnie separatoare, 500 ml;
• Capac de separare;
• Bulgăre de azot cu balon ~10-20 L (1 atm);
• Termometru de laborator (-20 °C până la 200 °C) cu adaptor pentru balon cu trei gâturi;
• Baie Dewar (pentru -78 grade) și gheață carbonică (CO2);
• Kit decromatografie flash (coloană și gel de siliciu);
• Aparat Rotovap;
• Sursă de vid.

Reactivi.

• 3,4-lutidină (1) 5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Eter dietilic (Et2O) 450 mL;
• Bromură de 2-feniletil (2) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Borohidridă de sodiu (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Metanol (MeOH) 100 mL;
• Apă distilată (H2O) 300 mL;
• Sulfat de sodiu (Na2SO4) anhidru ~100 g;
• Clorură de sodiu ~50 g;
• Eterat de trifluorură de bor (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 mL, 4,91 mmol;
• sec-Butillitiu (s-BuLi) 1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol;
• clorură de p-metoxibenzil 0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol;
• Acid clorhidric 5% (HCl);
• Carbonat de sodiu (Na2CO3);
• Cloroform (CHCl3) 140 mL;
• Hexan ~200 mL;
• Acetat de etil (EtOAc) ~200 mL;
• Acid hidrobromic 48% (HBr) 10 mL;
• Hidroxid de amoniu (NH4OH);
• Triethylamine ~10 ml;

2′-Hidroxi-5,9-dimetil-2-fenetil-6,7-benzomorfan:
Punct de fierbere: 461,0±45,0 °C la 760 mm Hg;
Punct de topire: 181-182 °C;
Greutate moleculară: 321,46 g/mole;
Densitate: 1,1±0,1 g/mL;
Număr CAS: 127-35-5.

Procedură

N-(2-feniletil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridină (3)

La o soluție agitată răcită cu gheață de 3,4-lutidină (1) (5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol) în eter dietilic uscat (100 ml), s-a adăugat bromura de 2-feniletil (2) (8,25 g, 44,5 mmol), iar soluția rezultată a fost agitată timp de 24 h la temperatura ambiantă în balon cu fund rotund de 250 ml. Sarea de piridiniu care a precipitat a fost filtrată și spălată bine cu eter dietilic. La o soluție răcită la gheață a acestei săruri (10 g, 40,1 mmol) în metanol apoasă 80% (100 ml) s-a adăugat borohidridă de sodiu (2,98 g, 80 mmol) în porții mici. După finalizarea adiției, soluția a fost încălzită sub reflux timp de 1 oră. Metanolul a fost eliminat sub presiune redusă și s-a adăugat apă (50 mL) la masa reziduală. Aceasta a fost extrasă cu eter dietilic (5 x 40 mL) și stratul organic combinat a fost spălat cu saramură și uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat în vid. Reziduul a fost distilat sub presiune redusă pentru a obține (3) ca lichid galben pal (6,5 g, 70 %), bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-feniletil)-2-(4'-metoxibenzil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridină (4)

Într-un balon cu fund rotund de 50 mL cu două gâturi, uscat la flacără, echipat cu o bară de agitare, capac de sept și barbotator de azot, o soluție de amină (3) (0,5 g, 2,35 mmol) a fost răcită la -78°С sub atmosferă de azot și s-a adăugat BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 mL, 4,91 mmol). Conținutul a fost agitat timp de 10 min și s-a adăugat s-BuLi (1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol) și s-a continuat agitarea timp de 30 min. Amestecul de reacție a fost stins cu clorură de p-metoxibenzil (0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol). După 10 min de agitare la -78°С, temperatura a fost lăsată să crească la -30°С pe o perioadă de 30 min. Conținutul a fost apoi turnat în eter dietilic (50 mL) și extras cu HCl 5% (4 x 10 mL). Stratul acid combinat a fost bazicizat cu Na2CO3 solid și extras cu cloroform (3 x 20 mL). Stratul organic combinat a fost spălat cu apă, saramură și uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat în vid și uleiul rezidual a fost supus cromatografiei pe coloană pe gel de siliciu. Eluția cu hexan-etil acetat (6:4) a dat amina a-alchilată (3) (0,49 g, 64 %) sub formă de lichid vâscos.

(+/-)-fenazocină (5)

Reacția aminei (4) (0,3 g, 8,9 mmol) cu HBr 48% (10 mL) a fost încălzită la 135°С timp de 24 h în balon cu fund rotund de 100 mL. Soluția răcită a fost diluată cu apă (20 mL) și făcută bazică cu hidroxid de amoniu. Amestecul a fost extras cu cloroform (4 x 20 mL) și stratul organic combinat a fost spălat cu saramură și uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost eliminat în vid și reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel. Eluția cu hexan-etilacetat-trietilamină (60:35:5) a dat (+/-)-fenazocină (5) (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

[1thejew1]

Aceasta ar putea fi de fapt o sinteză bună, deoarece reactivul pare ușor de obținut hmmm