Introducere
Există trei metode destul de directe de sinteză a PCP și a derivaților săi: cele care utilizează un intermediar nitril (Schema I), cele care utilizează un intermediar enamină (Schema II). Alegerea metodei depinde de analogul particular dorit, precum și de reactivii disponibili. Există și alte căi promițătoare de obținere a analogilor PCP care au apărut în literatura de specialitate, dar care nu au beneficiat de atâta atenție din partea chimiștilor clandestini. Ruta III produce 1-fenil-1-ciclohexilamină (PCA), care este un medicament activ în sine și poate fi, de asemenea, utilizată ca intermediar în sinteza PCP și a altor analogi mai puternici. Schema III implică utilizarea 1-fenil-1-ciclohexanolului (PCOH) ca intermediar. În schema III, PCOH este reacționat cu NaCN și H2SO4 pentru a obține N-formil PCA (reacția Ritter), care poate fi apoi hidrolizat la PCA cu acid sau bază. PCOH utilizat pentru aceste reacții poate fi preparat din ciclohexanonă și bromură de fenilmagneziu sau fenillitiu sau obținut din comerț. Probabil cea mai promițătoare metodă alternativă de sinteză este prezentată în schema IV. În această metodă, N-benzoil piperidina reacționează cu derivatul de litiu sau magneziu al 1,5-dibromopentanului pentru a obține PCP într-o singură etapă.
Punct de fierbere: 340 °C la 760 mm Hg;
Punct de topire: 233-235 °C (sare clorhidrat);
Greutate moleculară: 279,85 g/mole;
Densitate: 1,013 g/mL (20 °C);
Număr CAS: 956-90-1.
Punct de fierbere: 340 °C la 760 mm Hg;
Punct de topire: 233-235 °C (sare clorhidrat);
Greutate moleculară: 279,85 g/mole;
Densitate: 1,013 g/mL (20 °C);
Număr CAS: 956-90-1.
Schema I. Sinteza PCC
Cea mai frecvent utilizată metodă de producere a PCP în laboratoarele clandestine se bazează pe reacția Bruylants, adică deplasarea unui nitril alfa-amino de către un reactiv organometalic. Schema generală a acestei reacții este prezentată în schema I. Există două etape: prepararea unui intermediar nitrilic (PCC) și reacția acestui intermediar cu un reactiv Grignard. Intermediarul PCC poate fi sintetizat prin mai multe căi, dintre care două sunt ilustrate aici. O operațiune clandestină tipică pe loturi poate fi efectuată la o scară de 3 până la 5 molari și este de obicei limitată de cantitatea de piperidină care trebuie utilizată (de obicei, maximum 500 g). Această cale are un randament global de ~60%, cu un grad de dificultate de 2 din 10 și un grad de periculozitate de 4 din 10.
Metoda 1:
Prima metodă implică reacția ciclohexanonei cu sarea clorhidrat de piperidină și NaCN sau KCN apoasă (ref 11) . Aceasta este cea mai directă metodă și este cea mai frecvent utilizată în laboratoarele clandestine. Deși nu a fost raportat, se pare că există un anumit pericol de dezvoltare a gazului mortal HCN atunci când se urmează această procedură. Pentru a reduce acest pericol, reacția trebuie efectuată cu o ventilație foarte bună, iar cantitatea de acid trebuie reglată cu atenție, astfel încât soluția să se afle în intervalul de pH corect. Dacă soluția devine prea acidă, pericolul de evoluție a HCN va crește. După ce soluția a fost lăsată să stea peste noapte, PCC va cristaliza în general în forme frumoase, asemănătoare gheții. În cazul în care PCC nu a cristalizat după ce a stat o noapte, procedura obișnuită în laboratoarele clandestine este de a extrage soluția cu benzină albă (Coleman's fuel) sau benzen și de a usca soluția prin adăugarea unei săruri anhidre, cum ar fi sulfatul de magneziu, clorura de calciu sau carbonatul de potasiu. Această soluție de PCC în solvent poate fi utilizată direct în etapa următoare pentru adăugarea la bromura de fenilmagneziu.
Procedura
Piperidina, 85 g (99 ml, 1 mol) se amestecă cu grijă cu 84 ml de HCl conc. și 200 g de apă cu gheață, iar pH-ul se ajustează la 3-4. La această soluție se adaugă 98 g (104 mL, 1 mol) de ciclohexanonă, urmate de 68 g (1,0 mol) de KCN în 150 mL de H2O (sau 116 mL de NaCN apoasă 40%) fără răcire externă, dar cu agitare eficientă. După 2 ore, soluția se lasă să stea peste noapte, precipitatul cristalin se colectează, se spală cu apă rece și se usucă. Producția de PCC suficient de pură pentru etapa următoare este de 169-182 g. (88-95%) mp 63-68 °C.
Metoda 1:
Prima metodă implică reacția ciclohexanonei cu sarea clorhidrat de piperidină și NaCN sau KCN apoasă (ref 11) . Aceasta este cea mai directă metodă și este cea mai frecvent utilizată în laboratoarele clandestine. Deși nu a fost raportat, se pare că există un anumit pericol de dezvoltare a gazului mortal HCN atunci când se urmează această procedură. Pentru a reduce acest pericol, reacția trebuie efectuată cu o ventilație foarte bună, iar cantitatea de acid trebuie reglată cu atenție, astfel încât soluția să se afle în intervalul de pH corect. Dacă soluția devine prea acidă, pericolul de evoluție a HCN va crește. După ce soluția a fost lăsată să stea peste noapte, PCC va cristaliza în general în forme frumoase, asemănătoare gheții. În cazul în care PCC nu a cristalizat după ce a stat o noapte, procedura obișnuită în laboratoarele clandestine este de a extrage soluția cu benzină albă (Coleman's fuel) sau benzen și de a usca soluția prin adăugarea unei săruri anhidre, cum ar fi sulfatul de magneziu, clorura de calciu sau carbonatul de potasiu. Această soluție de PCC în solvent poate fi utilizată direct în etapa următoare pentru adăugarea la bromura de fenilmagneziu.
Procedura
Piperidina, 85 g (99 ml, 1 mol) se amestecă cu grijă cu 84 ml de HCl conc. și 200 g de apă cu gheață, iar pH-ul se ajustează la 3-4. La această soluție se adaugă 98 g (104 mL, 1 mol) de ciclohexanonă, urmate de 68 g (1,0 mol) de KCN în 150 mL de H2O (sau 116 mL de NaCN apoasă 40%) fără răcire externă, dar cu agitare eficientă. După 2 ore, soluția se lasă să stea peste noapte, precipitatul cristalin se colectează, se spală cu apă rece și se usucă. Producția de PCC suficient de pură pentru etapa următoare este de 169-182 g. (88-95%) mp 63-68 °C.
A doua metodă de sinteză a PCC implică adăugarea ciclohexanonei la o soluție apoasă de bisulfit de sodiu (NaHSO3), producând produsul de adiție bisulfit. Adăugarea de KCN sau NaCN duce la formarea de PCC. Această metodă este foarte ușoară și evită posibilitatea evoluției HCN.
Procedura
12,6 g de bisulfit de sodiu se dizolvă în 42 mL de H2O. Se adaugă 10,6 g de ciclohexanonă cu agitare energică. Aditivul bisulfit se formează imediat sub formă de suspensie albă groasă. Suspensia se răcește apoi cu o baie de gheață și se adaugă o soluție de 7,86 g KCN și 9,48 g piperidină. După agitare peste noapte la temperatura camerei, urmată de răcire într-o baie de gheață, PCC se cristalizează. Produsul se filtrează apoi, se spală cu apă și se usucă (în vid la 30 °C, dacă este posibil) pentru a obține 10,9 g (86,6%) de material, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Distilarea nu este recomandată sau necesară. În cazul în care PCC nu cristalizează, acesta poate fi extras cu solvent și uscat, ca mai sus.
Procedura
12,6 g de bisulfit de sodiu se dizolvă în 42 mL de H2O. Se adaugă 10,6 g de ciclohexanonă cu agitare energică. Aditivul bisulfit se formează imediat sub formă de suspensie albă groasă. Suspensia se răcește apoi cu o baie de gheață și se adaugă o soluție de 7,86 g KCN și 9,48 g piperidină. După agitare peste noapte la temperatura camerei, urmată de răcire într-o baie de gheață, PCC se cristalizează. Produsul se filtrează apoi, se spală cu apă și se usucă (în vid la 30 °C, dacă este posibil) pentru a obține 10,9 g (86,6%) de material, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Distilarea nu este recomandată sau necesară. În cazul în care PCC nu cristalizează, acesta poate fi extras cu solvent și uscat, ca mai sus.
1-fenilciclohexilpiperidină (PCP) prin metoda nitrilului
ProcedurăSe prepară o soluție de 39 g (0,203 mol) de PCC în 50:50 eter:benzen sau solvenți mai buni precum THF, hexani/eter sau toluen/eter. Acesta se adaugă lent la bromura de fenil magneziu preparată din 79 g (57 mL, 0,53 mol) de bromobenzen și 12,3 g (0,505 mol) de Mg turnat în 200 mL de eter uscat. Amestecul este apoi încălzit și agitat timp de 3 ore și răcit. După răcire, se adaugă lent 175 mL (0,7 echivalenți) de HBr apoasă 4 N, urmată de răcire peste noapte într-un frigider. Hidrombromura de PCP precipitată se filtrează, se usucă la aer și se dizolvă într-o cantitate minimă de etanol fierbinte. Soluția fierbinte se bazifică cu NaOH etanolic, care depune un ulei galben greu care cristalizează rapid. După răcire, cristalele de bază PCP cu cantități minore de substanțe anorganice sunt filtrate, uscate și dizolvate în benzen (sau toluen). O treime din benzen se distilează pentru a elimina apa din soluție prin uscare azeotropică. După răcirea soluției, aceasta se diluează cu 2 volume de eter uscat. Saturarea cu HCl uscat depune clorhidrat de PCP, care se filtrează pentru a obține aproximativ 40 g (70 %), mp 243-244 °C.
Proprietățile fizice ale analogului de pirrolidină (PCPy) preparat prin această metodă sunt bp 114-123 °C la 0,14 mm Hg și mp. 44-45 °C după recristalizare din izooctan. MP al sării clorhidrat este de 235-237 °C.
Proprietățile fizice ale analogului de pirrolidină (PCPy) preparat prin această metodă sunt bp 114-123 °C la 0,14 mm Hg și mp. 44-45 °C după recristalizare din izooctan. MP al sării clorhidrat este de 235-237 °C.
Note privind reacția.
Formarea reactivului Grignard: Reacția se realizează cel mai convenabil într-un balon cu două gâturi, dar este valabil și un balon cu o singură gâtură. Se introduc așchii de magneziu și o bară de agitare magnetică într-un balon cu fund rotund uscat în prealabil. Balonul este apoi ținut deasupra unei flăcări de gaz și rotit până când magneziul este foarte fierbinte. Acest lucru va elimina apa de pe suprafața sa. La balon se atașează un condensator și un tub de uscare și se lasă să se răcească. Într-un al doilea balon, bromobenzenul (sau o cantitate echimolară de clorobenzen) se amestecă cu THF sau eter și se toarnă într-o pâlnie de adiție. Se adaugă suficient solvent în balon pentru a acoperi așchiile de Mg. Se adaugă aproximativ un sfert din soluția de bromobenzen în balon, agitând, și se pornește apa de răcire a condensatorului. Dacă reacția nu începe în decurs de 10 minute, se iau măsuri pentru inițierea acesteia (nota 1). Începerea reacției este evidentă prin prezența bulelor, prin formarea unui precipitat cenușiu și prin începerea refluxului solventului.
După ce reacția progresează fără probleme, eterul/bromobenzenul se adaugă încet, la o viteză suficientă pentru a menține refluxul fără încălzire externă. După ce a fost adăugat în întregime, balonul se încălzește ușor la reflux până la dispariția aproape totală a magneziului.
Nota 1. Inițierea reacției Grignard: În cazul în care reacția nu începe în decurs de 10 minute, există o serie de modalități de inițiere. Este important să nu adăugați mai mult bromobenzen până când reacția nu a început. În caz contrar, reacția poate începe brusc și poate scăpa violent de sub control. O cratiță plină cu apă cu gheață trebuie să fie la îndemână pentru a răci balonul în cazul în care se întâmplă acest lucru. De asemenea, trebuie remarcat faptul că reactivul poate reacționa violent cu apa odată format și, eventual, se poate aprinde. Dacă balonul s-ar sparge în baia de apă, rezultatele ar putea fi dezastruoase.
Diferite tehnici utilizate pentru inițierea reacției.
După ce reacția progresează fără probleme, eterul/bromobenzenul se adaugă încet, la o viteză suficientă pentru a menține refluxul fără încălzire externă. După ce a fost adăugat în întregime, balonul se încălzește ușor la reflux până la dispariția aproape totală a magneziului.
Nota 1. Inițierea reacției Grignard: În cazul în care reacția nu începe în decurs de 10 minute, există o serie de modalități de inițiere. Este important să nu adăugați mai mult bromobenzen până când reacția nu a început. În caz contrar, reacția poate începe brusc și poate scăpa violent de sub control. O cratiță plină cu apă cu gheață trebuie să fie la îndemână pentru a răci balonul în cazul în care se întâmplă acest lucru. De asemenea, trebuie remarcat faptul că reactivul poate reacționa violent cu apa odată format și, eventual, se poate aprinde. Dacă balonul s-ar sparge în baia de apă, rezultatele ar putea fi dezastruoase.
Diferite tehnici utilizate pentru inițierea reacției.
- O tijă de sticlă uscată este introdusă în gâtul balonului și utilizată pentru a strivi câteva așchii de Mg pe fund.
- Se adaugă câteva grame de așchii de Mg într-o eprubetă uscată la flacără, urmate de câteva ml de eter și de bromobenzen. Se introduce apoi o baghetă de sticlă uscată în eprubetă, iar o parte din așchiile de Mg sunt zdrobite de fundul acesteia. Această reacție la scară mică ar trebui să înceapă aproape imediat. Odată începută, conținutul se toarnă în vasul de reacție.
- Se oprește agitarea, se adaugă un cristal minuscul de iod în balon, iar reacția se lasă să stea până începe.
- Balonul se încălzește ușor până când solventul începe refluxul. Căldura se îndepărtează apoi, iar balonul se urmărește pentru a detecta semne de reacție.
Note privind reacția dintre PCC și reactivul Grignard:
Dacă se utilizează THF ca solvent, PCC se dizolvă în acesta într-un balon mic. Dacă se utilizează eter, va fi necesar un co-solvent pentru dizolvarea PCC. Solvenții adecvați sunt hexanul uscat, toluenul, benzenul, nafta sau benzina albă (distilată). Benzina albă este un solvent utilizat frecvent în laboratoarele clandestine. Un raport de 1,25 moli de reactiv Grignard la 1 mol de PCC este minimul care ar trebui utilizat. Dacă raportul Grignard poate fi mărit la un raport de 2 la 1, atunci randamentul produsului final poate ajunge la 65% pe baza cantității de piperidină utilizate.
Într-un balon se adaugă suficient solvent pentru a dizolva PCC și aproximativ jumătate din cantitatea de eter. Soluția de PCC se adaugă apoi prin pâlnia de adiție la reacție, încet și cu agitare. După ce a fost adăugată în întregime, se aplică căldură în balon, care se menține la reflux timp de cel puțin 3 ore. Se remarcă faptul că utilizarea fenil-litiului în locul bromurii de fenilmagneziu duce la eș ec prin adiție la nitril mai degrabă decât prin deplasare. Cu toate acestea, în prezența unui acid Lewis, fenillitiul va deplasa gruparea nitril și va da produsul dorit. Analogii amino primari ai PCC, cum ar fi N-etilaminociclohexanecarbonitrilul, vor produce analogii PCP doriți prin reacție cu 3 moli de fenillitiu.
Note privind stingerea reacției și izolarea compusului final.
Dacă se utilizează THF ca solvent, PCC se dizolvă în acesta într-un balon mic. Dacă se utilizează eter, va fi necesar un co-solvent pentru dizolvarea PCC. Solvenții adecvați sunt hexanul uscat, toluenul, benzenul, nafta sau benzina albă (distilată). Benzina albă este un solvent utilizat frecvent în laboratoarele clandestine. Un raport de 1,25 moli de reactiv Grignard la 1 mol de PCC este minimul care ar trebui utilizat. Dacă raportul Grignard poate fi mărit la un raport de 2 la 1, atunci randamentul produsului final poate ajunge la 65% pe baza cantității de piperidină utilizate.
Într-un balon se adaugă suficient solvent pentru a dizolva PCC și aproximativ jumătate din cantitatea de eter. Soluția de PCC se adaugă apoi prin pâlnia de adiție la reacție, încet și cu agitare. După ce a fost adăugată în întregime, se aplică căldură în balon, care se menține la reflux timp de cel puțin 3 ore. Se remarcă faptul că utilizarea fenil-litiului în locul bromurii de fenilmagneziu duce la eș ec prin adiție la nitril mai degrabă decât prin deplasare. Cu toate acestea, în prezența unui acid Lewis, fenillitiul va deplasa gruparea nitril și va da produsul dorit. Analogii amino primari ai PCC, cum ar fi N-etilaminociclohexanecarbonitrilul, vor produce analogii PCP doriți prin reacție cu 3 moli de fenillitiu.
Note privind stingerea reacției și izolarea compusului final.
Metoda 1: Aceasta este cea mai simplă metodă și este cea mai frecvent utilizată în laboratoarele clandestine. Un dezavantaj este potențialul de formare a unor emulsii problematice din sărurile de Mg precipitate la pH bazic în timpul extracției. Acest lucru poate fi o problemă în special în cazul în care s-a utilizat eter/benzen pentru dizolvarea PCC în reacție.
Câteva sute de cm3 de gheață pisată se pun într-un pahar, împreună cu ~15 g de clorură de amoniu și 10 ml de hidroxid de amoniu. Hidroxidul de amoniu poate fi omis, dar este benefic. Conținutul balonului de reacție se toarnă încet peste gheață/NH4Cl, agitând. După oprirea barbotajului și topirea gheții, paharul se toarnă într-o pâlnie de separare împreună cu 30 ml de solvent, cum ar fi hexan, toluen, cloroform, diclormetan etc. Pentru prima extracție, pâlnia se agită ușor, ceea ce ajută la evitarea formării unei emulsii. Stratul apos se mai extrage de două ori cu solvent, iar straturile de solvent se pun împreună. Straturile organice combinate sunt apoi extrase de 3 ori cu HCl diluat. Straturile acide se bazifică cu NaOH, iar produsul se extrage cu solvent organic. Prinevaporarea solventului se obține PCP freebase uleios, care poate cristaliza lent, eventual în câteva zile sau săptămâni.
În cazul în care metoda de administrare dorită este fumatul, compusul este lăsat ca bază liberă. Dacă compusul urmează să fie administrat pe cale nazală, injectabilă sau orală, baza se cristalizează sub formă de sare HCl. Pentru a realiza acest lucru, baza se dizolvă în eter ș i se introduce gaz HCl prin barbotare. Sarea HCl precipită, se spală cu eter și se lasă să se usuce. O metodă alternativă, puțin tehnologizată și murdară, utilizată frecvent în laboratoarele clandestine, constă în adăugarea cantității calculate de HCl concentrat, urmată de evaporare pentru a obține sarea.
Metoda 2: HBr apos poate fi, de asemenea, utilizat pentru hidroliza amestecului de reacție. Această metodă este ilustrată mai sus. Ea are avantajul distinct de a permite separarea oricărui PCC care nu a reacționat. De asemenea, se evită posibilitatea apariției unor emulsii supărătoare de săruri de magneziu precipitate în timpul prelucrării. Cu toate acestea, poate fi mai puțin adecvat dacă THF a fost utilizat ca solvent pentru reacția Grignard. În acest caz, THF poate dizolva o parte din bromhidrat de PCP și reduce randamentul. De asemenea, sarea HBr a PCP poate fi extrasă din amestecul de reacție stins cu cloroform.
Metoda 3: De asemenea, produsul poate fi izolat prin simpla decantare a solventului din amestecul de reacție, urmată de adăugarea de HCl concentrat pentru a forma sarea HCl, urmată de purificare prin extracție acidă/bazică. Această metodă a fost utilizată în laboratoare mari de PCP clandestine cu tehnologie redusă.
Precursori
Principalul obstacol în calea sintezei clandestine de PCP în SUA este achiziționarea de piperidină. Piperidina este o substanță chimică atent supravegheată și este în general obținută prin deturnare de la producătorii cu ridicata. Aceasta are puține utilizări legitime în afara producției farmaceutice. O sticlă curată (adică una care nu este supravegheată sau trasabilă) se poate vinde cu până la 1 000 de dolari pe kg pe piața neagră. Aceasta poate fi sintetizată prin reducerea piridinei, dar trebuie remarcat faptul că piridina în sine este oarecum supravegheată din cauza utilizării sale în sinteza metamfetaminei. De asemenea, poate fi obținută prin hidroliza piperinei, un constituent major al uleiului de piper negru, prin hidroliza cu KOH apos sau prin ciclizarea 1,5-diaminopentanului. Desigur, necesitatea piperidinei poate fi eliminată prin sinteza unui analog al PCP care nu conține inelul de piperidină, cum ar fi PCPy. Inelul de piperidină poate fi, de asemenea, construit prin alchilarea PCA cu 1,5-dibromopentan, după cum se menționează în schema V.
Ciclohexanonă. Deși ciclohexanona nu este urmărită la fel de îndeaproape ca piperidina, este bine cunoscut faptul că este un ingredient vital pentru fabricarea PCP. Este disponibilă în vrac în mod obișnuit în industria rășinilor, unde este utilizată ca solvent, și este, de asemenea, utilizată în cantități uriașe în fabricarea mai multor polimeri. De asemenea, poate fi sintetizat la scară de laborator prin oxidarea ciclohexanolului.
Ciclohexanonă. Deși ciclohexanona nu este urmărită la fel de îndeaproape ca piperidina, este bine cunoscut faptul că este un ingredient vital pentru fabricarea PCP. Este disponibilă în vrac în mod obișnuit în industria rășinilor, unde este utilizată ca solvent, și este, de asemenea, utilizată în cantități uriașe în fabricarea mai multor polimeri. De asemenea, poate fi sintetizat la scară de laborator prin oxidarea ciclohexanolului.
Procedură: Se adaugă cu precauție 20 ml de acid sulfuric conc. la 60 g de gheață pisată și se amestecă bine. Se adaugă 20 g de ciclohexanol și se plasează un termometru în amestec (temperatura trebuie să fie < 30 °C). Se prepară o soluție de 21 g dicromat de sodiu dihidrat în 10 mL de apă. Se adaugă aproximativ 1 mL din această soluție în balonul de reacție, agitând energic. Se adaugă restul de soluție de dicromat prin agitare continuă, la o viteză care menține temperatura între 25 și 35 °C. După ce adăugarea este completă, se continuă agitarea până când temperatura scade cu 1 sau 2 grade. Se adaugă aproximativ 1 g de acid oxalic solid pentru a distruge orice exces de dicromat. Se clătește amestecul de reacție într-un balon de distilare de 500 ml cu 100 ml de apă, se adaugă o piatră de fierbere și se distilează rapid produsul. Ciclohexanona se va distila sub formă de amestec cu apă (un azeotrop) la aproximativ 95 C. Se continuă distilarea până se obțin 60-100 mL de distilat. Se adaugă aproximativ 15 g de clorură de sodiu la distilat ș i se agită până când se dizolvă cea mai mare parte a acesteia. Se transferă amestecul într-o pâlnie de separare și se aruncă stratul apos inferior. Se usucă stratul superior cu 1-2 g de carbonat de potasiu și se decantează. Ciclohexanona va avea acum o puritate suficientă pentru a fi utilizată în sinteza PCP, dar dacă se dorește o purificare suplimentară, aceasta poate fi distilată din nou.
Schema 2. Sinteza PCP
Această metodă este utilizată mai rar în sinteza subterană, dar are avantajul de a nu implica compuși cianurați toxici. Prima etapă a reacției este deshidratarea piperidinei și a ciclohexanonei pentru a forma o enamină. Adăugarea de acid p-toluensulfonic anhidru sau de HBr uscat produce o sare intermediară de imminiu. Reacția acestei sări cu bromura de fenilmagneziu produce PCP. Această metodă se aplică mai ales analogilor de amine secundare ciclice, cum ar fi piperidina, pirrolidina sau morfolina, decât unui N-substituent aciclic, cum ar fi etil sau dimetil. Această cale are un randament global de ~70%, cu un grad de dificultate de 3 din 10 și un grad de periculozitate de 2 din 10.
Procedură
Etapa 1. Prepararea ciclohexenil piperidinei: O soluție de 98 g (1,0 mol) de ciclohexanonă, 100 g (1,17 mol) de piperidină și 2 g (0,0105 mol) de acid p-toluensulfonic în 300 mL de toluen este refluzionată în condiții de distilare azeotropică până la oprirea evoluției apei (aproximativ 13 h). Cea mai bună metodă în acest sens este utilizarea unui captator de apă Dean Stark sau Barrett, dar dacă nu se dispune de unul, acesta poate fi improvizat cu un cap de distilare, astfel cum este descris în Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry.
În etapa următoare se poate utiliza fie acidul p-toluensulfonic, fie gazul HBr uscat. Ciclohexenil-piperidina intermediară (enamină) din etapa anterioară se utilizează cel mai bine brută, dar poate fi distilată cu un vid adecvat.
Etapa 2, metoda A. Utilizarea acidului p-toluensulfonic: 190 g de acid p-toluensulfonic monohidrat în 250 ml de toluen se încălzesc sub o capcană Dean Stark până la eliminarea completă a apei. Se adaugă apoi la 165 g de ciclohexenil-piperidină în 500 mL de eter, cu răcire cu gheață pentru a menține temperatura la 0 °C. Se prepară o soluție de 1 mol de bromură de fenilmagneziu conform schemei I din 157 g de bromobenzen și 24 g de Mg turnat în 750 mL de eter. Aceasta se adaugă la ciclohexenil piperidină menținând temperatura între 0 și 5 °C. Amestecul se agită timp de încă 30 min după ce adăugarea picăturii este completă.
Etapa 2, metoda A. Utilizarea acidului p-toluensulfonic: 190 g de acid p-toluensulfonic monohidrat în 250 ml de toluen se încălzesc sub o capcană Dean Stark până la eliminarea completă a apei. Se adaugă apoi la 165 g de ciclohexenil-piperidină în 500 mL de eter, cu răcire cu gheață pentru a menține temperatura la 0 °C. Se prepară o soluție de 1 mol de bromură de fenilmagneziu conform schemei I din 157 g de bromobenzen și 24 g de Mg turnat în 750 mL de eter. Aceasta se adaugă la ciclohexenil piperidină menținând temperatura între 0 și 5 °C. Amestecul se agită timp de încă 30 min după ce adăugarea picăturii este completă.
Se adaugă un amestec de clorură de amoniu apoasă saturată și hidroxid de amoniu pentru a neutraliza excesul de bromură de fenilmagneziu (aproximativ 100 g de NH4Cl și 20 ml de NH4OH puternic în suficientă apă pentru a obține o soluție saturată). Stratul eteric este apoi îndepărtat într-o pâlnie de separare, uscat prin adăugarea de carbonat de potasiu, filtrat și evaporat pentru a obține PCP. Aceasta poate fi transformată în sare clorhidrică prin dizolvare într-un exces de izopropanol saturat cu gaz HCl și precipitare cu eter, urmată de cristalizare dintr-un amestec de eter și izopropanol.
Etapa 2, metoda B. Utilizarea gazului HBr: Amestecul de reacție din prima etapă se diluează la 2 L cu toluen uscat și se barbotează gaz HBr uscat până când soluția devine acidă. Suspensia rezultată se adaugă imediat la o soluție agitată la rece (5 °C) de bromură de fenilmagneziu preparată din 236 g (1,51 moli) de bromobenzen și 38 g de Mg (1,56 moli) în 1 L de eter uscat. Temperatura va crește la 45 °C, iar amestecul trebuie agitat timp de încă 30 de minute. Se adaugă apoi 300 mL de HBr apos 48%, producându-se sarea HBr a PCP, care se filtrează din amestecul de reacție. Sarea brută de HBr se bazifică apoi cu NaOH, se extrage cu hexani, toluen etc. și se evaporă pentru a obține PCP freebase sau se tratează cu izopropanol saturat cu HCL, urmat de diluare cu eter pentru a obține clorhidrat de PCP.
Schema 3. Sinteza PCP
Această metodă este în general ușoară și pornește de la 1-fenilciclohexen ieftin și disponibil în comerț sau, alternativ, de la 1-fenilciclohexanol (PCOH). PCOH sau fenilciclohexena reacționează cu cianură de sodiu și H2SO4 pentru a obține N-formil PCA cu un randament de aproximativ 50-60%. N-formil PCA este ușor hidrolizat în condiții acide sau bazice pentru a da PCA, care poate fi apoi alchilat pentru a da PCP și alți analogi, după cum se arată în schema IV. Această cale are un randament global de ~30%, cu un grad de dificultate de 1-2 din 10 și un grad de periculozitate de 3 din10.
Procedură
Prepararea PCALa un amestec de 15,8 g de 1-fenilciclohexen (0,1 mol) și 12,2 g de NaCN (0,25 mol) în 50 mL de eter dibutilic, s-au adăugat 30 mL de H2SO4 timp de 1 oră. După agitare timp de încă 1 h, amestecul de reacție a fost turnat în apă și extras cu eter.
Solvenții au fost eliminați în vid, 30 mL de HCl au fost adăugați la reziduu, iar amestecul a refluit timp de 3 ore. După răcire, stratul apos a fost separat, bazificat cu NaOH și extras cu eter. Sarea HCl a fost preparată prin adăugarea HCl uscat în izopropanol, urmată de evaporare. Reziduului i s-au adăugat 20 mL de acetonă, urmată de recristalizare de două ori din metanol/eter pentru a obține ace (mp 247-248 °С).
Prepararea PCP din PCA
Un amestec de 8,69 g de PCA, 11,5 g de 1,5-dibromopentan și 8,0 g de K2CO3 anhidru în 50 mL de DMF uscat a fost agitat și încălzit. La 50-55 °С a avut loc o reacție exotermică și temperatura a crescut la 95-100 °С. Balonul a fost încălzit timp de 1 h pe o baie de aburi, turnat în apă rece și extras cu eter, urmat de distilare și recristalizare pentru a obține compusul final.
Un amestec de 8,69 g de PCA, 11,5 g de 1,5-dibromopentan și 8,0 g de K2CO3 anhidru în 50 mL de DMF uscat a fost agitat și încălzit. La 50-55 °С a avut loc o reacție exotermică și temperatura a crescut la 95-100 °С. Balonul a fost încălzit timp de 1 h pe o baie de aburi, turnat în apă rece și extras cu eter, urmat de distilare și recristalizare pentru a obține compusul final.
Schema 4. Sinteza PCP
Aceasta este o metodă promițătoare subutilizată care are loc într-o singură etapă. Materialul de plecare este N-benzoilpiperidina, care poate fi ușor preparată cu un randament de ~90% din clorură de benzoil și piperidină sau achiziționată din comerț. Reacția N-benzoilpiperidinei cu derivatul organometalic de litiu sau magneziu al 1,5-dibromopentanului dă PCP. Singura dificultate a acestei căi este prepararea reactivului Grignard de dibromopentan, cu cerința sa strictă de condiții anhidre. Această cale are un randament global de ~75%, cu un grad de dificultate de 2 din 10 și un grad de periculozitate de 2 din 10. Prin această metodă se pot prepara și alți analogi prin înlocuirea piperidinei cu o altă amină secundară (de exemplu, dimetilamină sau dietilamină) în reacția cu clorura de benzoil.
Procedeu
Se prepară un reactiv Grignard din 56 g de turte de magneziu și 230 g de 1,5-dibromopentan în 2 litri de eter, iar amestecul se agită și se refulează timp de 3 h. Se adaugă 151 g de N-benzoil piperidină, iar eterul se elimină prin distilare până când temperatura din vasul de reacție ajunge la aproximativ 83 °С. Amestecul de reacție se agită apoi la această temperatură timp de șaisprezece ore, se răcește și se tratează cu suficient hidroxid de amoniu și o soluție saturată de NH4Cl până la dizolvarea precipitatului. Soluția se diluează cu 2 L de eter, iar stratul eteric se îndepărtează prin decantare. Stratul eteric se spală, se usucă cu hidroxid de sodiu, iar eterul se elimină prin distilare. Reziduul este distilat în vid pentru a obține PCP (bp 128-134 °С/0,8 mm Hg).
Last edited:
