Procedeu de extracție și purificare a morfinei din opiu
Rezumat
Este descris un procedeu de extracție a morfinei din opiu. În cadrul procesului, opiul este extras cu o soluție alcoolică de bază. Soluția alcoolică bazică este filtrată, iar alcoolul este eliminat din filtrat pentru a lăsa un reziduu. Reziduul este apoi extras cu o soluție apoasă bazică cu un pH de cel puțin 11. Soluția apoasă bazică poate fi filtrată pentru a îndepărta orice substanță solidă rămasă după etapa de extracție apoasă și apoi se agită cu o cantitate suficientă de sare pentru a evita formarea unei emulsii. Soluția apoasă bazică sau filtratul se extrage apoi cu benzen sau toluen. Apoi, ajustarea pH-ului filtratului apos bazic la pH 8,5-9,5 permite morfinei să precipite și să fie recuperată.
Domeniul de aplicare al invenției
Prezenta invenție se referă la un procedeu îmbunătățit de extracție și purificare a morfinei din opiu. Obiectul prezentei invenții este de a furniza o metodă mai economică de preparare a morfinei care utilizează solvenți mai puțin toxici pentru mediu.
Context
Morfina este utilă ca medicament analgezic. De asemenea, este utilizată ca materie primă pentru prepararea codeinei, care este un alt medicament analgezic și antitusiv. Morfina se găsește în mod natural în opiu în proporție de 9 până la 17% din greutate, în funcție de sursa de opiu. Există numeroase metode alternative de extragere și purificare a morfinei din opiu. Cu toate acestea, aceste metode prezintă mai multe dezavantaje, cum ar fi timpul de extracție prelungit, randamentul scăzut și implicarea unor substanțe chimice periculoase, cum ar fi cloroformul și dioxidul de sulf. Este nevoie de un proces rentabil care să nu necesite cantități mari de solvenți potențial toxici sau periculoși. Privite din această perspectivă, niciuna dintre metodele actuale nu este pe deplin satisfăcătoare.
În general, metodele actuale extrag alcaloizii prezenți în opiu fie cu apă, fie cu o soluție acidă (de exemplu, acid oxalic). Din cauza solubilității limitate a alcaloizilor în soluții apoase, extractul este foarte diluat. Se obține astfel o cantitate mare de extract apos. Recuperarea alcaloizilor din extractul apos necesită, de asemenea, o cantitate mare de solvenți organici. Procesul este, de asemenea, îndelungat și intensiv în muncă. În general, un lot de opiu trebuie extras de patru ori pe o perioadă de patru zile pentru recuperarea completă a alcaloizilor. Separarea și purificarea morfinei de ceilalți alcaloizi din extractul apos necesită, de asemenea, mult timp și este relativ complicată din cauza proprietăților fizice ale extractului și a naturii substanțelor prezente.
Rezumatul invenției
Prezenta invenție se referă la un procedeu de extracție a morfinei din opiu. Procedeul invenției răspunde deficiențelor procedeelor anterioare. În acest procedeu, opiul este extras cu o soluție alcoolică bazică. Reziduul este apoi extras cu o soluție apoasă bazică cu un pH de cel puțin 11. Soluția apoasă bazică poate fi filtrată pentru a îndepărta orice substanță solidă rămasă după etapa de extracție apoasă și poate fi apoi agitată cu o cantitate suficientă de sare pentru a evita formarea unei emulsii. Soluția apoasă bazică se extrage apoi cu un solvent substanțial imiscibil cu apa, cum ar fi benzenul sau toluenul. Apoi, ajustarea pH-ului soluției apoase bazice la pH 8,5-9,5 permite morfinei să precipite și să fie recuperată.
Descrierea invenției
Conform invenției descrise în continuare, morfina se extrage din opiu prin agitarea și/sau încălzirea sau, de preferință, refluxarea opiului într-o soluție bazică de alcool, de preferință metanol, la un pH de aproximativ 9. pH-ul poate fi ajustat prin adăugarea unei baze anorganice (hidroxid alcalin sau carbonat), amoniac și altele asemenea. Bazele anorganice preferate includ, fără a se limita la acestea, hidroxidul de sodiu și hidroxidul de potasiu. După ce extracția este completă, extractul de alcool se filtrează pentru a îndepărta particulele nedizolvate. Alcoolul în sine este apoi îndepărtat de alcaloizii extrași, de preferință prin evaporare sub presiune redusă. Reziduul rezultat, care conține alcaloizi, se amestecă sau se extrage cu o soluție apoasă bazică cu un pH de cel puțin 11, de preferință o soluție apoasă de hidroxid alcalin. Astfel, baza liberă de morfină prezentă se transformă în forma sa anionică (morfinat) care este solubilă în soluții bazice cu pH de 11 sau mai mare. Alți alcaloizi ai opiului sunt relativ insolubili și, în general, precipită cel puțin parțial din soluția apoasă bazică. După îndepărtarea oricărui precipitat, de preferință prin filtrare, alcaloizii rămași sunt separați din soluția apoasă bazică conținând morfină prin extracție cu un solvent imiscibil în mare parte cu apa, cum ar fi toluenul sau benzenul. În cele din urmă, baza fără morfină se precipită din soluția apoasă rezultată prin ajustarea pH-ului filtratului apos la pH 8,5-9,5. De preferință, pH-ul pentru precipitarea morfinei variază de la aproximativ 9 la 9,3 și cel mai preferabil este de aproximativ 9,1. Acest lucru se realizează prin adăugarea fie a unui acid organic, fie a unui acid mineral. Randamentul și puritatea morfinei produse prin această procedură sunt satisfăcătoare din punct de vedere economic. Morfina obținută prin acest procedeu poate fi ulterior purificată prin metode cunoscute sau utilizată direct într-un alt procedeu pentru a fi transformată în codeină.
După cum s-a menționat anterior, extracția morfinei din opiu se poate realiza prin agitarea și/sau încălzirea, de preferință prin reflux, a opiului cu o soluție bazică a unui alcool capabil să dizolve morfina în forma sa neutră, cationică și/sau anionică. De preferință, alcoolul este un alcool C1-C4. Alcoolii preferați includ metanolul, etanolul și izopropanolul. Se pot utiliza, de asemenea, amestecuri de alcooli. Metanolul, solventul preferat pentru invenție, este un solvent excelent pentru extragerea alcaloizilor din opiu. Aproape toți alcaloizii, în special morfina, sunt foarte solubili în metanol. În mod avantajos, alcaloizii sunt solubili în metanol în formele lor neutre, cationice sau anionice. Adăugarea unei baze alcaline, alcalino-pământoase sau a altei baze adecvate pentru a ajusta pH-ul alcoolului la aproximativ 9, face procesul de extracție mai eficient. Astfel, în alcool se extrag mai mulți alcaloizi și mai puține impurități. Prin refluxarea opiului într-o soluție bazică de alcool, de preferință metanol la un pH de aproximativ 9, timp de aproximativ una până la două ore, se extrage mai mult de 90% din morfina prezentă.
Într-o variantă preferată, 5 g de opiu, tăiat în bucăți mici, poate fi extras prin reflux cu 0,2-0,6 g, de preferință 0,4 g, de hidroxid de sodiu în 25 ml de metanol timp de 1-2 ore. O extracție suplimentară a opiului cu un alcool bazic, cum ar fi metanolul la pH 9, poate recupera practic toți alcaloizii din opiu. Al doilea extract poate fi combinat cu primul extract sau poate fi utilizat pentru extragerea unui alt lot de opiu. Separarea extractului alcoolic de reziduul nedizolvat prin filtrare sau alte mijloace similare este în general ușoară și rapidă. Spre deosebire de procedeul de extracție apoasă, în această etapă nu este necesar, în general, ajutorul unui agent de filtrare.
Îndepărtarea alcoolului prin distilare, sub presiune redusă, la temperaturi ridicate sau prin alte tehnici cunoscute este mult mai ușoară și mai rapidă decât concentrarea extractelor apoase sau a soluțiilor organice (de exemplu, toluen), necesară de obicei în metodele anterioare. Înainte de distilare, se poate adăuga o cantitate mică de adjuvant de filtrare la extractul de alcool, pentru a preveni formarea de spumă și bubuituri în extractul de alcool. Ca un alt avantaj, alcoolul recuperat, în special metanolul, poate fi reciclat și utilizat pentru o altă extracție fără purificare suplimentară.
În metodele de extracție anterioare, morfina este de obicei păstrată sub formă de sare acidă din cauza preocupărilor legate de stabilitatea morfinei în soluții bazice. Pentru a testa stabilitatea morfinatului în soluții apoase bazice, morfinatul a fost analizat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) și apoi lăsat să stea peste noapte la temperatura camerei. Morfinatul a fost apoi reanalizat prin HPLC. Nu s-a constatat nicio pierdere de morfină.
În conformitate cu invenția, reziduul rămas după eliminarea alcoolului se extrage apoi cu o soluție apoasă bazică cu un pH de cel puțin 11. De preferință, soluția apoasă bazică este o soluție de hidroxid alcalin, cum ar fi hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de potasiu. Se pot utiliza și soluții ale altor baze. Menținerea pH-ului extractului apos la acest pH și, de preferință, într-un interval preferat relativ îngust, permite obținerea morfinei de înaltă calitate, cu o bună recuperare. La valori mai scăzute ale pH-ului, cantități mai mari de morfină se pot pierde în precipitatul inițial. La valori mai ridicate ale pH-ului, mai puține impurități pot fi extrase în toluen. Prin urmare, este preferabilă menținerea pH-ului în intervalul 11,5-11,9.
Soluția apoasă bazică poate fi opțional filtrată pentru a îndepărta orice material solid rămas după etapa de extracție apoasă. Filtrarea soluției apoase bazice în acest moment îndepărtează alcaloizii non-morfini insolubili. Orice precipitat poate fi spălat cu o cantitate suplimentară de soluție apoasă bazică pentru a asigura o recuperare sporită a morfinei.
Soluția apoasă bazică sau filtratul, dacă este filtrat, se extrage apoi cu un solvent organic substanțial imiscibil cu apa pentru a îndepărta alcaloizii rămași din filtratul apos bazic. Solvenții adecvați includ, fără a se limita la, benzen, toluen, xilen, eter dietilic și cloroform. Separarea fazelor apoasă și organică rezultate poate fi realizată prin tehnici cunoscute în domeniu.
Teoretic, alcaloizii nemorfinici ar trebui să precipite din soluții apoase concentrate la valori ale pH-ului de aproximativ 11-12. Cu toate acestea, prezența ionilor de morfinat concentrați poate crește solubilitatea celorlalți alcaloizi. Astfel, cantități substanțiale de alcaloizi nemorfinați pot rămâne în soluție. Extracția directă a soluției apoase bazice sau a filtratului, în cazul în care este filtrat, cu un solvent substanțial imiscibil cu apa poate elimina alcaloizii respectivi, dar poate duce la formarea unei emulsii. Pentru a evita formarea emulsiei, soluția apoasă/filtratul poate fi tratată mai întâi, înainte de extracția cu solventul imiscibil în mare parte cu apă, cu o cantitate suficientă de sare de metal alcalin sau de metal alcalino-pămânos, de exemplu 0,5 până la 5 grame de sare pentru fiecare 5 grame de opiu. Sărurile preferate sunt, de exemplu, clorura de litiu, bromura de litiu, acetatul de litiu, clorura de sodiu, bromura de sodiu, acetatul de sodiu, clorura de potasiu, bromura de potasiu sau acetatul de potasiu. O cantitate preferată de sare este de 0,5 până la 2 grame la 5 grame de opiu. Sărurile preferate sunt clorura de sodiu și acetatul de sodiu, acetatul de sodiu fiind deosebit de preferat. Extractul poate fi apoi, de preferință, filtrat din nou pentru a elimina orice precipitat gumos sau de altă natură înainte de extragerea cu un solvent imiscibil cu apă, cum ar fi benzenul sau toluenul.
Secvența procedurii de purificare a morfinei poate, totuși, să afecteze recuperarea morfinei. De exemplu, în cazul în care, pentru a evita formarea unei emulsii la extracție, se adaugă o sare la soluția apoasă bazică înainte ca aceasta să fie filtrată după etapa de extracție apoasă, până la aproximativ 20% din morfină poate precipita împreună cu ceilalți alcaloizi. În consecință, recuperarea morfinei va fi mult mai scăzută.
La extragerea soluției apoase/filtratului cu un solvent substanțial imiscibil cu apa, cum ar fi toluenul sau benzenul, o cantitate mică, în general aproximativ 8%, de morfină poate fi extrasă în solvent. Aceasta poate fi recuperată prin extracție ulterioară cu o soluție bazică suplimentară, de exemplu, o soluție de hidroxid de sodiu. Orice pierdere de morfină din licoarea-mamă apoasă, aproximativ 2%, poate fi recuperată prin extracție suplimentară cu solvent. Din motive de sănătate, se preferă utilizarea toluenului, în special în detrimentul benzenului, în procesul invenției. Alcaloizii precipitați pe ajutorul filtrant sau pe hârtie în cursul procesului pot fi recuperați prin extracție cu un alcool, de preferință metanol. Agentul filtrant poate fi utilizat din nou fără purificare suplimentară. Ceilalți alcaloizi opiați care au fost extrași în solventul substanțial imiscibil în apă pot fi combinați cu alcaloizii care au precipitat din extractul apos la pH 11,5-11,9 și purificați ulterior prin alte metode cunoscute.
După extracția cu solventul substanțial imiscibil în apă, pH-ul soluției apoase/filtratului bazic este ajustat la aproximativ 8,5-9,5 pentru precipitarea morfinei. De preferință, pH-ul este ajustat la 9-9,3 și mai preferabil la 9,1. pH-ul poate fi ajustat folosind un acid cum ar fi, de exemplu, acid sulfuric, acid clorhidric sau acid acetic. De preferință, se utilizează o soluție de acid acetic 50% în apă.
Morfina precipitată poate fi apoi recuperată folosind tehnici cunoscute în domeniu, cum ar fi filtrarea sau decantarea. Morfina recuperată este, de preferință, spălată cu apă înainte de uscare.
Procedura de mai sus oferă un procedeu rentabil pentru izolarea morfinei din opiu. Această procedură asigură o recuperare bună și un produs de înaltă calitate FIG. 1 prezintă un procedeu preferat al invenției. Întregul proces, de la extracția opiului la precipitarea morfinei purificate, poate fi finalizat, în general, într-o singură zi. Acest lucru este mult mai eficient decât alte metode de purificare existente în comerț
Următorul exemplu specific ilustrează invenția, dar nu este destinat să limiteze domeniul de aplicare al invenției.
Exemplu
5 g de opiu au fost tăiate în bucăți mici și extrase prin reflux cu 0,4 g de hidroxid de sodiu în 25 ml de metanol timp de 1 până la 2 ore. Extractul de metanol a fost apoi filtrat pentru a îndepărta particulele. După adăugarea a 1 g de adjuvant de filtrare la extractul de metanol, care conținea 465 până la 485 mg de morfină, metanolul a fost eliminat sub presiune redusă. Reziduul a fost apoi amestecat cu 5,5 ml de soluție de hidroxid de sodiu 1,0 N la 35°C. timp de 10 minute, iar pH-ul a fost ajustat la aproximativ 11,5-11,9 cu acid acetic 50% în apă. Acest extract apos a fost apoi filtrat, iar precipitatul a fost spălat cu 5,5 ml de soluție de hidroxid de sodiu 0,01 N. Filtratul apos combinat a fost agitat cu 0,5 g de acetat de sodiu timp de 10 minute și filtrat din nou. Filtratul a fost apoi extras de două ori cu 5 ml de toluen și pH-ul filtratului apos a fost apoi ajustat la pH 9,1, cu acid acetic 50% în apă. Amestecul a fost lăsat să stea o perioadă de 6-10 ore la temperatura camerei pentru o precipitare completă și a fost apoi filtrat. Acest precipitat a fost spălat cu apă și uscat la temperatura camerei. Acest precipitat final conținea 400-426 mg de morfină, ceea ce reprezenta o recuperare de 86-88% pe baza cantității de morfină din extractul metanolic inițial. Puritatea morfinei în urma acestei proceduri a fost de 84% până la 86% în greutate.
erowid
