Psilocibina (3-[2-(Dimetilamino)etil]-1H-indol-4-il dihidrogenfosfat) este un alcaloid din familia triptaminei, derivat fosforilat al psilocinei, care are proprietăți psihedelice. Dintre toate sursele biologice de psilocibină, speciile de ciuperci din genurile Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Gymnopilus, Inocybe conțin cea mai mare cantitate; totuși, aproximativ 200 de alte specii de ciuperci conțin psilocibină. Familia de ciuperci care conține psilocibină, cunoscută sub denumirea de "ciuperci magice", a fost utilizată pentru efectele sale halucinogene de-a lungul istoriei. La sfârșitul anilor 1950, Albert Hoffman de la o companie Sandoz Laboratories a izolat și sintetizat compușii psihoactivi psilocibină și psilocină din ciuperci care conțin psilocibină. Psilocibina a fost vândută de Sandoz sub denumirea de indocibină pentru studii clinice psihofarmacologice și terapeutice fundamentale. În prezent, specii de Psilocybe sunt cunoscute în Asia, Australia, Statele Unite, Canada, Mexic, America Centrală și de Sud, Africa și Europa. Există un nivel ridicat de dovezi că speciile care conțin psilocibină au început în Africa și Europa, precum și indicii că Psilocybe a fost prezent în Lumea Veche înainte de apariția oamenilor moderni. Ciupercile care conțin psilocibină pot fi găsite în sălbăticie sau cultivate într-un mediu controlat din amprente de spori. Popularitatea psilocibinei a crescut rapid în anii 1960. În 1970, aceasta a fost inclusă în Lista I, ceea ce a dus la o reducere semnificativă a cercetărilor privind psilocibina. Cu toate acestea, studii preliminare recente privind psilocibina au arătat perspectivele de aplicare a acesteia în tratamentul tulburării obsesiv-compulsive, al dependenței de alcool, al tulburării depresive majore și al depresiei la pacienții cu cancer în fază terminală. În Statele Unite, psilocibina este clasificată ca o substanță de gradul I în conformitate cu Legea privind substanțele controlate din 1971; prin urmare, în fiecare an pot fi produse doar cantități limitate. În ciuda statutului său de Schedule-I, psilocibina a fost un drog recreațional popular încă din anii 1960 și, deși utilizarea sa a scăzut de când a devenit o substanță controlată, utilizarea recreațională continuă. Majoritatea celorlalte țări dezvoltate au clasificat psilocibina și ciupercile care conțin psilocibină drept ilegale. Excepția majoră de la această generalitate o reprezintă Țările de Jos, unde există o lacună legală care permite cultivarea, vânzarea și ingerarea "trufelor" psihoactive care conțin psilocibină. Primele dovezi ale utilizării de către șamanii din America Centrală și de Sud au fost identificate în numeroase locuri. Studiul modern a început la sfârșitul anilor 1950 cu etnomicologul R. Gordon Wasson și a continuat cu celebrii cercetători psihedelici Timothy Leary, Ralph Metzner și Ram Dass de la Universitatea Harvard, Albert Hofmann de la Sandoz Labs, Terrence McKenna și Jonathan Ott în anii 1960 și începutul anilor 1970. Interesul psihiatrilor și psihologilor în anii 1950 a urmat datorită potențialului său perceput ca instrument de scurtare a psihoterapiei. Cercetarea interesată de tratamentul psihedelic al dependenței a început încă din anii 1950. Adesea au fost observate efecte pătrunzătoare care au ajutat la sobrietate, determinându-l pe Humphry Osmond, să inventeze termenul "psihedelic" ca o modalitate de a descrie capacitățile de "manifeștire a minții" ale acestei clase de medicamente". Cele mai multe cercetări clinice au fost efectuate în anii 1960, folosind adesea versiunea sintetică indocybin.
Sinteza pcilocibinei
Sinteza Pcilocinului
Psilocibina a fost găsită în peste 100 de specii de ciuperci, dintre care multe fac parte din genul Psilocybe. Alcaloidul psilocibină din familia Inocybeacede apare între 10 și 20 mya și este probabil ca apariția psilocibinei în familia Psilocybe să fi apărut tot în acea perioadă. În prezent, specii de Psilocybe sunt cunoscute în Asia, Australia, Statele Unite, Canada, Mexic, America Centrală și de Sud, Africa și Europa. Există un nivel ridicat de dovezi că speciile care conțin psilocibină au început în Africa și Europa, precum și indicii că Psiloche era prezent în Lumea Veche înainte de apariția oamenilor moderni. Ciupercile care conțin psilocibină pot fi găsite în sălbăticie sau pot fi cultivate într-un mediu controlat din amprente de spori, care sunt create prin așezarea capacului unei ciuperci cunoscute pe o foaie de hârtie cerată și lăsarea sporilor să cadă pe hârtie, creând o amprentă unică a ciupercii. Deși aceasta din urmă este mult mai frecventă și mult mai sigură, unii utilizatori încă caută "ciuperci magice" în natură. Pericolul identificării greșite este mereu prezent și este o eroare la care sunt expuși chiar și cei mai experimentați micologi. Identificarea greșită poate duce la o eroare la care sunt susceptibili chiar și cei mai experimentați micologi. Identificarea greșită poate duce de la un disconfort ușor până la moarte. Moartea bruscă este cel mai des întâlnită la micologii amatori care caută ciuperci care conțin psilocibină și un alt tip de ciupercă psihoactivă cunoscută în mod obișnuit sub numele de "Fly Agaric" (Amanita muscaria), care este capacul iconic de ciupercă cu puncte roșii și albe, adesea văzut în basme (În loc de psilocibină, A. muscaria conține medicamentele psihoactive muscimol și acid ibotenio). Din păcate, mai multe specii de Amanita sunt mortale, inclusiv "capacul morții" (Amanita phalloides) și "îngerul distrugător" (Amanita virosa), care pot părea foarte asemănătoare cu Amanita muscaria și speciile înrudite. Moștenirea și utilizarea "ciupercilor magice" sunt prezente în istoria timpurie și continuă și în epoca modernă. Primele dovezi ale utilizării de către șamanii din America Centrală și de Sud au fost identificate în numeroase locuri. Studiul modern a început la sfârșitul anilor 1950 cu etnomicologul R. Gordon Wasson și a continuat cu celebrii cercetători psihedelici Timothy Leary, Ralph Metzner și Ram Dass de la Universitatea Harvard, Albert Hofmann de la Sandoz Labs, Terrence McKenna și Jonathan Ott în anii 1960 și începutul anilor 1970. Interesul psihiatrilor și psihologilor în anii 1950 a urmat datorită potențialului său perceput ca instrument de scurtare a psihoterapiei. Cercetarea interesată de tratamentul psihedelic al dependenței a început încă din anii 1950. Adesea au fost observate efecte pătrunzătoare care au ajutat la sobrietate, ceea ce l-a determinat pe Humphry Osmond să creeze termenul "psihedelic" pentru a descrie capacitățile de "manifeștire a minții" ale acestei clase de droguri.
Structura psilocibinei și a altor halucinogene indolealchilamine este similară cu cea a neurotransmițătorului endogen serotonina, a hormonului melatonină și a presupusului psihedelic endogen N, N-dimetiltriptamina. Toate acestea derivă din același compus - triptamina. Psilocibina (O-fosforil-4-hidroxi-N, N-dimetiltriptamina) și metabolitul său activ defosforilat psilocina (N, N-dimetiltriptamina) aparțin structural grupului de halucinogene triptamine/indolamine și sunt înrudite structural cu serotonina. O doză echimolară la 1 mol de psilocină este de 1,4 mol de psilocibină. Substituirea nucleului indol în poziția 4 joacă probabil un rol substanțial în efectele sale halucinogene. Psilocibina și psilocina în formele lor pure sunt pulberi cristaline albe. În timp ce psilocibina este solubilă în apă, psilocina, pe de altă parte, este mai solubilă în lipide. Cu toate acestea, psilocina poate fi, de asemenea, diluată într-o soluție apoasă acidificată și în dimetilsulfoxid (DMSO; până la 100 mM). În plus, ambele substanțe sunt solubile în metanol și etanol, dar aproape insolubile în eter de petrol și cloroform. Ambele medicamente sunt instabile la lumină (în special sub formă de soluții), stabilitatea lor la temperaturi scăzute, în întuneric, sub o atmosferă inertă, fiind foarte bună. Psilocibina este un compus termolabil, solubil în apă, metanol, etanol, dar este insolubil în solvenți organici. Are o activitate extrem de scăzută ca atare; acționează în principal ca un promedicament al psilocinei. Valorile pKa variază de la 1,3 la 6,5. La expunerea la lumina ultravioletă, stabilitatea sa în soluție este perturbată, ceea ce provoacă oxidarea. Solubil în 120 părți metanol în fierbere; greu solubil în etanol; practic insolubil în cloroform, benzen, presiunea vaporilor - 1,9X10-12 mm Hg la 25 °C. Greutatea moleculară este de 285,25; are gust amoniacal, punct de topire de 224 grade Celsius, pH 5,2 în etanol cu 50% apă, TDLo 75 mkg/kg când este administrată intramuscular la om, TDLo 60 mkg/kg când este administrată oral la om, LD50 280 mg/kg când este administrată intravenos la șobolani. Se consideră că psilocibina penetrează greu bariera hemato-encefalică, comparativ cu psilocina. Acest lucru se datorează diferenței dintre legăturile de hidrogen, care o fac pe aceasta din urmă mai lipofilică, facilitând trecerea prin bariera hematoencefalică. La examinarea vizuală, psilocibina purificată și psilocina se pot distinge. Una are aspectul unui cristal de ac alb sau aproape alb, iar cealaltă formează o culoare uleioasă de la maro închis la negru.
Statutul juridic.
Guvernul a promulgat o interdicție privind deținerea de psilocibină și psilocină în 1968. În 1970, psilocibina și psilocina au fost listate ca droguri din Lista I. În SUA, Denver, Oakland, Chicago, Ann Arbor și Santa Cruz au dezincriminat deținerea de ciuperci magice, dar vânzarea ciupercilor este încă interzisă. În 2020, Oregon a legalizat psilocibina, iar Districtul Columbia a decriminalizat consumul de ciuperci magice. Este ilegală vânzarea și transportul psilocibinei din Austria. Posesia a fost dezincriminată, iar cultivarea este legală atât timp cât ciupercile nu sunt destinate consumului. Persoanele prinse cu posesie de ciuperci destinate consumului personal pot fi obligate să urmeze o terapie gratuită. În Portugalia, ciupercile psilocibină sunt ilegale, dar decriminalizate. Persoanele prinse cu cantități destinate consumului personal pot fi obligate să meargă la reabilitare sau la terapie. În Țările de Jos, ciupercile psilocibine sunt legale sub formă de trufe. În conformitate cu politica ONU, psilocibina este ilegală în Italia; cu toate acestea, ciupercile psilocybe sunt decriminalizate. Vânzarea și obținerea de kituri de cultivare și spori sunt legale, dar pedepsele administrative, cum ar fi pierderea permisului de conducere, pot fi consecința prinderii cu ciuperci. Spania a dezincriminat deținerea și consumul personal de ciuperci psilocibine, în timp ce psilocibina în sine rămâne ilegală. Cultivarea și vânzarea sunt ilegale, iar legalitatea sporilor și a kiturilor de cultivare este vagă. Insulele Virgine Britanice permit deținerea și cultivarea ciupercilor psilocibină. Cu toate acestea, este ilegală (dar nu se aplică) vânzarea sau transportul acestora. Posesia, vânzarea, transportul și cultivarea ciupercilor psilocibină sunt legale în Jamaica. Jamaica vinde în mod deschis ciuperci psilocibine. Deținerea, vânzarea, transportul și cultivarea ciupercilor magice sunt legale în Brazilia. Psilocibina și psilocina sunt enumerate ca fiind ilegale, însă ciupercile în sine nu sunt considerate ilegale. Deținerea de ciuperci magice este ilegală în Mexic, deși nu există nicio măsură de executare dacă ciupercile magice fac parte din culturile indigene. Cultivarea ciupercilor este ilegală, cu excepția cazului în care ciupercile sunt cultivate în sălbăticie. Vânzarea și transportul sunt ilegale. Ciupercile magice sunt legale în Samoa. Începând din 2018, ele sunt ilegale în Vietnam.
În prezent, clasificate ca o substanță din Lista I, cercetătorii de la Universitatea Johns Hopkins susțin că ciupercile psilocibină ar trebui să fie retrogradate de la o substanță din Lista I la o substanță din Lista IV. În 2019, orașul Oakland, CA, a votat pentru decriminalizarea ciupercilor magice, la doar o lună după ce Denver, CO, a decis să facă acest lucru. În California se fac presiuni pentru a dezincrimina ciupercile psilocibină la nivel de stat, multe grupuri de sensibilizare și de advocacy psihedelice susținând această schimbare. În plus, legislativul statului Oregon are în vedere adoptarea unui proiect de lege care să dezincrimineze ciupercile psilocibine și să ofere licențe pentru cultivare. Multe dintre aceste cercetări promițătoare au loc datorită Asociației multidisciplinare de studii psihedelice (MAPS). MAPS efectuează în prezent cercetări medicale cu MDMA, psilocibină, LSD, marijuana, ibogaina și ayahuasca. O altă organizație, Heffter Research Institute, este specializată în cercetarea psilocibinei. Printre membrii consiliului director al Heffter Research Institute se numără co-fondatorul Dr. David Nichols, un cercetător, profesor și expert în chimia halucinogenelor foarte cunoscut. Printre alți cercetători se numără Dr. Dennis McKenna, un scriitor apreciat, etnofarmacolog, psihonaut și fratele regretatului Terrence McKenna, și Dr. Roland Griffiths, care efectuează cercetări fenomenale la Johns Hopkins în domeniul psilocibinei și al dependenței. Există, de asemenea, mai multe studii privind psilocibina în curs de desfășurare la nivel internațional. Fundația Beckley, cu sediul în Regatul Unit, sponsorizează unele dintre cele mai progresiste cercetări în domeniul psilocibinei din prezent. Înființată în 1996 de Amanda Fielding - o apreciată psihonautică și om de știință - Fundația Beckley sponsorizează în prezent cercetări privind neuroștiința psilocibinei, împreună cu MAPS și Heffter. Aceste cercetări au loc la Imperial College din Londra, cu Dr. David Nutt și Dr. Robin Carhart-Harris, care au publicat în trecut cercetări privind psilocibina, și anume "modelul creierului entropic". Heffter sponsorizează, de asemenea, un studiu în Elveția intitulat "Efectele psilocibinei asupra atenției, percepției și cogniției". În mod similar, MAPS sponsorizează în Germania un studiu intitulat "Studii experimentale privind efectele psilocibinei asupra inversării binoculare a adâncimii, rivalitatea binoculară".
Farmacocinetică și farmacodinamică.
Atunci când este ingerată, psilocibina suferă biotransformare în ficat, unde este defosforilată la psilocină de către o enzimă necunoscută. După ce psilocina a pătruns în fluxul sanguin sistemic, aceasta intră în creier, unde are efect psihoactiv. Conform altor date, după administrarea orală, psilocibina este rapid defosforilată în mediul acid al stomacului sau sub acțiunea fosfatazei alcaline (și a altor esteraze nespecifice) în intestin, rinichi și, posibil, în sânge, cu formarea unui compus fenolic, psilocina, care poate trece cu ușurință prin bariera hematoencefalică. Este de remarcat faptul că puterea relativă a psilocinei față de psilocibină este aproape identică cu raportul dintre greutatea moleculară a acestor compuși. Blocarea fosfatazei alcaline prin substraturi competitive de β-glicerofosfat nivelează simptomele de intoxicație. Psilocina este supusă ambelor faze ale metabolismului. Prima fază a metabolismului include deaminarea oxidativă a psilocinei la 4-hidroxindole-3-acetaldehidă catalizată de monoaminooxidază hepatică sau aldehidă dehidrogenază, cu oxidarea ulterioară la acid 4-hidroxindole-3-acetic, 4-hidroxindole-3-acetaldehidă și 4-hidroxitriptopol. Enzimele care participă la aceste procese nu au fost identificate. Acesta este motivul pentru care inhibitorii MAO pot spori efectele halucinogene ale psilocibinei, la fel cum etanolul poate spori trip-ul, deoarece metabolitul său primar acetaldehida reacționează in vivo cu aminele endogene, ca urmare, se formează tetrahidroizochinoline și β-carboline, inhibitori ai MAO. Deoarece psilocibina induce inhibarea competitivă a MAO (care metabolizează serotonina), nivelul serotoninei în creier crește și, simultan, concentrația de 5-HIAA este scăzută. De asemenea, există o cale metabolică nesemnificativă din punct de vedere al efectelor clinice, care implică oxidarea care duce la formarea produsului albastru închis, care are structura de o-quinonă sau iminoquinonă. Această cale este catalizată de hidroxindol oxidaze (ceruloplasmină, oxidază cu conținut de cupru din plasma mamiferelor și citocrom oxidază). Metaboliții de mai sus demonstrează o activitate fiziologică nesemnificativă. Atunci când psilocibina este administrată parenteral, fosfatazele tisulare au același rol, iar cele din rinichi sunt printre cele mai active. Având în vedere că blocarea competitivă a defosforilării blochează acțiunea psihotropă a psilocibinei, este clar că psilocina este principalul metabolit activ al psilocibinei. În termen de 5 ore de la administrarea orală de psilocibină, până la 80% din psilocină este prezentă în sânge sub formă de O-glucuronid conjugat și este excretată în urină neschimbată. Glucuronidarea grupării hidroxil la psilocină O-glucuronid este o etapă importantă a detoxifierii, motiv pentru care hidroliza enzimatică crește timpul de detectare în probele de urină. În timp ce psilocina suferă o glucoronidare extinsă de către UDP-glucuronosiltransferazele (UGT)1A10 în intestinul subțire, UGT1A9 contribuie în principal la glucoronidare după absorbția sa în sânge. N-glucuronidarea nu are loc pe tot parcursul metabolismului în acest caz. Pe lângă calea menționată mai sus, psilocina însăși suferă și un metabolism oxidativ. Demetilarea și desaminarea 4-hidroxiindol-3-il-acetaldehidei (4-HIA) cu oxidarea ulterioară (probabil de către aldehida dehidrogenază hepatică și monoaminooxidază) duce la formarea acidului 4-hidroxiindol-3-acetic (4-HIAA) și a 4-hidroxi-triptofolului (4-HT). Acești metaboliți nesemnificativi (aproximativ 4% se dezintegrează în modul descris mai sus) pot fi detectați în plasma sanguină umană. A treia modalitate de metabolizare a psilocinei implică oxidarea de către hidroxindol oxidaze, așa cum a fost menționat mai sus. Psilocina este distribuită în toate țesuturile, inclusiv în creier, și este eliminată în 24 de ore. Cea mai mare parte este eliminată în primele 8 ore (aproximativ 65% în urină și 15-20% cu bilă și fecale). Ea poate fi detectată în urină timp de 2 săptămâni. Cele mai mari concentrații de psilocină sunt în neocortex, hipocampus, sistemul motor extrapiramidal și formațiunea reticulară. La om, psilocibina și psilocina pot fi detectate în plasma sanguină după 20-40 de minute de la administrarea orală. Concentrațiile maxime sunt atinse în 80-100 de minute și pot fi detectate în termen de șase ore. Perioada de înjumătățire a psilocinei în plasma sanguină este de aproximativ 2/5 ore după administrarea orală și de 1,23 ore - după administrarea parenterală. După cum s-a menționat deja, aproximativ 80% din psilocină în plasmă este în formă conjugată. Psilocina (90-97%) și psilocibina (3-10%) pot fi detectate în urină neschimbate sau conjugate cu acid glucoronic. Timpul de înjumătățire de eliminare este de aproximativ 50 de minute, constanta de eliminare este de 0,307/h. Cea mai mare parte a substanței este eliminată în primele trei ore după administrarea orală și este complet excretată în urină în 24 de ore. Calea metabolică completă a psilocibinei a fost studiată foarte puțin și există încă multe informații care trebuie colectate pentru a determina mecanismele exacte implicate în metabolismul său.
Farmacologia psilocibinei este foarte complexă și a fost insuficient studiată. Se presupune că psilocibina poate avea propria sa activitate nesemnificativă; cu toate acestea, ea acționează mai ales ca un promedicament al psilocinei. Aceasta din urmă trece cu ușurință prin bariera hemato-encefalică și își produce acolo efectul psihoactiv. Principalele locuri de legare sunt rezumate în tabelul de mai sus. Psilocina are cea mai puternică legătură cu receptorii de serotonină: 5-HT1D,2B,2C,5,6,7), are, de asemenea, un potențial de legare moderat la site-urile receptorilor de serotonină(5-HT1A, 1B, 2A). În afară de receptorii serotoninei, psilocina are o anumită afinitate pentru receptorii histaminici de primul tip (H1), receptorii alfa-2A și -2B și pentru receptorii dopaminici de al treilea tip (D3). În neuronii care exprimă receptorul 5HT2A, dar nu și în cei knock-out 5HT2A, psilocibina crește expresia genelor precoce (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N- 10, I-κBα) și reduce expresia sty-kinazei. Inutil să mai spunem că nu se cunoaște încă calea precisă de semnalizare care duce de la receptor la activarea genelor timpurii. Având în vedere că o lisuridă nehalucinogenă activează, de asemenea, c-fos, este probabil ca expresia c-fos să reflecte doar creșterea activității neuronale, în timp ce expresia egr-1/ egr-2 este specifică pentru efectul halucinogen. Gonzales-Meaeso a explicat această selectivitate prin "traficul agonist al teoriei semnalizării receptorilor", în care halucinogenele activează heterocomplexul receptorului 5HT2A/mGlu2 și diferite proteine G în comparație cu agoniștii 5-HT2A non-halucinogenici. Această ipoteză este susținută într-un studiu în care șoarecii cu gena knockout pentru receptorul mGlu2 nu prezintă niciun comportament de contracție a capului. S-a dovedit că psilocilina inhibă transportorul de serotonină dependent de sodiu (SERT), ceea ce duce la o creștere a concentrației de serotonină. Serotonina rămâne în fanta sinaptică după eliberarea sa, ceea ce duce în final la activarea repetată a neuronilor postganglionari serotoninergici. În ceea ce privește evaluarea afinității de legare la receptori, aceștia sunt ordonați după cum urmează: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. A fost dovedită și legarea la receptorii imidazolinei de primul tip. Este interesant de remarcat faptul că afinitatea psilocibinei pentru receptorii 5-НТ2А umani este de 15 ori mai mare decât cea a șobolanilor. Agonismul receptorilor 5НТ2А și activarea unui număr excesiv al acestor receptori și subtipuri de receptori sunt responsabile de efectele psihedelice unice și intense cauzate de psilocibină. Anterior, au existat multe discuții cu privire la faptul dacă receptorii 5-НТ2А sau 5-НТ2С sunt responsabili pentru halucinațiile izolate după ingestia de ciuperci care conțin psilocibină. Studiile au arătat că antagoniștii 5-НТ2А suprimă halucinațiile, în timp ce antagoniștii 5-НТ2С nu au nici potențarea halucinațiilor, nici efectul de nivelare asupra acestora. Astfel, agonismul receptorilor 5-НТ2А este asociat cu excitația generală a neuronilor, îmbunătățirea memoriei și a învățării, contracții ale țesutului muscular neted vascular, ale tractului gastrointestinal și ale bronhiilor, o anumită activitate antiinflamatoare, creșterea producției de prolactină și oxitocină, hormon adrenocorticotropic și renină la activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În ceea ce privește activarea 5-НТ2С prin psilocină, are loc activarea proopiomelanocortinei (precursorul hormonului α-, β- și γ-melanocortizant și al hormonului adrenocorticotrop) și eliberarea cortizolului. Acești hormoni asigură creșterea apetitului, sensibilitatea la insulină, metabolismul glucozei, stabilizarea la stimuli anxiogeni și stresanți. Psilocina acționează ca un agonist parțial al receptorilor 5-НТ1А, care sunt exprimați în principal în nucleul raphe (DRN) și în nucleul raphe median (MRN), situate în apropierea liniei mediane a trunchiului cerebral de-a lungul întregii sale extensii rostro-caudale, ca autoreceptori somatodendritici. MRN promovează activarea proceselor de consolidare a memoriei și este proiectat în hipocampus, în timp ce VRN este unul dintre cele mai mari nuclee serotoninergice din creierul uman, care asigură o cantitate semnificativă de inervație serotoninergică a creierului anterior; în plus, MRN are fibre de proiecție în amigdală și hipotalamus, care este asociat cu reglarea ritmului circadian și a mai multor tipuri de celule care produc catecolamină și substanță-P. DRN și MRN sunt bogate în receptori presinaptici 5-НТ1А, iar psilocina are un efect de mai multe ori (de 5-6 ori) mai puternic în special pe site-urile sale presinaptice în comparație cu postsinaptice. Această preferință se explică prin densitatea mare de receptori 5-НТ1А, care sunt localizați în aceste zone. Acest anumit tip de receptori, localizat pe corpul celulelor serotoninergice din zona raphe, nu se găsește, de exemplu, pe membranele postsinaptice. În studiile prin fMRI, s-a arătat că psilocibina scade semnificativ fluxul sanguin și oxigenarea venoasă în creier. Acest fapt se corelează cu efectul său subiectiv și reduce semnificativ conexiunea pozitivă dintre două noduri structurale cheie (mPFC и PCC). Psilocibina este dovedită a crește metabolismul glucozei în creier. De asemenea, s-a dovedit prin unele experimente că DMN este, de asemenea, crucial pentru menținerea integrării cognitive și a limitărilor în condiții normale. După legarea psilocinei la receptorii presinaptici 5-НТ1А din zona DRN, aceasta suprimă efectele acestei zone, în timp ce celulele subiacente rămân intacte și sporesc activitatea simpatică asociată cu locus coeruleus. Alte localizări ale receptorilor 5-НТ2А demonstrează o scădere rapidă a activității acestui receptor și o scădere a densității lor la activarea de către psilocină. Deci, psilocibina nu are toleranță la acțiunea inhibitoare a DRN. Este important de remarcat faptul că agoniștii selectivi ai receptorilor 5-НТ1а nu sunt halucinogeni în esența lor, cu toate acestea, au un rol în influențarea efectelor inhibitoare, care sunt identificate în DRN.
Deși receptorul dopaminei de al doilea tip joacă un rol semnificativ în halucinațiile care se formează în diferite boli mintale, se presupune că acesta nu are nicio legătură activă și indirectă cu acțiunea psilocinei. Această ipoteză a fost dovedită pentru prima dată de Vollenweider și colab. când au constatat că administrarea de galoperidol (agonist al D2R) nu slăbește efectele psihoactive ale psilocinei. Chiar dacă efectele dopaminergice ale psilocinei sunt considerate a fi minime, aceasta are o capacitate de legare relativ ridicată la receptorul D3, comparativ cu alte subtipuri de receptori dopaminergici. În ciuda faptului că efectele mediate prin D3R au fost puțin studiate, se presupune că acestea contribuie la proprietățile psihoactive caracteristice ale psilocibinei și la capacitatea acesteia de a provoca dependență. Precursorul chimic al psilocinei, 4-acetoxi-N,N-dimetiltriptamina, are grupa fosforiloxi înlocuită cu o grupă acetoxi. Aceasta este metabolizată în același mod ca gruparea fosforiloxi, iar această modificare permite o ocolire a unor procese metabolice din prima fază. În ciuda faptului că psilacetina este o substituție farmacologică identică cu psilocibina, o mulțime de utilizatori raportează că are unele diferențe nesemnificative, dar diferențiabile între ele. Psilacetina este adesea descrisă ca o substanță cu un debut mai rapid al acțiunii, care nu implică anxietate și greață (care sunt asociate cu utilizarea psilocibinei din cauza lipsei de chitină, conținută de obicei în ciuperci) și are o durată mai scurtă. Este bine cunoscut faptul că doza letală mediană la șobolani este de aproximativ 293 mg/kg, ceea ce indică o fereastră terapeutică uriașă a psilocinei. Tafilaxia, desensibilizarea rapidă la o substanță, care duce la o scădere a efectului fiziologic este un fenomen, asociat cu utilizarea multor halucinogene. Toleranța la psilocibină începe să se dezvolte imediat după prima utilizare unică. Mecanismul implică un răspuns fiziologic la stimularea excesivă a receptorilor 5-НТ2А prin reducerea rapidă a locurilor receptorilor și o scădere a densității receptorilor pe celulă. În general, se crede că aceste site-uri de receptori revin la cincizeci la sută din nivelul inițial în 3-7 zile de la utilizarea inițială. Acestea revin la cantitatea inițială în 4 săptămâni, în funcție de doză și de durata utilizării repetate. În plus, există toleranță încrucișată între clasele de halucinogene indolealchilamine și fenilalchilamine.
Attachments
Last edited by a moderator: