Are ibogaina potențial împotriva dependenței?
Ibogaina este alcaloidul principal al arbustului Tabernanthe iboga. Dozele mici sunt utilizate de unele triburi africane ecuatoriale ca stimulent pentru a preveni oboseala, foamea și setea la vânătoare, iar dozele mari în ritualurile religioase (figura 7).
Cu toate acestea, ibogaina are și efecte secundare negative, cum ar fi tahicardia, hipotensiunea, greața, vărsăturile și chiar moartea. Unii autori sugerează că noribogaina, metabolitul principal, ar putea fi la originea deceselor la om, deoarece ibogaina are un timp de înjumătățire de 4-7 ore, iar moartea are loc la ≥8 ore și 24-48 de ore după ingestie.
Ibogaina este alcaloidul principal al arbustului Tabernanthe iboga. Dozele mici sunt utilizate de unele triburi africane ecuatoriale ca stimulent pentru a preveni oboseala, foamea și setea la vânătoare, iar dozele mari în ritualurile religioase (figura 7).
Cu toate acestea, ibogaina are și efecte secundare negative, cum ar fi tahicardia, hipotensiunea, greața, vărsăturile și chiar moartea. Unii autori sugerează că noribogaina, metabolitul principal, ar putea fi la originea deceselor la om, deoarece ibogaina are un timp de înjumătățire de 4-7 ore, iar moartea are loc la ≥8 ore și 24-48 de ore după ingestie.
Tabernanthe iboga a fost adusă în Franța la mijlocul secolului al XIX-lea, iar componenta sa psihoactivă a fost izolată în 1901 din scoarța rădăcinii. Între 1939 și 1970, ibogaina a fost comercializată ca stimulent neuromuscular sub denumirea comercială Lambarene, recomandată pentru tratamentul oboselii, depresiei și recuperării după boli infecțioase. Cu toate acestea, o mare parte din popularitatea ibogainei provine din efectele antiadictive ale plantei, care erau cunoscute dinainte, dar au câștigat o popularitate deosebită datorită luiHoward Lotsoff.
Tânărul împreună cu un grup de prieteni au studiat în anii 1960 efectele ibogainei asupra psihicului - putem presupune că la acea vreme, astfel de întâlniri cu prietenii nu erau surprinzătoare. În plus, aceste evenimente au avut loc cu câțiva ani înainte ca ibogaina să nu mai fie legală și vânzarea de Lambarene să fie oprită.
Printre efectele neașteptate a fost lipsa dorinței de a consuma heroină, deși înainte de aceasta G. Lotsof avea o dependență de opioide. Întimpul călătoriei, care a durat aproximativ o zi, el a fost vizitat de viziuni, iar la final a avut loc o intuiție: "Dacă înainte vedeam heroina ca pe un drog care îmi dădea un sentiment de confort, acum această viziune s-a schimbat - heroina era ceva care aduce moartea. Următorul lucru pe care l-am știut: am preferat viața în locul morții".
Ladouăzeci de ani după experiența sa psihedelică și munca intensivă, G. Lotsof a înființat Fundația Dora Weiner, o organizație non-profit al cărei scop era promovarea terapiei cu ibogaeină.
În aceeași perioadă, G. Lotsof aprimit un brevet pentru utilizarea ibogaeinei ca ajutor în sevraj. Ulterior, au fost obținute brevete pentru tratamentul cocainei, alcoolului, nicotinei și poli-dependenței, iar psihiatrul Claudio Naranjo a obținut un brevet francez pentru utilizarea psihoterapeutică a ibogainei. În 1991, Institutul Național pentru Abuzuri (NIDA) a început un proiect de evaluare toxicologică a ibogainei și de creare a unui protocol de cercetare pe voluntari. Deși au avut loc întâlniri pentru a dezvolta studii clinice de fază 1 și fază 2, NIDA aînchis proiectul din cauza criticilor venite din partea membrilor industriei farmacologice.
18-metoxicoronaridină
Ca orice psihedelic cunoscut astăzi, ibogaina a fost în cele din urmă plasată pe lista drogurilor de categoria 1 în Statele Unite și în alte câteva țări. Cu toate acestea, Lotsof nu a renunțat la încercările sale de a utiliza ibogaina ca tratament al dependenței și l-a convins pe farmacologul Stanley Glick să testeze substanța pe șobolani dependenți de morfină. Studiul pilot a arătat că ibogaina a redus autoadministrarea morfinei (cel puțin pentru ziua următoare). Prin colaborarea ulterioară a lui S. Glick, M. Kühne și J. Bandaraj, cercetătorii au sintetizat compusul 18-metoxicoronaridină (figura 9), care a fost eficient în tratarea dependenței de morfină și cocaină la șobolani, fiind atât mai puțin neurotoxic, cât și neinducător de tremor, comparativ cu ibogaina.
18-MC este testat în prezent pe voluntari sănătoși pentru evaluarea siguranței și, în viitor, pentru tratamentul dependenței de opioide. Majoritatea analogilor sintetizați ai 18-MC au inhibat receptorul α3β4 al acetilcolinei nyctonic (localizat în principal în calea medular-medulară), funcționând ca un al doilea sistem de recompensă - separat de cel mezolimbic. Se presupune că acestea sunt reciproc legate și își pot inhiba reciproc activitatea. Glick et al. au sugerat că 18-MC, în timp ce se află pe calea medular-cerebeloasă, poate atenua activitatea mezolimbică, reducând astfel euforia provocată de consumul de droguri.
Perversiuni moleculare
În acest moment, nu există o înțelegere clară a faptului că ibogaina are un "receptor preferat", deoarece se leagă de mai mulți cu afinități diferite. Ibogaine, noribogaine și 18-MC se leagă de receptorii μ-opioizi (MOR) în intervalul micromolar. Pe cont propriu, ibogaina nu prezintă efectul clasic de analgezie mediat de MOR, dar îl sporește în prezența morfinei. Noribogaine se leagă mai mult de receptorii κ decât de MOR.
Ibogaine inhibă legarea disocilpinei marcate cu radioligandă (MK-801) la șobolani, care este un antagonist NMDA necompetitiv. Antagoniștii NMDA blochează efectele de "recompensă" (în care stimulii de mediu induc o dorință de a consuma) și de întărire (în care anumiți stimuli consolidează această dorință) ale unor medicamente precum morfina și cocaina. Se poate presupune că inhibarea receptorilor NMDA joacă un rol în tratamentul dependenței.
Antagoniștii necompetitivi sunt molecule care se leagă ireversibil de un receptor cu orice cantitate de agonist (o substanță care provoacă un răspuns fiziologic atunci când se leagă de receptor).
Tânărul împreună cu un grup de prieteni au studiat în anii 1960 efectele ibogainei asupra psihicului - putem presupune că la acea vreme, astfel de întâlniri cu prietenii nu erau surprinzătoare. În plus, aceste evenimente au avut loc cu câțiva ani înainte ca ibogaina să nu mai fie legală și vânzarea de Lambarene să fie oprită.
Printre efectele neașteptate a fost lipsa dorinței de a consuma heroină, deși înainte de aceasta G. Lotsof avea o dependență de opioide. Întimpul călătoriei, care a durat aproximativ o zi, el a fost vizitat de viziuni, iar la final a avut loc o intuiție: "Dacă înainte vedeam heroina ca pe un drog care îmi dădea un sentiment de confort, acum această viziune s-a schimbat - heroina era ceva care aduce moartea. Următorul lucru pe care l-am știut: am preferat viața în locul morții".
Ladouăzeci de ani după experiența sa psihedelică și munca intensivă, G. Lotsof a înființat Fundația Dora Weiner, o organizație non-profit al cărei scop era promovarea terapiei cu ibogaeină.
În aceeași perioadă, G. Lotsof aprimit un brevet pentru utilizarea ibogaeinei ca ajutor în sevraj. Ulterior, au fost obținute brevete pentru tratamentul cocainei, alcoolului, nicotinei și poli-dependenței, iar psihiatrul Claudio Naranjo a obținut un brevet francez pentru utilizarea psihoterapeutică a ibogainei. În 1991, Institutul Național pentru Abuzuri (NIDA) a început un proiect de evaluare toxicologică a ibogainei și de creare a unui protocol de cercetare pe voluntari. Deși au avut loc întâlniri pentru a dezvolta studii clinice de fază 1 și fază 2, NIDA aînchis proiectul din cauza criticilor venite din partea membrilor industriei farmacologice.
18-metoxicoronaridină
Ca orice psihedelic cunoscut astăzi, ibogaina a fost în cele din urmă plasată pe lista drogurilor de categoria 1 în Statele Unite și în alte câteva țări. Cu toate acestea, Lotsof nu a renunțat la încercările sale de a utiliza ibogaina ca tratament al dependenței și l-a convins pe farmacologul Stanley Glick să testeze substanța pe șobolani dependenți de morfină. Studiul pilot a arătat că ibogaina a redus autoadministrarea morfinei (cel puțin pentru ziua următoare). Prin colaborarea ulterioară a lui S. Glick, M. Kühne și J. Bandaraj, cercetătorii au sintetizat compusul 18-metoxicoronaridină (figura 9), care a fost eficient în tratarea dependenței de morfină și cocaină la șobolani, fiind atât mai puțin neurotoxic, cât și neinducător de tremor, comparativ cu ibogaina.
18-MC este testat în prezent pe voluntari sănătoși pentru evaluarea siguranței și, în viitor, pentru tratamentul dependenței de opioide. Majoritatea analogilor sintetizați ai 18-MC au inhibat receptorul α3β4 al acetilcolinei nyctonic (localizat în principal în calea medular-medulară), funcționând ca un al doilea sistem de recompensă - separat de cel mezolimbic. Se presupune că acestea sunt reciproc legate și își pot inhiba reciproc activitatea. Glick et al. au sugerat că 18-MC, în timp ce se află pe calea medular-cerebeloasă, poate atenua activitatea mezolimbică, reducând astfel euforia provocată de consumul de droguri.
Perversiuni moleculare
În acest moment, nu există o înțelegere clară a faptului că ibogaina are un "receptor preferat", deoarece se leagă de mai mulți cu afinități diferite. Ibogaine, noribogaine și 18-MC se leagă de receptorii μ-opioizi (MOR) în intervalul micromolar. Pe cont propriu, ibogaina nu prezintă efectul clasic de analgezie mediat de MOR, dar îl sporește în prezența morfinei. Noribogaine se leagă mai mult de receptorii κ decât de MOR.
Ibogaine inhibă legarea disocilpinei marcate cu radioligandă (MK-801) la șobolani, care este un antagonist NMDA necompetitiv. Antagoniștii NMDA blochează efectele de "recompensă" (în care stimulii de mediu induc o dorință de a consuma) și de întărire (în care anumiți stimuli consolidează această dorință) ale unor medicamente precum morfina și cocaina. Se poate presupune că inhibarea receptorilor NMDA joacă un rol în tratamentul dependenței.
Antagoniștii necompetitivi sunt molecule care se leagă ireversibil de un receptor cu orice cantitate de agonist (o substanță care provoacă un răspuns fiziologic atunci când se leagă de receptor).
Ibogaina stabilizează conformația deschisă spre interior a transportatorilor de dopamină (DAT) și serotonină (SERT) in vitro, acționând invers față de amfetamine. Acestea din urmă, prin legarea la DAT, determină dopamina să iasă din celulă în fanta sinaptică, în timp ce ibogaina, dimpotrivă, reduce eliberarea de dopamină.
Blocarea recaptării serotoninei duce la creșterea cantității acesteia în fanta sinaptică; efectul său antidepresiv, precum și efectul multor stimulente, pot fi legate de acest lucru. La șobolani, s-a demonstrat că ibogaina blochează creșterea concentrației de dopamină extracelulară cauzată de cocaină, morfină și nicotină, acesta putând fi mecanismul care inhibă consumul.
Ibogaina și analogii săi demonstrează, de asemenea, proprietatea neobișnuită de a servi ca "farmaco-shaperoni" ai DAT: atunci când sunt adăugați la transportorii mutanți, ibogaina transformă proteinele imature în proteine mature, iar cele mutante în proteine funcționale din nou. Chimistul francez Robert Gutarel a emis ipoteza că terapia cu ibogaeină induce o stare similară din punct de vedere funcțional cu faza REM a somnului. În timpul acestei faze, are loc reconsolidarea informațiilor învățate: tot ceea ce s-a întâmplat în timpul zilei este recompus în creier și apar noi asocieri. Gutarel a sugerat că aceasta corespunde unei perioade de plasticitate crescută, în timpul căreia pot fi slăbite conexiunile patologice dintre stimulii cheie asociați, printre altele, cu consumul.
Howard Lotsof despre tabernantalogue
Totuși, care este misterul proprietăților farmacologice ale ibogainei?
Cercetătorii din laboratorullui David Olson au dorit să înțeleagă ce farmacofor este necesar pentru a prezenta proprietăți psihoplastice (figura 12). Un analog intermediar căruia îi lipsea izoquinuclidina a fost denumit ibogainalog (denumit în continuare IBG). Acesta acționa ca ibogaina, dar avea o structură chimică simplificată. Molecula aleasă avea, de asemenea, o lipofilicitate mai scăzută, ceea ce înseamnă (și a fost demonstrat în testele in vitro) o cardiotoxicitate mai scăzută. Varianta finală a fost o moleculă numită tabernanthalog (TBG). Aceasta a fost sintetizată în asemănare cu 6-MeO-DMT, un analog al puternicului halucinogen dimetiltriptamina, o moleculă presupus lipsită de efecte halucinogene (conform testelor pe animale, nu a provocat smucituri ale capului la șobolani).
Răspunsul la smucituri ale capului (HTR) este un model comportamental al acțiunii halucinogene manifestat prin mișcări rapide laterale ale capului la șoareci și șobolani după activarea receptorului serotoninei 5-HT2A. Cu toateacestea, unii compuși (de exemplu, lizurida) nu induc HTR, deși se leagă cel mai probabil de aceiași receptori.
Blocarea recaptării serotoninei duce la creșterea cantității acesteia în fanta sinaptică; efectul său antidepresiv, precum și efectul multor stimulente, pot fi legate de acest lucru. La șobolani, s-a demonstrat că ibogaina blochează creșterea concentrației de dopamină extracelulară cauzată de cocaină, morfină și nicotină, acesta putând fi mecanismul care inhibă consumul.
Ibogaina și analogii săi demonstrează, de asemenea, proprietatea neobișnuită de a servi ca "farmaco-shaperoni" ai DAT: atunci când sunt adăugați la transportorii mutanți, ibogaina transformă proteinele imature în proteine mature, iar cele mutante în proteine funcționale din nou. Chimistul francez Robert Gutarel a emis ipoteza că terapia cu ibogaeină induce o stare similară din punct de vedere funcțional cu faza REM a somnului. În timpul acestei faze, are loc reconsolidarea informațiilor învățate: tot ceea ce s-a întâmplat în timpul zilei este recompus în creier și apar noi asocieri. Gutarel a sugerat că aceasta corespunde unei perioade de plasticitate crescută, în timpul căreia pot fi slăbite conexiunile patologice dintre stimulii cheie asociați, printre altele, cu consumul.
Howard Lotsof despre tabernantalogue
Totuși, care este misterul proprietăților farmacologice ale ibogainei?
Cercetătorii din laboratorullui David Olson au dorit să înțeleagă ce farmacofor este necesar pentru a prezenta proprietăți psihoplastice (figura 12). Un analog intermediar căruia îi lipsea izoquinuclidina a fost denumit ibogainalog (denumit în continuare IBG). Acesta acționa ca ibogaina, dar avea o structură chimică simplificată. Molecula aleasă avea, de asemenea, o lipofilicitate mai scăzută, ceea ce înseamnă (și a fost demonstrat în testele in vitro) o cardiotoxicitate mai scăzută. Varianta finală a fost o moleculă numită tabernanthalog (TBG). Aceasta a fost sintetizată în asemănare cu 6-MeO-DMT, un analog al puternicului halucinogen dimetiltriptamina, o moleculă presupus lipsită de efecte halucinogene (conform testelor pe animale, nu a provocat smucituri ale capului la șobolani).
Răspunsul la smucituri ale capului (HTR) este un model comportamental al acțiunii halucinogene manifestat prin mișcări rapide laterale ale capului la șoareci și șobolani după activarea receptorului serotoninei 5-HT2A. Cu toateacestea, unii compuși (de exemplu, lizurida) nu induc HTR, deși se leagă cel mai probabil de aceiași receptori.
Speranță pentru viitor
David Olson, unul dintre coautorii articolului discutat aici, este, de asemenea, cofondator al Delix Therapeutics, cu sloganul inspirat - Rewiring the brain to heal the mind (Reconectarea creierului pentru vindecarea minții). Ei doresc să creeze o companie de talie mondială bazată pe potențialul terapeutic al psihoplastogenelor. Și își văd misiunea ca sporind accesul pacienților la medicamente sigure, cu acțiune rapidă și de lungă durată. Poate că vor reuși, pentru că au o mulțime de investitori dispuși să ofere bani pentru cercetări promițătoare și inovatoare.
Activitatea recentă a Delix Therapeutics se concentrează pe dezvoltarea unui biosenzor pentru a determina efectele halucinante ale compușilor. PsychLight, un biosenzor bazat pe un receptor de serotonină chimeric, permite înregistrarea modificărilor conformaționale atunci când halucinogenele serotoninergice se leagă de acesta. Această tehnologie va permite dezvoltarea de agenți terapeutici care vizează receptorii 5-HT2A, dar care nu provoacă halucinații.
Iar lucrările discutate în acest capitol au fost publicate în 2020 cu sprijinul National Institutes of Health (NIH) din SUA și al National Institute on Drug Abuse (NIDA) din SUA, precum și al numeroase alte fundații. Iar în decembrie 2021, Delix Therapeutics a anunțat un parteneriat cu aceste institute pentru a testa una dintre cele mai importante evoluții: un analog al ibogainei, tabernanthalol, care nu este halucinogen și toxic.
În studiile preclinice pentru investigarea unui potențial medicament, trebuie să determinăm cât de sigur este, cât de cancerigen este, cum afectează fertilitatea și o serie de alți factori legați de sănătate. Această lucrare nu arată ca un studiu preclinic în toată regula (care ar putea fi chiar după colț, având în vedere parteneriatele cu institutele naționale), dar împrumută unele elemente de acolo.
Mecanismul receptorului
După cum am văzut anterior, ibogaina și noribogaina se leagă de mulți receptori diferiți. Am studiat legarea analogilor lor IBG și TBG numai la receptorii de serotonină și opioizi și, în timp ce nu a existat aproape nicio activitate asupra celor din urmă, aceste molecule au acționat foarte bine asupra receptorilor de serotonină 5-HT2A umani și murini. În ceea ce privește receptorii 5-HT2B, TBG și IBG se comportă ca antagoniști, ceea ce reduce probabilitatea de insuficiență cardiacă.
În ciuda rezultatelor promițătoare, rămâne o altă întrebare importantă: nu creează TBG dependență? Deși se știe că substanțele psihedelice nu dau (aparent) dependență, autorii au efectuat un test de selecție a locului condiționat-reflexiv. Acest test poate fi utilizat pentru a arăta dacă un animal petrece mai mult sau mai puțin timp în compartimentul cuștii în care a fost efectuată manipularea experimentală (în acest caz, administrarea TBG) comparativ cu celălalt compartiment. Cu alte cuvinte, cât de plăcută sau neplăcută a fost aceasta și dacă a creat dependență. S-a dovedit că, la doze mici, TBG nu a indus o preferință la animale, iar la doze mari a dus chiar la evitarea acelui compartiment. În acest caz, a ajutat la răspunsul la întrebarea: tabernanthalina dă dependență?
Răspunsul: nu.
David Olson, unul dintre coautorii articolului discutat aici, este, de asemenea, cofondator al Delix Therapeutics, cu sloganul inspirat - Rewiring the brain to heal the mind (Reconectarea creierului pentru vindecarea minții). Ei doresc să creeze o companie de talie mondială bazată pe potențialul terapeutic al psihoplastogenelor. Și își văd misiunea ca sporind accesul pacienților la medicamente sigure, cu acțiune rapidă și de lungă durată. Poate că vor reuși, pentru că au o mulțime de investitori dispuși să ofere bani pentru cercetări promițătoare și inovatoare.
Activitatea recentă a Delix Therapeutics se concentrează pe dezvoltarea unui biosenzor pentru a determina efectele halucinante ale compușilor. PsychLight, un biosenzor bazat pe un receptor de serotonină chimeric, permite înregistrarea modificărilor conformaționale atunci când halucinogenele serotoninergice se leagă de acesta. Această tehnologie va permite dezvoltarea de agenți terapeutici care vizează receptorii 5-HT2A, dar care nu provoacă halucinații.
Iar lucrările discutate în acest capitol au fost publicate în 2020 cu sprijinul National Institutes of Health (NIH) din SUA și al National Institute on Drug Abuse (NIDA) din SUA, precum și al numeroase alte fundații. Iar în decembrie 2021, Delix Therapeutics a anunțat un parteneriat cu aceste institute pentru a testa una dintre cele mai importante evoluții: un analog al ibogainei, tabernanthalol, care nu este halucinogen și toxic.
În studiile preclinice pentru investigarea unui potențial medicament, trebuie să determinăm cât de sigur este, cât de cancerigen este, cum afectează fertilitatea și o serie de alți factori legați de sănătate. Această lucrare nu arată ca un studiu preclinic în toată regula (care ar putea fi chiar după colț, având în vedere parteneriatele cu institutele naționale), dar împrumută unele elemente de acolo.
Mecanismul receptorului
După cum am văzut anterior, ibogaina și noribogaina se leagă de mulți receptori diferiți. Am studiat legarea analogilor lor IBG și TBG numai la receptorii de serotonină și opioizi și, în timp ce nu a existat aproape nicio activitate asupra celor din urmă, aceste molecule au acționat foarte bine asupra receptorilor de serotonină 5-HT2A umani și murini. În ceea ce privește receptorii 5-HT2B, TBG și IBG se comportă ca antagoniști, ceea ce reduce probabilitatea de insuficiență cardiacă.
În ciuda rezultatelor promițătoare, rămâne o altă întrebare importantă: nu creează TBG dependență? Deși se știe că substanțele psihedelice nu dau (aparent) dependență, autorii au efectuat un test de selecție a locului condiționat-reflexiv. Acest test poate fi utilizat pentru a arăta dacă un animal petrece mai mult sau mai puțin timp în compartimentul cuștii în care a fost efectuată manipularea experimentală (în acest caz, administrarea TBG) comparativ cu celălalt compartiment. Cu alte cuvinte, cât de plăcută sau neplăcută a fost aceasta și dacă a creat dependență. S-a dovedit că, la doze mici, TBG nu a indus o preferință la animale, iar la doze mari a dus chiar la evitarea acelui compartiment. În acest caz, a ajutat la răspunsul la întrebarea: tabernanthalina dă dependență?
Răspunsul: nu.
Evaluarea plasticității neuronale
După cum s-a discutat mai sus, unul dintre semnele neuroplasticității este o modificare a structurii ramurilor dendritice. Injectarea de TBG în neuronii corticali ai embrionilor de șobolan a crescut complexitatea ramurilor dendritice (figura 14), dar efectul a fost blocat de agonistul receptorilor de serotonină ketansirin, indicând implicarea receptorilor 5-HT2A în proces. În plus față de complexitatea ramificării, am analizat densitatea spinilor dendritici în culturile corticale - și aceasta a crescut în aceeași măsură ca atunci când neuronii au fost tratați cu ibogaină. Astfel de modificări ar putea fi potențial utile în tratamentul bolilor psihiatrice, deoarece stimulează plasticitatea, care poate reconecta acele circuite neuronale care conduc la boală în moduri noi.
După cum s-a discutat mai sus, unul dintre semnele neuroplasticității este o modificare a structurii ramurilor dendritice. Injectarea de TBG în neuronii corticali ai embrionilor de șobolan a crescut complexitatea ramurilor dendritice (figura 14), dar efectul a fost blocat de agonistul receptorilor de serotonină ketansirin, indicând implicarea receptorilor 5-HT2A în proces. În plus față de complexitatea ramificării, am analizat densitatea spinilor dendritici în culturile corticale - și aceasta a crescut în aceeași măsură ca atunci când neuronii au fost tratați cu ibogaină. Astfel de modificări ar putea fi potențial utile în tratamentul bolilor psihiatrice, deoarece stimulează plasticitatea, care poate reconecta acele circuite neuronale care conduc la boală în moduri noi.
După cum cititorii își pot aminti, o particularitate a psihoplastogenelor este că schimbările care au avut loc persistă, mai degrabă decât să fie un efect temporar. Acest lucru afost confirmat de imagistica transcraniană cu doi fotoni, care a arătat că spiculele formate nu au dispărut timp de cel puțin 24 de ore după administrarea IBG și DOI (figura 15).
Testul de înot forțat Porsolt
Se presupune că creșterea plasticității structurale în regiunile anterioare ale creierului (de exemplu, cortexul prefrontal) mediază efectele antidepresive susținute (> 24 h) ale ketaminei la rozătoare, iar ketamina este un psihoplasticogen. Din testele anterioare, putem vedea că TBG afectează și schimbările de plasticitate, dar se manifestă la nivel comportamental? Ar putea fi posibil ca TBG să aibă și un efect antidepresiv?
Depresivitatea șoarecilor este evaluată prin cantitatea de timp pe care o petrec încercând să iasă dintr-un cilindru plin cu apă. Efectul TBH asupra comportamentului a fost evaluat prin imersiune forțată după o săptămână de stres, în timpul căreia șoarecii nu au putut prezice la ce factor de stres vor fi expuși astăzi (figura 16).
Se presupune că creșterea plasticității structurale în regiunile anterioare ale creierului (de exemplu, cortexul prefrontal) mediază efectele antidepresive susținute (> 24 h) ale ketaminei la rozătoare, iar ketamina este un psihoplasticogen. Din testele anterioare, putem vedea că TBG afectează și schimbările de plasticitate, dar se manifestă la nivel comportamental? Ar putea fi posibil ca TBG să aibă și un efect antidepresiv?
Depresivitatea șoarecilor este evaluată prin cantitatea de timp pe care o petrec încercând să iasă dintr-un cilindru plin cu apă. Efectul TBH asupra comportamentului a fost evaluat prin imersiune forțată după o săptămână de stres, în timpul căreia șoarecii nu au putut prezice la ce factor de stres vor fi expuși astăzi (figura 16).
Ca urmare a acestei expuneri (destul de inumană), timpul în care șoarecii au fost imobilizați după ce au încetat să mai încerce să iasă a crescut semnificativ. Iar după o doză de TBG, acesta a scăzut din nou, adică șoarecii au făcut mai mult efort pentru a rămâne pe linia de plutire! Poate că acest lucru vorbește și despre potențialul antidepresiv al TBG.
Efectele TBH asupra consumului de alcool și heroină
Un experiment care simulează starea de ebrietate la om a fost realizat folosind "testul celor două sticle": atunci când șoarecii au acces la pahare cu alcool sau apă (figura 17). Șoarecii au fost supuși unor cicluri repetate de consum excesiv de alcool și de sevraj timp de 7 săptămâni, rezultând un consum ridicat de etanol și niveluri sanguine echivalente cu cele ale oamenilor care consumă alcool în mod regulat.
Efectele TBH asupra consumului de alcool și heroină
Un experiment care simulează starea de ebrietate la om a fost realizat folosind "testul celor două sticle": atunci când șoarecii au acces la pahare cu alcool sau apă (figura 17). Șoarecii au fost supuși unor cicluri repetate de consum excesiv de alcool și de sevraj timp de 7 săptămâni, rezultând un consum ridicat de etanol și niveluri sanguine echivalente cu cele ale oamenilor care consumă alcool în mod regulat.
Vom observa o scădere a cantității de alcool pe care o consumăm dacă administrăm în prealabil șoarecilor injecții cu TBG? Da, vom observa! Injectarea TBG cu trei ore înainte de accesul la băutură a redus consumul de alcool pentru primele patru ore, fără a afecta consumul de apă. Din nou, întrebarea este: dacă TBG reduce practic consumul unei alte substanțe?
Separe că nu - nici preferințele pentru zaharoză și nici pentru apă nu s-au schimbat, ceea ce indică o reducere selectivă a consumului de alcool.
Toată viața Lotsof a dorit recunoașterea terapiei cu ibogaine ca tratament pentru dependența de substanțe psihoactive și, bineînțeles, de heroină. Datorită persistenței sale și dorinței comunității academice de a ajuta persoanele cu dependență, experimentele continuă: șobolanii au fost antrenați să asocieze lumina și sunetul cu o doză de heroină (Figura 18) pentru a vedea: Va ajuta TBG și de această dată?
Separe că nu - nici preferințele pentru zaharoză și nici pentru apă nu s-au schimbat, ceea ce indică o reducere selectivă a consumului de alcool.
Toată viața Lotsof a dorit recunoașterea terapiei cu ibogaine ca tratament pentru dependența de substanțe psihoactive și, bineînțeles, de heroină. Datorită persistenței sale și dorinței comunității academice de a ajuta persoanele cu dependență, experimentele continuă: șobolanii au fost antrenați să asocieze lumina și sunetul cu o doză de heroină (Figura 18) pentru a vedea: Va ajuta TBG și de această dată?
În toate cele trei condiții, administrarea de TBG comparativ cu controalele a redus dramatic comportamentul de căutare a heroinei. Cu toate acestea, administrarea de TBG a redus puternic și autoadministrarea de zaharoză într-un experiment similar, sugerând că răspunsul operant la doza de TBG poate fi afectat în mod neselectiv.
De asemenea, s-a demonstrat că răspunsul la stimulul condiționat la prezentarea după extincție a fost mai mic în grupurile care au primit TBG în prealabil. Cu toate acestea, TBG nu a avut niciun efect asupra comportamentului de căutare a zaharozei. Astfel, o singură administrare de TBG a indus un efect antiadictiv care a durat până la 12-14 zile.
De asemenea, s-a demonstrat că răspunsul la stimulul condiționat la prezentarea după extincție a fost mai mic în grupurile care au primit TBG în prealabil. Cu toate acestea, TBG nu a avut niciun efect asupra comportamentului de căutare a zaharozei. Astfel, o singură administrare de TBG a indus un efect antiadictiv care a durat până la 12-14 zile.
Concluzie
Cazurile din practica clinică, studiile la om și pe animale arată potențialul compușilor psihoplastici atât în tratamentul consumului problematic de substanțe, cât și în bolile psihiatrice. Principalul lor avantaj este acela de a oferi un efect terapeutic susținut prin neuroplasticitate în decurs de o zi și după o singură administrare, comparativ cu efectele pe termen lung ale farmacoterapiilor și psihoterapiilor.
Simplificarea structurii ibogainei pentru a obține TBG a făcut compusul nu numai mai sigur, ci și sintetizabil într-o singură etapă, spre deosebire de 18-MC, care necesită 13 etape pentru sinteză. În plus, nu se știe dacă 18-MC are un efect psihoplastic comparativ cu efectul demonstrat asupra neuroplasticității al TBG.
Am urmărit povestea uimitoare începând cu utilizarea plantei africane Tabernanthe iboga de către mișcarea religioasă Bwiti, vânzarea acesteia în Franța ca leac pentru o varietate de afecțiuni, obținerea de brevete, interzicerea și începutul anilor de cercetare asupra ibogainei prin tenacitatea incredibilă a pasionaților Lotsof și a altor oameni de știință și am ajuns în punctul în care această cercetare a atins un nou nivel - oamenii de știință nu mai sunt interesați doar de experiența fenomenologică, ci și de modul în care această experiență poate fi demontată și se poate vedea dacă va funcționa.
Am urmărit povestea uimitoare începând cu utilizarea plantei africane Tabernanthe iboga de către mișcarea religioasă Bwiti, vânzarea acesteia în Franța ca leac pentru o varietate de afecțiuni, obținerea de brevete, interzicerea și începutul anilor de cercetare asupra ibogainei prin tenacitatea incredibilă a pasionaților Lotsof și a altor oameni de știință și am ajuns în punctul în care această cercetare a atins un nou nivel - oamenii de știință nu mai sunt interesați doar de experiența fenomenologică, ci și de modul în care această experiență poate fi demontată și se poate vedea dacă va funcționa.
Și revenind la întrebările puse la începutul lucrării - acestea pot primi un răspuns pozitiv provizoriu: da, structura psihedelicelor poate fi modificată astfel încât să le păstreze efectul terapeutic, dar să îl elimine pe cel halucinant; da, este, de asemenea, posibil ca efectele terapeutice ale psihedelicelor să se datoreze efectului lor asupra neuroplasticității, nu unei experiențe mistice profunde.
Munca asociată cu identificarea farmacoforilor din compușii experienței mistice adaugă cu siguranță, dacă nu inversează, înțelegerea noastră asupra efectelor acestora asupra funcției creierului. Nuexistă nicio îndoială că vor urma și alți compuși cu potențialul de a trata o gamă largă de tulburări psihiatrice și vor fi mai eficienți decât terapiile disponibile în prezent.
Munca asociată cu identificarea farmacoforilor din compușii experienței mistice adaugă cu siguranță, dacă nu inversează, înțelegerea noastră asupra efectelor acestora asupra funcției creierului. Nuexistă nicio îndoială că vor urma și alți compuși cu potențialul de a trata o gamă largă de tulburări psihiatrice și vor fi mai eficienți decât terapiile disponibile în prezent.
Last edited:
