Psihedelicele sunt o revoluție în lumea drogurilor

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
240
Reaction score
270
Points
63
Medicamentele "triple" pot deschide mai multe posibilități pentru psihiatrie. Doar să nu le numiți psihedelice.

Renașterea psihedelică de astăzi se bazează pe o listă de medicamente care pot fi numărate pe degetele de la o mână. MDMA, psilocibina, LSD și DMT revoluționează psihiatria și medicina dependenței, deschizând noi orizonturi în explorarea conștiinței. Dacă adăugăm ketamina și ibogaina la drogurile menționate mai sus, există suficiente mistere în acest mic grup de substanțe pentru a ține cercetătorii ocupați timp de decenii.

Yx9o75TCs2


Dar dacă mai sunt sute sau mii? Drogurile sunt ca niște mici constructori LEGO care pot fi rearanjați în multe moduri diferite. Chimiștii abia au început să descopere toate formele moleculare infinite conținute în arena psihedelică. În anii 1960, biochimistul Alexander Shulgin, care a introdus MDMA în lume, a inventat aproximativ 200 de substanțe psihedelice (majoritatea în laboratorul din curtea casei sale, unde folosea tablă pentru a ține proteinele afară). Când președintele Richard Nixon a scos psihedelicele în afara legii în 1970, descoperirea medicamentelor s-a oprit.

La aproape două decenii de la resurgența cercetării psihedelice, ușile descoperirii medicamentelor sunt din nou larg deschise, iar evoluțiile recente au agitat psihedelicele, expunând liniile de falie care au împărțit domeniul în două.


Întrebare: putem să ne jucăm cu structura moleculară a compușilor psihedelici suficient pentru a le păstra beneficiile terapeutice, dar să renunțăm la plimbare? Și ar trebui să o facem? Pentru mulți, călătoria este esențială. Mulți cercetători cred că, pe lângă fluxul de experiențeneobișnuite și profunde, cunoștințele pe care oamenii le dobândesc în urma călătoriilor lor sunt necesare pentru a oferi beneficii pe termen lung, care pot varia de la experiențe cu semnificație personală la tratarea unor afecțiuni precum depresia sau dependența.

FzLWA1a0KQ


În 2020, un grup de cercetători condus de co-fondatorul Delix și chimistul
David Olson a publicat o lucrare care sugerează că sunt posibile psihedelice triple. În acest caz, o formă modernizată de ibogaeină - o substanță psihoactivă cu proprietăți disociative găsită într-un arbust din Africa de Vest, utilizată în mod tradițional de religia Bwiti din Gabon și studiată în prezent pentru potențialul său anti-dependență - a prezentat în continuare efecte terapeutice fără a ține cont de distorsionarea conștiinței, cel puțin la șoareci.

De-a lungul anilor, au apărut mai multe articole care demonstrează că psihedelicele modernizate, cum ar fi LSD, își pot păstra efectele terapeutice în timp ce pierd starea de călătorie - dar, din nou, toate la șoareci.

Acum, aceste medicamente psihedelice cu acțiune triplă sunt testate pentru prima dată pe oameni. În iunie, Delix Therapeutics a anunțat succesul primului studiu clinic de fază I de dozare a DLX-001, o versiune "non-hallucinogenă" a MDMA. Dacă rezultatele se repetă la oameni, consecințele ar putea fi semnificative.

Dacă nu ar fi călătoria, aceste medicamente s-ar putea dovedi sigure și eficiente din punct de vedere terapeutic pentru a fi administrate la domiciliu, ocolind necesitatea (și cheltuielile) mai multor sesiuni și recrutări în persoană. Dar chiar dacă aceste medicamente se dovedesc eficiente în ameliorarea unor afecțiuni precum depresia, anxietatea sau dependența, potrivit altor persoane din domeniu, se pierde exact ceea ce face ca psihedelicele să schimbe viața în mod atât de fiabil.

MrZilNzKRq


De ce aveți nevoie de substanțe psihedelice lipsite de efecte trip?
În ciuda tuturor discuțiilor despre renașterea psihedelicilor, este ușor să te faci o idee greșită. Conform unui sondaj YouGov recent, 68% dintre americani nu au încercat niciodată substanțele psihedelice. Un sondaj realizat în rândul utilizatorilor serviciilor de sănătate mintală a arătat că 20% dintre aceștia consideră încă psihedelicele nesigure, chiar și sub supraveghere medicală, invocând temerile legate de efectele secundare (printre alte temeri, cum ar fi lipsa de cunoștințe și ilegalitatea). Cercetătorii de vârf se pregătesc deja pentru "spargerea bulei de informații despre psihedelice".

Cu toate acestea, marea majoritate a călătoriilor psihedelice clinice sunt de natură pozitivă. Utilizatorii le menționează în mod constant ca fiind unele dintre cele mai importante evenimente din viața lor, la egalitate cu nașterea primului lor copil. Iar lista aplicațiilor terapeutice promițătoare este în creștere. Deși rare, călătoriile neplăcute și efectele secundare negativeapar, iar efectele pot persista săptămâni sau chiar ani.

După ce a luat mescalină (un psihedelic asemănător LSD care se găsește în mai multe specii de cactus), filosoful existențialist francez Jean-Paul Sartre a văzut un set halucinant de crustacee care l-a bântuit săptămâni întregi. "După ce am luat mescalină, am început să văd tot timpul crabi în jurul meu. Adică, mă urmăreau afară, în clasă" -
își amintește el. Astăzi am numi acest episod o tulburarepersistentă a percepției halucinogene, un efect secundar extrem de rar și unul dintre motivele pentru care studiile clinice testează participanții cu predispoziție la tulburări psihotice.

Dq3T1mHCpf


Indiferent de noua paradigmă a sănătății mintale pe care psihedelicele o pot cataliza, între cei cu afecțiuni care cresc riscul de călătorie și cei care pur și simplu preferă să o evite, vor exista multe persoane care ar putea beneficia de o varietate de opțiuni de tratament.

Dacă oamenii de știință pot elimina psihedelicele, păstrând în același timp unele beneficii terapeutice, pacienții vor putea lua aceste medicamente la domiciliu, la o fracțiune din costul și timpul necesare pentru terapia psihedelică, extinzând gama de opțiuni de tratament pentru a servi cele peste
50 de milioane de americani care raportează un fel de boală mintală în 2020.

Nu-i spuneți psihedelice
Olson a inventat termenul "psihoplastogen", definind o clasă de medicamente care pot crește rapid neuroplasticitatea după o singură doză. Acest lucru le diferențiază de tratamentele pentru depresie ale SSRI, cum ar fi Prozac, care cresc neuroplasticitatea numai cu administrare pe termen lung. Dar atât psihedelicele clasice, cât și rudele lor triple mai noi se încadrează în definiția psihoplastogenelor. Pentru a eticheta varietatea triplă, veți întâlni termenul neplăcut de "psihoplastogen non-alucinogen", care nu prezintă niciun risc de răspândire în afara cercurilor științifice. În schimb, unii au ajuns să le numească psihedelice de a doua generație sau "psihedelice non-hallucinogene": ceea ce contrazice însuși sensul cuvântului "psihedelic".

Etimologic, cuvântul "psihedelic" provine din greaca veche și înseamnă "manifestare a minții", care se referă direct la ceea ce oamenii de știință numesc astăzi "experiențe subiective acute". Psihiatrul Humphrey Osmond a inventat denumirea într-o conversație cu filosoful și scriitorul Aldous Huxley în anii 1950, scriind: "Pentru a înțelege iadul sau pentru a te înălța angelic / Ia doar un vârf de cuțit de psihedelice". Un psihedelic non-hallucinogenic, care nu arată nimic neobișnuit din punct de vedere subiectiv, este un oximoron.

VGDxakYqoE


Este în regulă pentru Russ și Olson. Ei se ocupă de psihoplastogeni, nu de psihedelice. Ceea ce contează este potențialul terapeutic neexploatat al exploziilor rapide de neuroplasticitate, nu modul în care noile lor medicamente se compară și contrastează cu psihedelicele tradiționale.

În ceea ce privește numele, "neuroplastogen" începe să prindă contur ca termen pentru a descrie tripla categorie de psihoplastogeni. Ar mai fi nevoie de o intervenție literară în spiritul lui Huxley și Osmand pentru a găsi ceva mai simplu, dar până atunci este o îmbunătățire.

Ce au făcut cercetătorii?
Deși creierul este încă învăluit în multe mistere, se știe că psihedelicele clasice - ciupercile psilocibină, DMT, LSD și mescalina - se leagă de același receptor serotonină 2A, despre care se crede că este unul dintre principalele mecanisme care stau la baza schimbărilor în activitatea circuitelor cerebrale cheie asociate cu experiența conștientă.

O abordare a separării călătoriei de terapie, publicată anul trecut de o echipă de biochimiști de la Institutul de Biochimie și Biologie Celulară din Shanghai, a fost de a face zoom pe un strat mai profund. În loc să se oprească la observarea receptorului de care se leagă medicamentele, ei au analizat modul în care moleculele se potrivesc de fapt în curbura receptorului. Potrivirea nu este chiar strânsă, astfel încât, folosind o tehnică cunoscută sub numele de cristalografie cu raze X, au putut vedea unde sunt punctele de contact.

Prin trecerea razelor X printr-o copie cristalizată a unui compus și pe baza modului în care razele se răsucesc și trec prin cristal, se poate determina cum sunt dispuși toți atomii din acesta, creând un fel de hartă atomică. Coautorul Sheng Wang a aplicat pentru prima dată această metodă într-un studiu din 2017, pentru a vedea cum se potrivește LSD în receptorul de serotonină 2B înrudit, și a constatat că se introduce într-o cavitate cunoscută sub numele de buzunar de legare ortosterică (OBP).
OPdQYwy0DG


În publicația din 2022, Wang și colegii au creat șase noi copii cristaline ale medicamentelor, de data aceasta legate de receptorul 2A. Ei au constatat că, pe lângă OBP, unii compuși, dar nu toți, se află și într-o a doua cavitate vecină, buzunarul de legare extins (EBP).

Apoi au injectat șoarecilor fiecare dintre medicamente. La șoareci, scuturarea capului este considerată un semn de călătorie, în timp ce creșterea timpului în care încearcă să rămână pe linia de plutire într-un cilindru de apă înainte de a se lăsa pur și simplu să se înece este un semn al unui efect antidepresiv (acest lucru este cunoscut sub numele de test de înot forțat) și ar trebui să nu-l mai facem. Wang et al. au aflat că medicamentele care se încadrează în EBP au efecte halucinante, în timp ce medicamentele care se încadrează doar în OBP, cum ar fi serotonina, prezintă doar efecte antidepresive.


Înarmați cu această perspectivă, ei au creat noi variante de LSD concepute pentru a se îndepărta de EBP și a se concentra pe OBP. Ca urmare, cel puțin la șoareci, cele două rude ale LSD au obținut rezultatul scontat: fără contracții ale capului, dar mai mult timp petrecut pe linia de plutire în rezervorul depresiei; cu alte cuvinte, ca o variantă a Delix MDMA, un nou neuroplastogen potențial.


Cât de mult din terapie vor pierde oamenii fără călătorie?
În ciuda progreselor recente, trecerea de la contracții ale capului și mersul pe apă la șoareci la experiențe psihedelice în timpul tratării depresiei la oameni este un salt major. "Mi se pare pur și simplu incredibil să vezi beneficiile complete și de durată ale psihedelicelor fără efectele subiective acute (ale călătoriei) " - David Yaden, profesor asistent la Universitatea Johns Hopkins, care lucrează la Centrul pentru Studii Psihedelice și ale Conștiinței.

YB9ocf75mC


Într-un articol din 2021, Yaden și colegul său Roland Griffiths susțin că călătoriile sunt necesare pentru a obține toate efectele benefice ale psihedelicelor. Chiar și Olson, co-fondator al Delix, care a publicat un contrapunct în aceeași zi, este de acord. Călătoria poate fi "crucială pentru maximizarea eficacității terapeutice " - scrie el. Cu toate acestea, Olson susține că orice beneficii rămase în urma neefectuării călătoriei pot fi încă valoroase, mai ales pentru că pot ajunge la populații mai largi de pacienți.

Cât de multe beneficii rămân depinde de o întrebare nerezolvată în lumea terapiei psihedelice: Este o creștere rapidă a neuroplasticității în sine un tratament bun? Olson crede că da și există unele studii preclinice ale unor medicamente precum ketamina, MDMA și ibogaina care susțin acest lucru. Cu toate acestea, un studiu foarte recent a arătat că ketamina a fost administrată subiecților sub anestezie ( excluzând orice călătorie asociată) și nu s-a constatat nicio diferență față de placebo, ceea ce sugerează că ceva în legătură cu experiența contează.

La Universitatea din Wisconsin-Madison, profesorul de anestezie Matthew Banks se gândește la ceva între renunțarea la o călătorie singură și anestezie: ce se întâmplă dacă lăsați oamenii să aibă o experiență psihedelică completă, dar apoi le ștergeți complet memoria călătoriei?Trebuie să vă amintiți călătoria pentru ca beneficiile să persiste?

În cadrul unui studiu pilot realizat pe opt persoane la Centrul Transdisciplinar pentru Cercetarea Substanțelor Psihoactive al universității, participanților li s-au administrat psilocibină și midazolam, un medicament care induce amnezie și care lasă experiența conștientă intactă, dar șterge amintirile (este adesea folosit pentru a ajuta pacienții). "E ca și cum ai fi unul dintre acei zombi filosofici. Ești conștient și vorbești, dar a doua zi nu-ți amintești nimic " - a spus Banks.

MhWkdTAsre


El a explicat că găsirea dozei potrivite este dificilă deoarece psilocibina pare să formeze amintiri de durată, ceea ce Banks crede că se datorează creșterii neuroplasticității. Odată ce cercetătorii au crescut doza suficient de mult pentru a șterge din memorie cea mai mare parte a călătoriei, beneficiul părea să dispară și el. "Se pare că se întâmplă ceva atunci când eliminăm unele dintre efectele comportamentale pe termen lung ale medicamentului " - a declarat Banks.

În parte, acest lucru se datorează probabil faptului că participanții erau voluntari sănătoși, mai degrabă decât pacienți care sufereau de afecțiuni precum depresia rezistentă la tratament. Deoarece neuroplastogenii sunt considerați agenți terapeutici, cercetarea amneziei ne spune puține despre rolul lor în tratarea bolilor mintale.

Deși Banks a recunoscut că studiile preclinice de succes pe șoareci "deschid posibilitatea ca toate halucinogenele să fie în mare măsură irelevante" pentru rezultatele terapeutice, el crede că
"ceea ce contează cu adevărat este ceea ce faci de fapt cu toată acea plasticitate".

Dacă neuroplastogenii devin pastile care pot fi luate acasă, vor elimina ambele părți ale terapiei psihedelice: experiența psihedelică și terapia în sine. Robin Carhart-Harris, profesor de neuroștiințe la Universitatea din California, San Francisco, a remarcat într-un interviu acordat New York Times anul trecut că plasticitatea este pur și simplu o capacitate mai mare de a schimba forma. Mai bine sau mai rău poate depinde de ceea ce se întâmplă după ce luați medicamentul.

Combinarea călătoriei cu terapia ajută la orientarea plasticității către rezultate favorabile. Fără călătorie, a declarat Carhart-Harris pentru Times, rezultatul ar fi putut fi copleșitor: un medicament care creează "un pic de plasticitate, dar nu se transformă cu adevărat".

Lnw5iEcH6D


Cu toate acestea, faptul că neuroplastogenii sunt complet diferiți de terapia psihedelică nu înseamnă că nu își pot oferi propriile beneficii. Mai degrabă decât să utilizeze plasticitatea pentru a reprograma un anumit obicei, cu atât mai puțin pentru a schimba o viziunemetafizică asupra universului, Roos a descris modul în care acestea pot ajuta la repararea uzurii neuronilor asociate cu orice, de la stresul cronic la bolile neurodegenerative precum Alzheimer.

Stresul susținut poate distruge neuronii și afecta conectivitatea creierului, în special în zone-cheie precum
cortexul prefrontal. Simpla creștere a neuroplasticității poate ajuta la repararea neuronilor uzați și la repunerea în funcțiune a rețelelor de comunicare slăbite.

"Acești noi psihoplastogeni sunt foarte buni la regenerarea rapidă a vârfurilor [care conectează neuronii] și la restabilirea conexiunilor la nivel de circuit. Măsura în care conectivitatea restaurată duce la schimbările comportamentale sau la sentimentele pe care le caută o persoană va fi demonstrată în cele din urmă de timp și de date " - a declarat Roos.

Nimeni nu crede că actuala generație de antidepresive -
SSRI precum Prozac și Lexapro - reprezintă vârful tratamentului depresiei. Între Prozac și terapia psihedelică, există mult loc pentru tratamente mediocre care îmbunătățesc ceea ce avem acum, dar nu se ridică la nivelul călătoriilor transformative care ar putea fi făcute în timpul consumului de psihedelice.

Studiile pe oameni vor arăta dacă neuroplastogenii își pot găsi un loc în cabinetul medical cultural. Dar aceasta este doar o categorie printre sutele de mii de potențiale noi medicamente psihedelice care așteaptă să fie descoperite acum că cercetarea a reînceput. Lista noastră cu o singură cifră de compuși psihoactivi schimbă deja mințile și industriile. Pe măsură ce această listă se extinde, s-ar putea să descoperim că psihedelicele pe care le cunoaștem au fost doar un început modest a ceea ce va urma.
 
Top