Nu atât de inteligente? Medicamentele "inteligente" cresc nivelul, dar scad calitatea efortului cognitiv
Rezumat
Eficacitatea potențatorilor cognitivi farmaceutici în sarcinile complexe de zi cu zi rămâne de stabilit. Folosind problema optimizării knapsack ca o reprezentare stilizată a dificultății în sarcinile întâlnite în viața de zi cu zi, descoperim că metilfenidatul, dextroamfetamina și modafinilul determină ca valoarea knapsack atinsă în sarcină să scadă semnificativ în comparație cu placebo, chiar dacă șansa de a găsi soluția optimă (~50%) nu este redusă semnificativ. Efortul (timpul de decizie și numărul de pași întreprinși pentru a găsi o soluție) crește semnificativ, dar productivitatea (calitatea efortului) scade semnificativ. În același timp, diferențele de productivitate între participanți scad, chiar se inversează, în măsura în care performerii peste medie ajung sub medie și viceversa. Aceasta din urmă poate fi atribuită aleatorității crescute a strategiilor de soluționare. Constatările noastre sugerează că "medicamentele inteligente" cresc motivația, dar o reducere a calității efortului, crucială pentru rezolvarea problemelor complexe, anulează acest efect.INTRODUCERE
Medicamentele stimulante eliberate numai pe bază de prescripție medicală sunt din ce în ce mai utilizate de angajați și studenți ca "medicamente inteligente", pentru a spori productivitatea la locul de muncă sau academică(1-4). Cu toate acestea, chiar dacă există o convingere subiectivă că aceste medicamente sunt eficiente ca potențatori cognitivi la persoanele sănătoase, dovezile care susțin această presupunere sunt, în cel mai bun caz, ambigue(5). Deși au fost demonstrate capacități cognitive îmbunătățite, cum ar fi memoria de lucru, aceste efecte par să fie mai evidente în eșantioanele clinice decât în populația generală(6-9), o constatare care poate fi explicată prin efecte de plafon. Cel mai surprinzător este faptul că, chiar și în populațiile clinice, atenuarea deficitelor cognitive are doar beneficii ușoare pentru funcționare, de exemplu, la școală sau la locul de muncă(4), ceea ce ar putea fi legat de constatarea din studiile clinice că impactul asupra funcției executive este mai mic și/sau legat de doză(10, 11). Astfel, un impact semnificativ al acestor medicamente asupra funcției în lumea reală trebuie încă să fie stabilit în mod convingător.Se subestimează adesea cât de dificile sunt sarcinile cu care se confruntă oamenii în viața modernă. La un nivel abstract, multe sarcini de zi cu zi(Fig. 1A) aparțin unei clase matematice de probleme care este considerată "dificilă", un nivel de dificultate care nu este capturat de sarcinile cognitive utilizate în studiile anterioare privind stimulentele [din punct de vedere tehnic, aceste probleme sunt în clasa de complexitate NP (polinom nedeterminist) dificilă](12). De obicei, acestea sunt sarcini combinatorii care necesită abordări sistematice ("algoritmi") pentru rezultate optime. În cel mai rău caz, numărul de calcule necesare crește odată cu dimensiunea instanței problemei (numărul de moduri de reparare a unui produs, numărul de articole disponibile pentru cumpărare, numărul de opriri care trebuie efectuate într-o cursă de livrare etc.), astfel încât depășește rapid capacitățile cognitive. Aproximarea soluțiilor nu este un panaceu, deoarece aceasta poate fi la fel de dificilă ca găsirea soluției în sine(13).
Fig. 1. Relevanța sarcinii, designul experimentului și performanța generală a participanților.
(A) Sarcinile dificile din punct de vedere computațional sunt omniprezente în viața de zi cu zi.(B) Interfața sarcinii cu exemplul de instanță (versiune la scară de gri; originalul în culori). Elementele devin evidențiate pe măsură ce sunt selectate.(C) Cronologia experimentului și randomizarea latină a pătratelor pe parcursul a patru sesiuni experimentale.(D) Proporția de soluții corecte prezentate, stratificate în funcție de dificultatea sarcinii (indicele Sahni-k, de la 0 scăzut la 4 ridicat); cerc: estimarea proporției; bare, ±2 SE.
Raportăm rezultatele unui experiment conceput pentru a determina dacă și cum funcționează trei medicamente inteligente populare, utilizând o sarcină care încapsulează dificultatea sarcinilor zilnice din viața reală: problema de optimizare 0-1 knapsack ("sarcina knapsack"). Participanții au fost rugați să aleagă, dintr-un set de N articole cu greutăți și valori diferite, subsetul care se potrivește cu un rucsac de capacitate specificată (constrângere de greutate), maximizând în același timp valoarea totală a rucsacului. Am prezentat instanțe ale sarcinii knapsack prin intermediul unei interfețe utilizator cu mai puțină impozitare a memoriei de lucru și a aritmeticii în comparație cu interfețele pur numerice sau interfețele care nu urmăresc valorile și greutățile alegerilor curente(Fig. 1B). Pe lângă placebo (PLC), cele trei medicamente administrate au fost metilfenidat (MPH), modafinil (MOD) și dextroamfetamină (DEX).
Înarmați cu acțiunile putative ale acestor medicamente, am sperat să aruncăm lumină asupra motivului pentru care au apărut rezultatele noastre. Medicamentele MPH și DEX sunt în primul rând agoniști catecolaminergici indirecți: Acestea sporesc activitatea dopaminergică în zonele corticale și subcorticale, promovând în același timp activitatea norepinefrinei(14). MPH este un inhibitor al transportorului de dopamină; de asemenea, inhibă slab transportorul de norepinefrină. DEX împărtășește acest mecanism în timp ce, de asemenea, crește eliberarea dopaminei în sinapsă prin interacțiuni cu un transportor vezicular de monoamină(15). Efectele MOD asupra catecolaminelor corticale și subcorticale s-au dovedit mult mai dificil de descoperit: Are un efect inhibitor asupra transportului dopaminei(16, 17), influențând în același timp și transportul norepinefrinei(18), dar crește și glutamatul în talamus și hipocampus și reduce acidul γ-aminobutiric în cortex și hipotalamus(19, 20). Ne-am așteptat ca, din cauza creșterii dopaminei, medicamentele induse să crească motivația și, împreună cu o creștere concomitentă a norepinefrinei, să provoace o creștere a efortului depus la sarcină, ceea ce, la rândul său, ar duce la o performanță mai mare.
Patruzeci de participanți, cu vârste cuprinse între 18 și 35 de ani, au participat la un studiu randomizat dublu-orb, controlat cu PLC, cu doze standard pentru adulți ale celor trei medicamente (30 mg de MPH, 15 mg de DEX și 200 mg de MOD) și PLC, administrate înainte de a fi rugați să rezolve opt cazuri de sarcină de tip rucsac. Dozele sunt la limita superioară a celor administrate în practica clinică, reflectând dozele tipice în medii nonmedicale, unde utilizarea tinde să fie mai degrabă ocazională decât cronică. Aprobarea etică a fost obținută de la Universitatea din Melbourne (HREC 1749142; înregistrat ca studiu clinic PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Participanții au încercat fiecare instanță de două ori. A fost impusă o limită de timp de 4 min, care a fost obligatorie în doar ~ 1% din răspunsurile valide. Cele patru sesiuni experimentale au fost la cel puțin 1 săptămână distanță una de cealaltă. Participanții au fost repartizați aleatoriu la condiții utilizând un design pătrat latin(Fig. 1C). Pentru a evalua comparabilitatea rezultatelor noastre cu cele din experimentele anterioare, participanții au fost, de asemenea, rugați să completeze patru sarcini din bateria cognitivă CANTAB (sarcina de timp de reacție simplă și cu cinci opțiuni, ciorapii din Cambridge Task, sarcina de memorie de lucru spațială și sarcina stop-semnal)(21).
Având în vedere natura neregulată bine documentată a efectelor medicamentelor asupra funcțiilor cognitive de bază(10, 11) și lipsa de înțelegere a modului în care funcțiile cognitive de bază se traduc în succesul pe sarcini combinatorii complexe, cum ar fi sarcina knapsack, ne abținem de la formularea ipotezelor cu privire la rezultatele așteptate. În schimb, am respectat cu strictețe protocolul strict de selecție a modelelor statistice, utilizând criteriile de informare Akaike și Bayesian, pentru a selecta cele mai potrivite modele. Apoi am efectuat teste statistice numai pe aceste modele (a se vedea Materiale și metode).
REZULTATE
Performanța scade cu metrici de dificultate specifice instanței
Participanții au rezolvat corect 50,3% din instanțe (SEM = 0,9%). Instanțele au diferit în dificultate. Pentru a caracteriza aceasta din urmă, am folosit o metrică, Sahni-k, care a prezis cu succes performanța participanților umani în sarcina knapsack în experimentele anterioare(22-24). Conform acestei metrici, o instanță este "ușoară" (Sahni-k = 0) dacă poate fi rezolvată folosind algoritmul greedy, care constă în umplerea rucsacului cu articole în ordinea descrescătoare a raportului valoare/greutate până la atingerea limitei capacității. Dacă trebuie să existe n articole în rucsac înainte ca algoritmul greedy să poată fi utilizat pentru a produce soluția, atunci Sahni-k = n. Dificultatea crește astfel cu Sahni-k. În experimentul nostru, Sahni-k a variat în funcție de instanțe, de la 0 la 4 (a se vedea Materiale și metode). Confirmând rezultatele experimentelor anterioare(22-24), am observat o scădere semnificativă a performanței (proporția de încercări corecte) pe măsură ce Sahni-k a crescut (pantă = -0.56, P < 0.0001; Fig. 1D și tabelul S1).Am folosit doi parametri suplimentari de dificultate: (i) complexitatea DP, o metrică de dificultate derivată din algoritmul de programare dinamică utilizat pentru a rezolva problemele knapsack(25) și (ii) props, numărul de propagări și, prin urmare, timpul necesar MiniZinc, un rezolvator general utilizat pe scară largă pentru probleme de calcul dificile(26). Performanța umană prezintă adesea o corelație simplă redusă cu acești parametri de dificultate (fig. S1 și S2), dar aceștia sunt incluși în analiză deoarece explică o parte din variația performanței lăsată neexplicată de Sahni-k. Măsurătorile de dificultate sunt corelate pozitiv, dar imperfect (a se vedea Materiale și metode).
Medicamentele nu au afectat șansa de a găsi soluția corectă
Am examinat mai întâi impactul medicamentelor asupra capacității unui participant de a rezolva o instanță. În acest scop, am estimat un model logistic privind performanța în funcție de dificultatea instanței și de starea medicamentului, ținând cont de posibilele interacțiuni și de efectele aleatorii specifice participanților. Am luat întotdeauna în considerare mai multe specificații diferite ale modelului și am raportat-o pe cea cu cea mai bună potrivire (a se vedea Materiale și metode pentru detalii). Modelul cel mai bine adaptat a fost unul care a reunit condițiile active de droguri și în care au fost luate în considerare efectele aleatorii asupra termenului de interceptare la nivel individual, iar doi parametri de dificultate au fost incluși ca variabile explicative pentru performanță, Sahni-k și complexitatea DP. Nu a existat niciun efect semnificativ al medicamentului asupra performanței (pantă = -0.16, P = 0.11; a se vedea tabelul S1).Medicamentele au scăzut valoarea atinsă
În continuare, am investigat efectul medicamentelor asupra valorii atinse într-o încercare. Am constatat că medicamentele au avut un efect negativ asupra valorii (pantă = -0.003, P = 0.02; tabel S2), adică participanții au avut tendința de a obține o valoare mai mică în instanțele din condițiile de droguri. O diagramă a distribuției valorilor obținute în condițiile de droguri față de cea din PLC arată că efectul negativ se extinde la întreaga distribuție: Șansa ca succesul să fie sub orice nivel dat este mai mare în cazul drogurilor decât în cazul PLC (intervalele de încredere punctuale de 95% nu se intersectează; Fig. 2A).
Fig. 2. Performanță, efort și viteză.
(A până la C) Funcția de distribuție cumulativă empirică sub PLC (albastru) și droguri (roșu) și limitele de încredere punctuale de 95% (CB; pe baza formulei lui Greenwood). (A) Valoarea Knapsack atinsă ca fracțiune din valoarea maximă. PLC domină stocastic de ordinul întâi drogurile, ceea ce implică faptul că șansa ca participanții să atingă orice valoare este uniform mai mică în cazul drogurilor decât în cazul PLC. (B) Efortul este egal cu timpul petrecut până la prezentarea soluției. Drogurile domină stohastic de ordinul întâi PLC, ceea ce implică faptul că șansa de a petrece orice cantitate de timp este uniform mai mare în cazul drogurilor decât în cazul PLC. (C) Efortul este egal cu numărul de mișcări ale obiectelor în/din rucsac până la prezentarea soluției; drogurile domină stocastic PLC, ceea ce implică faptul că șansa de a executa orice număr de mișcări este uniform mai mare în cazul drogurilor decât în cazul PLC.(D) Estimări ale densității de probabilitate a vitezei în cazul PLC (albastru) și al drogurilor (roșu), unde viteza este egală cu numărul de secunde pe mișcare. Deoarece densitatea în cazul drogurilor este deplasată spre stânga față de cea în cazul PLC, viteza tinde să fie mai mare în cazul drogurilor decât în cazul PLC.
DESCHIDE ÎN VIZOR
Drogurile au crescut timpul petrecut
Ne-am îndreptat apoi către efortul depus. Pentru aceasta, am examinat timpul petrecut de participanți pe o instanță înainte de a trimite soluția propusă. Participanții au petrecut mult mai mult timp pe o instanță în condițiile de droguri [slope(DEX) = 18.8; slope(MPH) = 29.1; ambele P < 0.0001; slope(MOD) = 9.1, P = 0.10; tabelul S3]. Inspecția funcției de distribuție a timpului petrecut relevă o mișcare considerabilă și semnificativă a distribuției în condiții de droguri spre stânga în raport cu cea din PLC (intervalele de încredere punctuale 95% nu se intersectează decât în cozi; Fig. 2B). Creșterea timpului petrecut în condiții de MPH este echivalentă cu o creștere a dificultății (Sahni-k) de peste 4 puncte. Adică, participanții au petrecut aproape la fel de mult timp pe cele mai ușoare instanțe în MPH ca și pe cele mai dificile instanțe în PLC, fără nicio îmbunătățire corespunzătoare a performanței.Droguri număr crescut de mișcări
Un alt indice al efortului este numărul de mișcări ale elementelor în interiorul și în afara soluției sugerate întreprinse în timp ce se încearcă rezolvarea unei instanțe (indicate făcând clic pe pictograma elementului în interfața cu utilizatorul; a se vedea figura 1B). Drogurile cresc numărul de mișcări ale elementelor: DEX, 7.2 mișcări(P < 0.0001); MPH, 6.1 mișcări(P < 0.0001); și MOD, 1.9 mișcări(P > 0.1; tabelul S3). Distribuția mișcărilor se deplasează spre stânga sub droguri(Fig. 2C), analog cu schimbarea observată în raport cu timpul petrecut(Fig. 2B). Dimensiunea efectului asupra mișcărilor de DEX și MPH este aceeași ca și creșterea dificultății (Sahni-k) cu mai mult de 2 puncte. Deoarece atât timpul petrecut, cât și mișcările efectuate cresc în condițiile de droguri, efectul asupra vitezei este neclar. Figura 2D arată că distribuția numărului de secunde pe mișcare sa deplasat spre stânga, dar analiza de regresie (tabelul S5) nu reușește să producă relații semnificative(P > 0.05). Astfel, dacă se măsoară motivația în termeni de timp petrecut sau număr de elemente mutate, medicamentele au sporit în mod clar motivația. Cu toate acestea, dacă motivația trebuie să fie capturată prin viteză, dovezile sunt mixte.Medicamentele scad semnificativ calitatea efortului
Prin urmare, am început să studiem calitatea mișcărilor efectuate de participanți. Am definit productivitatea ca fiind câștigul mediu în valoare pe mișcare a rucsacurilor încercate (ca o fracțiune din valoarea optimă). Figura 3A afișează diagrame de vioară ale productivității pentru PLC și cele trei medicamente separat. Productivitatea este uniform mai mică pentru toate medicamentele (în raport cu PLC). Analiza de regresie a confirmat o scădere semnificativă și considerabilă a productivității cu medicamente (toate P < 0.001; a se vedea tabelul S6) cu o scădere medie a productivității echivalentă cu creșterea dificultății sarcinii cu 1,5 (Sahni-k) puncte.
Fig. 3. Calitatea efortului.
(A) Graficele de vioară ale productivității, măsurate ca creștere medie a valorii rucsacului pe element mutat în / din rucsac. Stelele indică semnificația diferențelor de mijloace pe baza unui model liniar generalizat care ia în considerare factorii de confuzie și efectele aleatorii specifice participanților pentru productivitatea medie și impactul medicamentelor (tabelul S6); *P < 0.05 și ***P < 0.001.(B și C) Estimarea abaterilor (aleatorii) ale productivității specifice participanților de la productivitatea medie. Productivitatea este măsurată ca creștere medie a valorii rucsacului pe element mutat; efectele aleatorii au fost estimate cu un model liniar generalizat care ține cont de factorii de confuzie și de efectele aleatorii specifice participanților pentru productivitatea medie și impactul medicamentelor (tabelul S6). (B) MOD împotriva DEX. Linia roșie arată potrivirea OLS, cu o pantă pozitivă semnificativă(P < 0.001). (C) MPH împotriva PLC. Linia roșie arată ajustarea OLS, cu o pantă negativă semnificativă(P < 0,001). Săgețile indică intervalul abaterilor de productivitate în cadrul PLC (orizontal) și MPH (vertical). Intervalul este mai mic în cazul MPH decât în cazul PLC, ceea ce implică revenirea la medie.(D) Reducerea calității primului rucsac complet ales în cadrul medicamentelor (dreapta) în raport cu PLC (stânga). Calitatea este măsurată ca suprapunere între numărul de elemente din rucsacul ales și rucsacul optim. Scăderea calității medii este semnificativă la **P < 0.01, pe baza unui model liniar generalizat care ține cont de efectul dificultății instanței și de suprapunerea cu elementele din soluția Greedy, precum și de efectele aleatorii specifice participanților pentru calitatea medie (tabelul S7); suprapunerea tinde să fie mai mică în cazul medicamentelor decât în cazul PLC, ceea ce implică o calitate mai scăzută a căutării soluției.
Extindeți pentru mai multe
DESCHIDE ÎN VIZOR
Medicamentele determină inversarea calității efortului
Efectul mediu al medicamentelor asupra productivității maschează o eterogenitate substanțială între participanți. Investigarea abaterilor productivității individuale de la medie sub PLC versus sub medicamente a evidențiat o restrângere semnificativă: Intervalul abaterilor estimate a fost redus cu mai mult de jumătate. Pentru MPH, intervalul a scăzut de la [-0.038, 0.0046] la [-0.02, 0.0092] (vezi Fig. 3B). Un test de rang semnat Wilcoxon a confirmat faptul că abaterile de productivitate individuală au fost stocastic mai mici în MPH decât în PLC(P < 0,0001). Acest rezultat nu trebuie interpretat ca regresie la medie(27), deoarece alocarea participanților temporali la MPH și PLC a fost aleatorie. O reducere stocastică analogă semnificativă statistic a fost măsurată pentru MOD în raport cu PLC(P = 0,02; fig. S4) și pentru DEX în raport cu PLC(P = 0,002; fig. S5).A apărut o corelație negativă semnificativă între productivitatea sub MPH și sub PLC [panta Ordinary Least Squares (OLS)] se potrivește = -0.13, P < 0.001 pe baza statisticii z calculată din estimările de estimare a probabilității maxime (MLE) a corelației efectelor aleatorii estimate, astfel cum sunt raportate în tabelul S6, corelația este egală cu -0.43; fig. 3B). Astfel, am observat o inversare tulburătoare a performanței. Participanții care au fost deasupra mediei sub PLC au avut tendința de a scădea sub medie sub MPH. De asemenea, au apărut inversări semnificative sub MOD (corelație de -0.55, P < 0.001; fig. S4 și tabelul S6) și sub DEX (corelație de -0.21, P = 0.01; fig. S5 și tabelul S6).
Între medicamente, a apărut o corelație puternică în abaterile participanților individuali în productivitatea individuală de la efectele medii în condițiile de droguri (tabelul S6). Corelația a fost la fel de mare ca 0.70 pentru MOD și DEX (panta liniei OLS, aproape de 45 °, este foarte semnificativă: P < 0.001; Fig. 3C). Deși se crede că DEX și MPH afectează neurotransmisia în moduri analoge, am găsit o corelație negativă puternică între efectele individuale sub cele două medicamente [vezi fig. S6 (pantă OLS = -0.29; P < 0.0001)].
Calitatea efortului scade deoarece mișcările devin mai aleatorii
În cele din urmă, am examinat încercările la un nivel mai fin de granularitate. Lucrările anterioare au arătat că performanța unei încercări de a rezolva o instanță în sarcina knapsack depinde de calitatea primului knapsack complet pe care un participant îl compune(23). Aici, definim calitatea ca numărul de elemente comune primului rucsac complet și rucsacului optim. Calitatea primului rucsac a fost mai scăzută în condițiile de droguri comparativ cu PLC (pantă = -0.176, P = 0.003; tabelul S8). Suprapunerea medie este semnificativ mai mică în condiții de droguri decât în condiții de PLC(Fig. 3D).Primul knapsack complet se suprapune mai mult cu cel optim dacă există mai multe puncte comune între soluția din algoritmul greedy și soluția optimă, iar această corelație crește cu dificultatea instanței (Sahni-k; tabel S7). Acest lucru este în concordanță cu constatările anterioare conform cărora primul knapsack complet tinde să fie obținut utilizând algoritmul greedy(23). Evident, drogurile tind să facă primul knapsack complet mai aleatoriu. Acest lucru, împreună cu constatarea că explorarea (numărul de mișcări) crește, sugerează că abordarea participanților la rezolvarea unei probleme dificile, cum ar fi sarcina knapsack, devine mai puțin sistematică sub efectul drogurilor; cu alte cuvinte, în timp ce drogurile cresc persistența, ele par să reducă calitatea efortului.
Scorurile la sarcinile CANTAB nu prezic efectele drogurilor
Am găsit o corelație semnificativă între scorurile obținute la doar două sarcini CANTAB (sarcina de memorie de lucru: P < 0.001; sarcina de timp de reacție simplă: P < 0.01) și performanța în sarcina knapsack (performanța a fost evaluată pe baza faptului dacă soluția prezentată a fost corectă; vezi figurile. S7 și S8). Cu toate acestea, nu a existat o interacțiune semnificativă cu medicamentele, în sensul că scorurile la sarcinile CANTAB nu au prezis efectele medicamentelor în sarcina knapsack(P > 0.10; exemple: figurile S9 la S12). De asemenea, nu am putut prezice efectele individuale ale medicamentelor în sarcina knapsack din efectele medicamentelor asupra scorurilor individuale în sarcinile CANTAB(P > 0.10; exemple: fig. S13 la S16).DISCUȚII
Deși tratamentele medicamentoase nu au cauzat o scădere semnificativă a șansei medii de a găsi soluția la instanțele problemei knapsack, acestea au condus la o scădere generală semnificativă a valorii atinse. Indiferent dacă este definit ca timp petrecut sau ca număr de mișcări (de articole în/din sac), efortul a crescut semnificativ în medie. Deoarece ambele aspecte ale efortului au crescut, efectul asupra vitezei (numărul de secunde pe mișcare) a devenit ambiguu.Cu toate acestea, cel mai notabil aspect al constatărilor noastre se referă la eterogenitatea în calitatea efortului. Calitatea efortului a fost definită ca creșterea medie a valorii knapsack pe mișcare. Am constatat o reducere stocastică semnificativă a amplitudinilor abaterilor individuale de la calitatea medie a efortului în cadrul fiecărui medicament, comparativ cu PLC. Cu alte cuvinte, eterogenitatea în calitatea efortului în cadrul drogurilor a dominat-o stohastic pe cea din cadrul PLC.
În plus, a apărut o corelație negativă semnificativă între abaterile individuale de la calitatea medie a efortului între fiecare medicament și PLC. Aceasta înseamnă că, în cazul în care un individ a prezentat o creștere peste medie a valorii rucsacului per mișcare în cadrul PLC, acesta a avut tendința de a fi sub medie în cadrul MPH, DEX și MOD. Dimpotrivă, dacă un individ a avut performanțe sub medie în cadrul PLC, calitatea efortului a fost peste medie în cadrul MPH, DEX și MOD.
Am constatat că această inversare a calității efortului a apărut deoarece participanții au devenit mai imprevizibili în alegerile lor atunci când erau sub droguri: Primul knapsack complet pe care l-au luat în considerare a fost mai aleatoriu decât sub PLC. Acest lucru a afectat în mod disproporționat participanții peste medie; cei care au performat sub medie sub PLC și-au crescut calitatea efortului doar pentru că au depus mai mult efort (au petrecut mai mult timp).
Sarcina noastră a fost dificilă din punct de vedere computațional și, prin urmare, alegerile optime necesită o gândire sistematică. Explorarea aleatorie nu este eficientă în această sarcină, spre deosebire de sarcinile probabilistice, unde strategii precum epsilon-greedy sau softmax pot fi optime(28). Deoarece calitatea alegerii este secundară în sarcinile probabilistice, este de așteptat ca pentru acestea, medicamente precum MPH sau MOD au fost observate pentru a îmbunătăți performanța, deși ușor(29-34).
O bună alocare a efortului este primordială pentru sarcina knapsack. S-a susținut că dopamina și norepinefrina, două neuromodulatoare vizate de medicamentele administrate în acest studiu, reglează compromisul dintre recompensă și costul efortului(35) și că acest compromis este guvernat de obiectivul general de maximizare a valorii așteptate a controlului; acesta din urmă orientează nu numai cantitatea de efort, ci și tipul de efort ales (denumit eficacitate). Evident, această teorie elucidează funcționarea medicamentelor pe care le-am administrat: Acestea sporesc recompensa subiectivă, reducând în același timp efortul perceput, dar au un efect dăunător asupra eficacității.
Medicamentele pe care le-am administrat sunt cunoscute pentru a reduce performanța participanților sănătoși în unele dintre sarcinile CANTAB pe care le-am inclus în experimentul nostru(6-9). Am confirmat aceste efecte și le-am extins la sarcina knapsack. Cu toate acestea, nu am reușit să prezicem efectele individuale ale medicamentelor în sarcina knapsack din scorurile la sarcinile CANTAB sau din efectele medicamentelor în sarcinile CANTAB.
Atunci când sunt comparate cu efectele înregistrate asupra cogniției de bază (sarcini CANTAB) la pacienții cu tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD)(8, 10, 11), pare să existe o suprapunere: Dovezile privind efectele sunt împrăștiate, iar dacă acestea apar, atunci efectele sunt caracterizate de o eterogenitate considerabilă. Prin urmare, dovezile de la participanții sănătoși par a fi o extensie a celor din populația clinică, astfel încât ADHD poate să nu fie o tulburare categorică, ci mai bine descrisă ca o tulburare dimensională(36, 37).
Deoarece sarcina knapsack încapsulează dificultatea întâlnită în rezolvarea problemelor de zi cu zi, paradigma noastră ar putea contribui la clarificarea modului în care medicamente precum MPH îmbunătățesc funcționarea de zi cu zi a pacienților care suferă de, de exemplu, ADHD. În plus, sarcina knapsack facilitează comparația atât de necesară între populațiile clinice și subclinice(36). În cele din urmă, pentru populațiile subclinice, paradigma noastră oferă un cadru convenabil pentru a descoperi în cele din urmă medicamentele cu adevărat inteligente, adică medicamentele care nu numai că măresc efortul, dar îmbunătățesc și calitatea efortului.
MATERIALE ȘI METODE
Protocol experimental
Patruzeci de voluntari sănătoși de sex masculin(n = 17) și feminin(n = 23) cu vârste cuprinse între 18 și 35 (medie, 24,5 ani) au fost recrutați din anunțurile din campus. Toți voluntarii au fost examinați de un clinician prin interviu semistructurat și examinare înainte de înscrierea în studiu. Criteriile de excludere din studiu au inclus istoricul bolilor psihiatrice sau neurologice, inclusiv epilepsia sau traumatismul cranian, utilizarea anterioară a medicamentelor psihotrope, istoricul consumului substanțial de droguri, afecțiunile cardiace (inclusiv hipertensiunea arterială, definită ca o presiune sistolică mai mare de 140 mm/Hg și/sau o presiune diastolică de 90 mm/Hg măsurată la sesiunea de evaluare inițială), sarcina sau glaucomul. A fost efectuat un scurt examen cardiac, iar orice istoric familial de moarte subită a unei rude de gradul întâi din cauze cardiace sau necunoscute înainte de vârsta de 50 de ani a exclus, de asemenea, participantul. Participanții au fost rugați să se abțină de la consumul de alcool și cofeină începând cu miezul nopții anterioare fiecărei sesiuni de testare.Participanților li s-a cerut să participe la patru sesiuni de testare, fiecare sesiune fiind distanțată la cel puțin 7 zile de la sesiunea anterioară. La fiecare sesiune, participanții au primit unul dintre 200 mg de MOD, 30 mg de MPH, 15 mg de DEX sau PLC de celuloză microcristalină (Avicel). Toate medicamentele au fost distribuite sub formă de capsule albe identice în ambalaje dublu-orb. Participanții au fost repartizați aleatoriu în patru grupuri, fiecare grup primind o secvență diferită de medicamente și PLC pe parcursul sesiunilor, conform unui design pătrat latin contrabalansat (vezi Fig. 1B). Secvențele de randomizare au fost generate de Melbourne Clinical Trials Centre (Melbourne Children's Campus).
Participanții au sosit la locul de testare dimineața și și-au măsurat tensiunea arterială după cel puțin 5 min de ședere în liniște. Capsula pentru sesiune a fost dată cu un pahar de apă și a început o perioadă de așteptare de 90 min. Participanții au fost încurajați să studieze sau să citească în liniște în această perioadă. După 90 de minute, a fost măsurată tensiunea arterială a participanților, iar aceștia au finalizat apoi optimizarea complexă și sarcinile cognitive. La finalizarea tuturor sarcinilor, tensiunea arterială a participanților a fost măsurată o ultimă dată, iar participanții au fost apoi liberi să plece. Experimentul a fost înregistrat ca un studiu clinic (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Aprobarea etică a fost obținută de la Universitatea din Melbourne (HREC1749142).
Sarcina knapsack
Problema optimizării knapsack ("sarcina knapsack") este o sarcină de optimizare combinatorie, în care participantului i se prezintă un număr de elemente, fiecare element având o greutate și o valoare asociate. Scopul este de a găsi combinația de elemente care maximizează valoarea combinată a elementelor selectate, în timp ce greutatea combinată a elementelor rămâne sub o limită de greutate dată. Sarcina knapsack face parte din clasa problemelor dificile în timp NP.Participanților le-au fost prezentate opt instanțe unice ale sarcinii knapsack, fiecare instanță conținând 10 sau 12 articole diferite și o limită de greutate diferită. Sarcina a fost prezentată prin intermediul unui laptop, iar participanții au făcut clic pe articole pentru a le selecta sau a le anula din soluția lor. Limita de greutate a problemei și greutatea și valoarea cumulativă a articolelor selectate au fost afișate în partea de sus a ecranului. Participanții au fost împiedicați să selecteze elemente care ar depăși limita de greutate. O limită de 4 minute a fost impusă pentru fiecare prezentare a problemei, iar participanții își puteau prezenta soluția în orice moment în timpul celor 4 minute prin apăsarea barei de spațiu. Participanții nu au fost informați dacă soluția lor a fost optimă sau nu, iar fiecare instanță a fost prezentată de două ori. Fiecare selecție sau deselegere a unui element înainte de prezentare, precum și momentul fiecărei alegeri, sunt înregistrate pentru o analiză ulterioară.
Au fost utilizate aceleași opt instanțe ca cele raportate în(23). Detalii privind instanțele, inclusiv soluțiile, pot fi găsite acolo. Tabelul 1 enumeră instanțele împreună cu parametrii de dificultate utilizați aici. Instanțele sunt numerotate ca în articol.
Sarcini CANTAB
Sarcini de timp de reacție cu alegere simplă și cu cinci opțiuni
Sarcinile privind timpul de reacție evaluează viteza de răspuns a participanților la un indiciu vizual într-o locație previzibilă (varianta simplă) sau într-una din cele cinci locații (varianta cu cinci opțiuni). Durata medie dintre eliberarea butonului de răspuns și atingerea butonului țintă, calculată pentru toate încercările corecte, este principalul rezultat de interes.Ciorapii din Cambridge
Sarcina "Ciorapii de Cambridge" examinează planificarea spațială și, într-o mai mică măsură, memoria de lucru spațială. Participantul trebuie să potrivească un model secvențial de bile, respectând în același timp regulile privind mișcarea permisă a bilelor în spațiu. Dificultatea sarcinii variază în funcție de numărul minim de mișcări necesare pentru a potrivi modelul dat și variază de la două la cinci mișcări. Rezultatul principal de interes este numărul de modele potrivite în mișcările minime, calculat pentru toate încercările corecte. De asemenea, poate fi examinată modificarea numărului de încercări corecte odată cu creșterea dificultății. Rețineți că, într-o ocazie, sarcina bazată pe aplicație nu a reușit să ruleze, ceea ce a dus la lipsa datelor pentru această sarcină în sesiunea respectivă.Memoria spațială de lucru
Sarcina de memorie de lucru spațială este un test al capacității participantului de a reține informații spațiale în memoria de lucru. Participantului i se cere să colecteze jetoane ascunse într-o serie de cutii plasate aleatoriu, unde un jeton găsit nu va reapare niciodată în aceeași cutie. Dificultatea sarcinii crește prin creșterea numărului de jetoane și de cutii, începând cu 4 și trecând prin aranjamente de 6, 8 și 12 cutii. Performanța este cel mai adesea calculată ca un "scor de strategie", adică numărul de ori în care căutarea simbolului a început din aceeași cutie, ceea ce implică utilizarea unei strategii spațiale specifice. De asemenea, sunt adesea examinate numărătorile între erori și în cadrul erorilor, fiind vorba de numărul de ori în care o cutie în care a fost găsit anterior un jeton este revizitată, numărul de ori în care un participant revizitează o cutie deja prezentată ca fiind goală.Sarcina semnalului de oprire
Sarcina semnalului de oprire este un test de inhibare a răspunsului, care generează o estimare a timpului de reacție la semnalul de oprire folosind funcții în scară. Participantul apasă un buton din stânga atunci când o săgeată indică stânga și un buton din dreapta atunci când săgeata indică dreapta, cu excepția cazului în care se aude un ton. În cazul în care se aude un ton, participantul trebuie să se abțină de la apăsarea butonului. Sincronizarea tonului în raport cu semnalul este ajustată pe parcursul încercării, în funcție de performanță, până când participantul este capabil să se oprească doar în aproximativ 50% din încercări. Această durată dintre semnal și ton este principala măsură de interes.Analiza statistică
Testele statistice formale ale efectelor medicamentului, atât la nivelul populației, cât și, dacă se consideră adecvat, la nivel individual, se bazează pe modelarea liniară generalizată cu efecte aleatorii utilizând funcția MATLAB glmfit în versiunea 2022b (The MathWorks Inc., MA, SUA). În absența unor ipoteze specifice, specificarea modelului, inclusiv dacă efectele aleatorii (individuale) au trebuit să fie incluse și la ce nivel (pe medicament) sau pentru toate tratamentele medicamentoase combinate, s-a bazat pe respectarea strictă a selecției modelului utilizând criteriile de informare Akaike și Bayesian.Codul MATLAB care generează statisticile și cifrele, împreună cu datele de bază, poate fi găsit în notebook-ul "figures.mlx" și "SOM.mlx" din depozitul GitHub bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). Codul MATLAB permite cititorului să înțeleagă exact natura modelului estimat. Codul facilitează, de asemenea, replicarea. Combinația de cod și date permite cititorului să reproducă toate rezultatele statistice raportate în articol și în materialele sale suplimentare, precum și să genereze toate tabelele și figurile. Testele de dominanță stohastică a efectelor aleatorii individuale în cazul medicamentelor față de PLC s-au bazat pe testul de rang semnat Wilcoxon al nulității conform căreia dimensiunile (pătratele) efectelor aleatorii individuale sunt schimbabile în cadrul tratamentelor.
Recunoștințe (Acknowledgments)
Finanțare: Această lucrare a fost susținută de Catedra R@MAP a Universității din Melbourne (pentru P.B.).Contribuțiile autorilor: Conceptualizare: E.B., D.C., C.M. și P.B. Metodologie: E.B., D.C., C.M., și P.B. Colectarea datelor: E.B. Analiză statistică: P.B., C.M. și EB. Scriere (proiect original): P.B. Redactare (revizuire și editare): P.B., E.B., C.M. și D.C.
Interese concurente: D.C. a fost, în ultimii 3 ani, consultant/membru al consiliului consultativ al și/sau speaker pentru Takeda/Shire, Medice, Novartis și Servier și a primit drepturi de autor de la Oxford University Press și Cambridge University Press. Toți ceilalți autori declară că nu au interese concurente.
Disponibilitatea datelor și a materialelor: Toate datele necesare pentru evaluarea concluziilor din lucrare sunt prezente în lucrare și/sau în materialele suplimentare. Datele și programele pentru reproducerea tuturor rezultatelor pot fi găsite la https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
