LSZ este unul dintre medicamentele de designer lizergamide cu grup amidic substituit. Proprietățile stereoisomerice ale dimetillazetidinei afectează potența LSZ, izomerul trans(S,S) fiind cel mai puternic.
Sinteza stereoselectivă a dimetilazetidinei necesită molecule mediatoare ale reacției chirale și un catalizator metalic prețios. Prin urmare, voi descrie doar sinteza formei trans (R+S) a dimetilazetidinei.
Sinteza trans-dimetillazetidinei.
Partea 1, 4-aminopentan-2-ol (amestec cis-trans)
1, Se pune la reflux soluția de 10 g de 3,5-dimetilizoxazol în 250 ml de 1-pentanol. Se adaugă 24 g de bucăți de sodiu metalic timp de 6 ore.
2, Se adaugă 150ml de apă și se separă stratul organic. Faza apoasă se extrage cu 4*15ml de cloroform pentru a extrage alcoolul rămas și produsele.
3, Stratul combinat de cloroform se distilează, iar reziduul se adaugă la stratul alcoolic separat. Produsul se extrage din alcool cu 75 ml de acid clorhidric 6 N și se spală de două ori cu porții de 10 ml de eter.
4, Soluția acidă se alcalinizează puternic cu granule de KOH și se extrage cu 10*10 ml cloroform.
5, Cloroformul combinat se distilează și fracțiunea la 72-75'C la 20~25mmHg se colectează cu un randament de 40%
Partea 2, 4-(p-toluensulfonamido)-2-pentenil p-toluensulfonat. și semirezoluția acestuia.
1, 18,5 g de clorură de p-toluensulfonil se adaugă la o soluție înghețată de 4-aminopentan-2-ol în 100 ml de piridină uscată și soluția se păstrează la -15'C timp de 4 zile.
2, Amestecul se toarnă pe 400 g de gheață și uleiul roșu separat se spală cu acid clorhidric diluat. Uleiul se dizolvă în cloroform și se usucă cu NaSO4 cu tratare cu cărbune activ.
3, După filtrare, adăugarea de eter de petrol dă ulei cafeniu de produs ditosilat care se solidifică lent. Randamentul este de aproximativ 63%.
Rezolvare
1, 140 g din produsul de mai sus se dizolvă în 300 ml de metanol cald și se răcește la -20'C timp de 20 ore. Cristalul precipitat este forma cis a produsului.
2, forma trans a produsului nu se obține în formă pură, ci ca material îmbogățit din licoarea-mamă. Se poate repeta procedura de cristalizare și se poate obține un izomer trans mai îmbogățit.
Partea 3, trans-2,4-dimetil-p-toluensulfonazetide.
1, La o soluție la reflux de 2,5 g de etoxid de sodiu în 500 ml etanol, se adaugă soluție de 11,5 g de trans-4-(p-toluensulfonamido)-2-pentenil p-toluensulfonat în 300 ml etanol timp de 40 ore.
2, Soluția se încălzește timp de încă 10 ore și se concentrează la un volum de 200 ml. Soluția fierbinte se toarnă pe 600 g de gheață pentru precipitarea produsului. Randament 75%
Partea 4, trans-2,4-dimetillazetidă.
1, La o soluție la reflux de 10,4 g de trans-2,4-dimetil-p-toluensulfonazetidă în 300 ml de 1-pentanol, s-au adăugat 23 g de sodiu metalic timp de 6 ore.
2, 150ml de apă a fost adăugat la soluția răcită și stratul apos este fracționat distilat. Distilatul sub 100'C se colectează și se adaugă la faza alcoolică.
3, Amina se extrage cu acid clorhidric, se spală cu eter, se face puternic bazică și se distilează fracția. La primii 20 ml de distilat se adaugă granule de KOH, iar uleiul rezultat se redistilează pentru a obține produsul (bp 84~86). Randamentul este de aproximativ 89%.
Amina rezultată este instabilă și higroscopică. Se recomandă stocarea acesteia sub formă de sare de acid clorhidric sau acetic.
Sinteza LSZ - din lucrarea originală.
Toate procedeele trebuie efectuate în lumină roșie sau în mediu întunecat.
1, 220 mg de acid lisergic monohidrat, 426 mg de PyBOP și 109 mg de 2,4-dimetilazetid se suspendă în 20 ml de DCM. Se adaugă 193 mg de diizopropiletilamină și se agită timp de 3 ore.
2, Amestecul se stinge prin adăugarea a 20 ml de soluție de hidroxid de amoniu 7,5M. Stratul de DCM se separă și stratul apos se extrage cu 10ml de DCM.
3, Stratul organic combinat se spală cu 2*30 ml apă, 15ml de saramură și se usucă cu MgSO4.
4, Soluția filtrată este uscată sub vid pentru a forma produsul. Acesta poate fi purificat în continuare prin cromatografie pe coloană sub atmosferă de N2.
Lysergamidele în forma lor liberă sunt instabile și foarte sensibile la lumină. Se recomandă stocarea în sare de tartrat sau maleat/fumarat
Sinteza stereoselectivă a dimetilazetidinei necesită molecule mediatoare ale reacției chirale și un catalizator metalic prețios. Prin urmare, voi descrie doar sinteza formei trans (R+S) a dimetilazetidinei.
Sinteza trans-dimetillazetidinei.
Partea 1, 4-aminopentan-2-ol (amestec cis-trans)
1, Se pune la reflux soluția de 10 g de 3,5-dimetilizoxazol în 250 ml de 1-pentanol. Se adaugă 24 g de bucăți de sodiu metalic timp de 6 ore.
2, Se adaugă 150ml de apă și se separă stratul organic. Faza apoasă se extrage cu 4*15ml de cloroform pentru a extrage alcoolul rămas și produsele.
3, Stratul combinat de cloroform se distilează, iar reziduul se adaugă la stratul alcoolic separat. Produsul se extrage din alcool cu 75 ml de acid clorhidric 6 N și se spală de două ori cu porții de 10 ml de eter.
4, Soluția acidă se alcalinizează puternic cu granule de KOH și se extrage cu 10*10 ml cloroform.
5, Cloroformul combinat se distilează și fracțiunea la 72-75'C la 20~25mmHg se colectează cu un randament de 40%
Partea 2, 4-(p-toluensulfonamido)-2-pentenil p-toluensulfonat. și semirezoluția acestuia.
1, 18,5 g de clorură de p-toluensulfonil se adaugă la o soluție înghețată de 4-aminopentan-2-ol în 100 ml de piridină uscată și soluția se păstrează la -15'C timp de 4 zile.
2, Amestecul se toarnă pe 400 g de gheață și uleiul roșu separat se spală cu acid clorhidric diluat. Uleiul se dizolvă în cloroform și se usucă cu NaSO4 cu tratare cu cărbune activ.
3, După filtrare, adăugarea de eter de petrol dă ulei cafeniu de produs ditosilat care se solidifică lent. Randamentul este de aproximativ 63%.
Rezolvare
1, 140 g din produsul de mai sus se dizolvă în 300 ml de metanol cald și se răcește la -20'C timp de 20 ore. Cristalul precipitat este forma cis a produsului.
2, forma trans a produsului nu se obține în formă pură, ci ca material îmbogățit din licoarea-mamă. Se poate repeta procedura de cristalizare și se poate obține un izomer trans mai îmbogățit.
Partea 3, trans-2,4-dimetil-p-toluensulfonazetide.
1, La o soluție la reflux de 2,5 g de etoxid de sodiu în 500 ml etanol, se adaugă soluție de 11,5 g de trans-4-(p-toluensulfonamido)-2-pentenil p-toluensulfonat în 300 ml etanol timp de 40 ore.
2, Soluția se încălzește timp de încă 10 ore și se concentrează la un volum de 200 ml. Soluția fierbinte se toarnă pe 600 g de gheață pentru precipitarea produsului. Randament 75%
Partea 4, trans-2,4-dimetillazetidă.
1, La o soluție la reflux de 10,4 g de trans-2,4-dimetil-p-toluensulfonazetidă în 300 ml de 1-pentanol, s-au adăugat 23 g de sodiu metalic timp de 6 ore.
2, 150ml de apă a fost adăugat la soluția răcită și stratul apos este fracționat distilat. Distilatul sub 100'C se colectează și se adaugă la faza alcoolică.
3, Amina se extrage cu acid clorhidric, se spală cu eter, se face puternic bazică și se distilează fracția. La primii 20 ml de distilat se adaugă granule de KOH, iar uleiul rezultat se redistilează pentru a obține produsul (bp 84~86). Randamentul este de aproximativ 89%.
Amina rezultată este instabilă și higroscopică. Se recomandă stocarea acesteia sub formă de sare de acid clorhidric sau acetic.
Sinteza LSZ - din lucrarea originală.
Toate procedeele trebuie efectuate în lumină roșie sau în mediu întunecat.
1, 220 mg de acid lisergic monohidrat, 426 mg de PyBOP și 109 mg de 2,4-dimetilazetid se suspendă în 20 ml de DCM. Se adaugă 193 mg de diizopropiletilamină și se agită timp de 3 ore.
2, Amestecul se stinge prin adăugarea a 20 ml de soluție de hidroxid de amoniu 7,5M. Stratul de DCM se separă și stratul apos se extrage cu 10ml de DCM.
3, Stratul organic combinat se spală cu 2*30 ml apă, 15ml de saramură și se usucă cu MgSO4.
4, Soluția filtrată este uscată sub vid pentru a forma produsul. Acesta poate fi purificat în continuare prin cromatografie pe coloană sub atmosferă de N2.
Lysergamidele în forma lor liberă sunt instabile și foarte sensibile la lumină. Se recomandă stocarea în sare de tartrat sau maleat/fumarat