Pentru a scăpa de durere, omul modern dispune de o gamă largă de medicamente. Cu siguranță nu v-a trecut niciodată prin cap ideea de a folosi morfina pentru a vă calma o durere de cap. Dar există categorii de bolnavi pentru care analgezicele opioide, deși provoacă o serie de efecte secundare, nu sunt doar medicamente de elecție, ci o necesitate vitală. Ceeace au făcut oamenii de știință pentru acești pacienți prin inversarea bazei istorice a opioidelor la nivel molecular este discutat în acest articol.
Frumos sau teribil?
Asociația Internațională pentru Studiul Durerii (IASP) definește durerea ca fiind "o experiență senzorială și emoțională neplăcută asociată cu deteriorarea reală sau potențială a țesuturilor sau descrisă în termenii unei astfel de deteriorări. Indiferent de severitatea durerii, aceasta necesită întotdeauna un răspuns, cu cât mai rapid, cu atât mai bine. Dar durerea este cronică, intolerabilă, ca în cazul pacienților cu cancer, nu răspunde la administrarea analgezicelor non-narcotice "standard" sau a medicamentelor din "dulapul cu medicamente uitate". Acești pacienți sunt obligați să ia medicamente mai puternice în efectul lor analgezic, cel mai adesea opioide.
Medicamentele care reduc sau opresc durerea se numesc analgezice.
Clasificarea modernă a analgezicelor le împarte în patru grupe principale.
Asociația Internațională pentru Studiul Durerii (IASP) definește durerea ca fiind "o experiență senzorială și emoțională neplăcută asociată cu deteriorarea reală sau potențială a țesuturilor sau descrisă în termenii unei astfel de deteriorări. Indiferent de severitatea durerii, aceasta necesită întotdeauna un răspuns, cu cât mai rapid, cu atât mai bine. Dar durerea este cronică, intolerabilă, ca în cazul pacienților cu cancer, nu răspunde la administrarea analgezicelor non-narcotice "standard" sau a medicamentelor din "dulapul cu medicamente uitate". Acești pacienți sunt obligați să ia medicamente mai puternice în efectul lor analgezic, cel mai adesea opioide.
Medicamentele care reduc sau opresc durerea se numesc analgezice.
Clasificarea modernă a analgezicelor le împarte în patru grupe principale.
- Analgezice narcotice (opioide).
- Analgezice non-narcotice (non-opioide).
- Analgezice de tip mixt de acțiune.
- Medicamente din alte grupe farmacologice cu efect analgezic.
Toată lumea a auzit ceva despre opiacee, dar majoritatea oamenilor au probabil asocieri cu utilizarea abuzivă a acestor substanțe. Dar nu suntem interesați de efectele recreative ale alcaloidului Papaver somniferum, ci de utilizările sale medicale.
Poate că toată lumea cunoaște "steaua lumii" în rândul grupului de analgezice narcotice. Faceți cunoștință cu morfina. Părintele acesteia poate fi considerat, fără ezitare, farmacistul Friedrich Wilhelm Serturner, un tânăr în vârstă de 20 de ani la acea vreme. În laboratorul tatălui său, care era pasionat, așa cum era la modă la acea vreme, de arta alchimiei, tânărul Sertürner a dobândit toate abilitățile pentru descoperirea sa ulterioară. După moartea tatălui său, el începe să experimenteze cu diverse substanțe în farmacia curții din Paderborn. Deoarece opiul era acoperit de un halou de mister, desigur, nici Sertürner nu l-a ignorat.
Pulberea izolată a fost încercată cu îndrăzneală pe toți câinii care treceau pe lângă farmacie. Câinii nu s-au supărat, iar după o tratație cu un strop de pulbere magică au adormit într-un somn adânc, fără să simtă ciupiturile lui Sertürner. Tânărul om de știință și-a dat seama imediat că o substanță cu astfel de proprietăți ar putea deveni de mare importanță pentru omenire. După ce a efectuat o serie de experimente pe el însuși, Serturner a denumit-o după zeul grec al somnului morfina. Acest lucru s-a întâmplat în 1804. Cunoașteți istoria ulterioară. De la secole de utilizare și extaz la legislația de restricționare a utilizării opioidelor și la apariția piețelor negre.
Poate că toată lumea cunoaște "steaua lumii" în rândul grupului de analgezice narcotice. Faceți cunoștință cu morfina. Părintele acesteia poate fi considerat, fără ezitare, farmacistul Friedrich Wilhelm Serturner, un tânăr în vârstă de 20 de ani la acea vreme. În laboratorul tatălui său, care era pasionat, așa cum era la modă la acea vreme, de arta alchimiei, tânărul Sertürner a dobândit toate abilitățile pentru descoperirea sa ulterioară. După moartea tatălui său, el începe să experimenteze cu diverse substanțe în farmacia curții din Paderborn. Deoarece opiul era acoperit de un halou de mister, desigur, nici Sertürner nu l-a ignorat.
Pulberea izolată a fost încercată cu îndrăzneală pe toți câinii care treceau pe lângă farmacie. Câinii nu s-au supărat, iar după o tratație cu un strop de pulbere magică au adormit într-un somn adânc, fără să simtă ciupiturile lui Sertürner. Tânărul om de știință și-a dat seama imediat că o substanță cu astfel de proprietăți ar putea deveni de mare importanță pentru omenire. După ce a efectuat o serie de experimente pe el însuși, Serturner a denumit-o după zeul grec al somnului morfina. Acest lucru s-a întâmplat în 1804. Cunoașteți istoria ulterioară. De la secole de utilizare și extaz la legislația de restricționare a utilizării opioidelor și la apariția piețelor negre.
Un băț ascuțit la ambele capete: efectele pozitive și negative ale opioidelor
Cel mai simplu mod de a înțelege mecanismul de acțiune al opioidelor este să știm că un opioid este un substrat care excită anumiți receptori. Farmacologia modernă distinge cinci tipuri de receptori opioizi, dintre care cei mai studiați sunt μ, δ, κ. Toate opioidele interacționează în grade diferite cu diferite tipuri de receptori opioizi, dar există cei mai tipici agoniști și antagoniști pentru fiecare tip de receptor opioid.
Efectele realizate prin intermediul acestor receptori sunt numeroase, toate foarte interesante și afectează o persoană, dacă nu la nivel de organism, atunci cu siguranță la nivel multiorgan (începând cu SNC și terminând cu sistemul urinar). Activitatea pronunțată a opiului se manifestă mai mult prin efectul asupra receptorilor μ.
Receptorii μ sunt împărțiți în subtipuri. Există trei în total, iar efectele diferite sunt realizate prin afectarea unui anumit subtip. Expunerea ligandului la receptorul μ1 va produce un efect analgezic. Înacelași timp, toleranța fizică la medicamentele pe bază de opiu se dezvoltă prin intermediul acestui subtip de receptor.
Cel mai simplu mod de a înțelege mecanismul de acțiune al opioidelor este să știm că un opioid este un substrat care excită anumiți receptori. Farmacologia modernă distinge cinci tipuri de receptori opioizi, dintre care cei mai studiați sunt μ, δ, κ. Toate opioidele interacționează în grade diferite cu diferite tipuri de receptori opioizi, dar există cei mai tipici agoniști și antagoniști pentru fiecare tip de receptor opioid.
Efectele realizate prin intermediul acestor receptori sunt numeroase, toate foarte interesante și afectează o persoană, dacă nu la nivel de organism, atunci cu siguranță la nivel multiorgan (începând cu SNC și terminând cu sistemul urinar). Activitatea pronunțată a opiului se manifestă mai mult prin efectul asupra receptorilor μ.
Receptorii μ sunt împărțiți în subtipuri. Există trei în total, iar efectele diferite sunt realizate prin afectarea unui anumit subtip. Expunerea ligandului la receptorul μ1 va produce un efect analgezic. Înacelași timp, toleranța fizică la medicamentele pe bază de opiu se dezvoltă prin intermediul acestui subtip de receptor.
Atunci când ligandul interacționează cu subtipul receptorului μ2, apar următoarele efecte secundare: depresie respiratorie până la apnee, scăderea peristaltismului în tractul gastrointestinal, dependență fizică și psihică. În plus, pot apărea efecte precum suprimarea centrului cardiovascular din medulla oblongata, oligo- sau anurie, greață, vărsături, constipație și multe alte efecte foarte nedorite. Funcția receptorului μ3 este încă necunoscută.
Principalul efect care ne interesează - analgezic - este realizat prin inhibarea activității structurilor sistemului nervos central. Aceste structuri se află pe niveluri diferite și îndeplinesc o funcție de control (limitare) în raport cu stimulii dureroși.Ele pot fi împărțite în 3 niveluri.
Principalul efect care ne interesează - analgezic - este realizat prin inhibarea activității structurilor sistemului nervos central. Aceste structuri se află pe niveluri diferite și îndeplinesc o funcție de control (limitare) în raport cu stimulii dureroși.Ele pot fi împărțite în 3 niveluri.
- Structuri subcorticale - substanța cenușie periconductală, formațiunea reticulară, nucleii suturali.
- Hipotalamus.
- Cortexul emisferelor mari.
Efectul analgezic se realizează și prin scăderea excitabilității centrilor emoționali și vegetativi din hipotalamus, sistemul limbic și cortexul emisferelor mari, ceea ce duce la scăderea evaluării emoționale și mentale negative a durerii.
Opioide endogene
În ceea ce privește efectul analgezic, opioidele sunt excelente și au surclasat multe! Este întotdeauna interesant să descoperi secretele celor care sunt grozavi la ceva. Secretul opioidelor, pe de altă parte, a fost descoperit la sfârșitul secolului trecut. Mai întâi au fost descoperiți receptorii din creier care răspundeau la efectele opiaceelor. Apoi a venit unul dintre progresele remarcabile în neuroștiințe - descoperirea mecanismului neuronal de acțiune al opiaceelor. Aceste studii au dus la descoperirea unei clase de substanțe chimice derivate din creier numite enkefaline și, mai târziu, la descoperirea endorfinelor. Toate acestea sunt substanțe endogene asemănătoare morfinei (opioide endogene).
Endorfinele au o cale de formare destul de lungă: totul începe cu proopiomelanocortina (POMC), care este produsă în lobii anterior și intermediar ai hipofizei și în alte câteva țesuturi (intestin, placentă). După transformările magice ale POMC în hormon adrenocorticotropic (ACTH) și β-lipotropină, un set diferit de peptide, inclusiv endorfinele, se formează în celule diferite din acești precursori.
Imaginați-vă asta! Fiecare dintre noi are propriul său sistem de apărare excelent împotriva oricărei dureri, oricărei experiențe, oricărui fenomen negativ. La urma urmei, opioidele endogene, la fel ca opioidele exogene, se leagă de receptorii opioizi și realizează efectul de ameliorare a durerii. Dar nu așa funcționează lucrurile.
După descoperirea endorfinelor, s-au făcut într-adevăr încercări de a obține analogii lor sintetici, deoarece era acum clar că opioidele nu erau atât de rele, ci, așa cum se întâmplă de obicei cu produsele farmaceutice, o sabie cu două tăișuri.
Acești compuși ar fi trebuit să fie analgezice puternice, lipsite de efectele adverse asociate cu utilizarea stupefiantelor: la urma urmei, ei sunt produsul propriu al organismului uman. Din păcate, căutarea nu a fost încununată de succes. Efectul analgezic al substanțelor obținute a fost mai slab decât cel al morfinei. Iar dacă oamenii de știință au încercat să obțină un efect comparabil în ceea ce privește calmarea durerii cu cel al opiaceelor exogene, au obținut ca rezultat efecte secundare grave.
În ceea ce privește efectul analgezic, opioidele sunt excelente și au surclasat multe! Este întotdeauna interesant să descoperi secretele celor care sunt grozavi la ceva. Secretul opioidelor, pe de altă parte, a fost descoperit la sfârșitul secolului trecut. Mai întâi au fost descoperiți receptorii din creier care răspundeau la efectele opiaceelor. Apoi a venit unul dintre progresele remarcabile în neuroștiințe - descoperirea mecanismului neuronal de acțiune al opiaceelor. Aceste studii au dus la descoperirea unei clase de substanțe chimice derivate din creier numite enkefaline și, mai târziu, la descoperirea endorfinelor. Toate acestea sunt substanțe endogene asemănătoare morfinei (opioide endogene).
Endorfinele au o cale de formare destul de lungă: totul începe cu proopiomelanocortina (POMC), care este produsă în lobii anterior și intermediar ai hipofizei și în alte câteva țesuturi (intestin, placentă). După transformările magice ale POMC în hormon adrenocorticotropic (ACTH) și β-lipotropină, un set diferit de peptide, inclusiv endorfinele, se formează în celule diferite din acești precursori.
Imaginați-vă asta! Fiecare dintre noi are propriul său sistem de apărare excelent împotriva oricărei dureri, oricărei experiențe, oricărui fenomen negativ. La urma urmei, opioidele endogene, la fel ca opioidele exogene, se leagă de receptorii opioizi și realizează efectul de ameliorare a durerii. Dar nu așa funcționează lucrurile.
După descoperirea endorfinelor, s-au făcut într-adevăr încercări de a obține analogii lor sintetici, deoarece era acum clar că opioidele nu erau atât de rele, ci, așa cum se întâmplă de obicei cu produsele farmaceutice, o sabie cu două tăișuri.
Acești compuși ar fi trebuit să fie analgezice puternice, lipsite de efectele adverse asociate cu utilizarea stupefiantelor: la urma urmei, ei sunt produsul propriu al organismului uman. Din păcate, căutarea nu a fost încununată de succes. Efectul analgezic al substanțelor obținute a fost mai slab decât cel al morfinei. Iar dacă oamenii de știință au încercat să obțină un efect comparabil în ceea ce privește calmarea durerii cu cel al opiaceelor exogene, au obținut ca rezultat efecte secundare grave.
Așadar, de ce se întâmpla acest lucru? Să ne amintim că organismul nostru are un sistem de homeostazie. Toată lumea își amintește ce este acesta de la școală. Puteți chiar să faceți cor: capacitatea organismului de a menține constanța mediului intern. Astfel, într-o stare fiziologică normală, există un echilibru între sinteza, eliberarea, legarea receptorilor și recaptarea neurotransmițătorului, ceea ce duce la un sentiment de confort interior. Important este faptul că organismul însuși nu produce cantități excesive de opioide endogene, deoarece acest lucru poate duce la o serie de efecte secundare deja menționate (dependență, depresie respiratorie până la apnee, greață, constipație etc.).
În acest fel, în corpul uman se realizează un tip de homeostazie - așa-numita stare de "suficiență opioidă". Dacă o substanță capabilă să se lege de receptorul opioid intră în organism din exterior, această stare este perturbată.
De ce depinde rezultatul?
Cea mai mare concentrație de receptori μ se găsește în nucleul caudat. În concentrații ridicate, acești receptori sunt prezenți în cortex, talamus, hipotalamus. De asemenea, se găsesc în cantități moderate în materia cenușie perineală, corpul stomacului, duoden, ileon și în cantități mai mici în alte părți.
Acești receptori (GPCR) sunt localizați pe membrana celulară și interacționează prin intermediul proteinei G cu enzima membranară. Proteina G este un mediator universal în transmiterea de la receptor la enzimele membranei celulare a semnalelor care catalizează formarea mediatorilor secundari ai semnalului hormonal. Atunci când un opioid atinge receptorul, proteina G este activată, schimbându-și conformația, și interacționează activ cu enzima membranară. Rezultatul este o modificare a vitezei și a activității proceselor celulare.
În acest fel, în corpul uman se realizează un tip de homeostazie - așa-numita stare de "suficiență opioidă". Dacă o substanță capabilă să se lege de receptorul opioid intră în organism din exterior, această stare este perturbată.
De ce depinde rezultatul?
Cea mai mare concentrație de receptori μ se găsește în nucleul caudat. În concentrații ridicate, acești receptori sunt prezenți în cortex, talamus, hipotalamus. De asemenea, se găsesc în cantități moderate în materia cenușie perineală, corpul stomacului, duoden, ileon și în cantități mai mici în alte părți.
Acești receptori (GPCR) sunt localizați pe membrana celulară și interacționează prin intermediul proteinei G cu enzima membranară. Proteina G este un mediator universal în transmiterea de la receptor la enzimele membranei celulare a semnalelor care catalizează formarea mediatorilor secundari ai semnalului hormonal. Atunci când un opioid atinge receptorul, proteina G este activată, schimbându-și conformația, și interacționează activ cu enzima membranară. Rezultatul este o modificare a vitezei și a activității proceselor celulare.
Interacțiunea unui opioid cu receptorul μ duce nu numai la modificări conformaționale ale proteinei G, ci și la transformarea receptorului în sine într-un substrat pentru proteina kinază. Receptorul activat de ligand este fosforilat prin reziduuri de serină sau treonină. β-arrestinele se leagă de receptorul activat și fosforilat. Acesta este cel de care avem nevoie!
β-arrestinele sunt cele care "decid" dacă va apărea efectul secundar al consumului unei substanțe opioide. Dovada celor de mai sus a fost furnizată de studii pe șoareci.
S-a constatat că, dacă morfina era administrată șoarecilor privați de μ-receptori, aceștia nu aveau nici efect analgezic, nici efecte secundare, în special inhibarea centrului respirator. Oamenii de știință nu s-au oprit aici și au investigat ce s-ar întâmpla la șoarecii fără β-arrestin 1 și 2. Ei au constatat că, atunci când astfel de șoareci au fost injectați cu morfină, a apărut efectul analgezic, mai puternic și mai îndelungat decât la șoarecii cu β-arrestine 1 și 2.
Dar, în mod remarcabil, nu a existat depresie respiratorie, constipație sau alte manifestări negative. Concluzia a fost evidentă. Este necesar să continuăm să lucrăm în direcția cercetării β-arrestinelor.
Patru proteine aparțin familiei de proteine arrestin. Arrestinele 1 și 4 sunt exprimate în bastonașele și, respectiv, în conurile retinei. Arrestinele 2 și 3 (cunoscute și sub numele de β-arrestine 1 și 2) sunt prezente în toate țesuturile.
Acestea controlează activitatea receptorilor cuplați cu proteina G la trei niveluri.
β-arrestinele sunt cele care "decid" dacă va apărea efectul secundar al consumului unei substanțe opioide. Dovada celor de mai sus a fost furnizată de studii pe șoareci.
S-a constatat că, dacă morfina era administrată șoarecilor privați de μ-receptori, aceștia nu aveau nici efect analgezic, nici efecte secundare, în special inhibarea centrului respirator. Oamenii de știință nu s-au oprit aici și au investigat ce s-ar întâmpla la șoarecii fără β-arrestin 1 și 2. Ei au constatat că, atunci când astfel de șoareci au fost injectați cu morfină, a apărut efectul analgezic, mai puternic și mai îndelungat decât la șoarecii cu β-arrestine 1 și 2.
Dar, în mod remarcabil, nu a existat depresie respiratorie, constipație sau alte manifestări negative. Concluzia a fost evidentă. Este necesar să continuăm să lucrăm în direcția cercetării β-arrestinelor.
Patru proteine aparțin familiei de proteine arrestin. Arrestinele 1 și 4 sunt exprimate în bastonașele și, respectiv, în conurile retinei. Arrestinele 2 și 3 (cunoscute și sub numele de β-arrestine 1 și 2) sunt prezente în toate țesuturile.
Acestea controlează activitatea receptorilor cuplați cu proteina G la trei niveluri.
- Silențierea - separarea unui receptor de proteina sa G.
- Internalizarea - îndepărtarea receptorului din membrana citoplasmatică, reapariția sa în membrană și/sau degradarea.
- Conducerea semnalului - activarea sau inhibarea căilor de semnalizare intracelulare independente de proteinele G.
Abilitățile de control ale β-arrestinei asigură endocitoza dependentă de clatrină, adică intrarea fragmentelor membranei citoplasmatice împreună cu tot conținutul lor în celulă sub formă de vezicule acoperite în exterior de o rețea de clatrină polimerizată.
Clatrina este o proteină cu capacitatea de a forma structuri cu o rețea ordonată, acestea fiind numite și clathrates. Vezicula formată cu receptorul în interior este supusă endocitozei, iar cursul ulterior al evenimentelor se poate desfășura în moduri diferite.
Începutul studiului detaliat al opioidelor poate fi urmărit până la descoperirea lui Serturner de mai sus, în 1804. De atunci s-au clarificat multe lucruri, dar mecanismul molecular specific al efectelor secundare este încă dezbătut.
Un lucru este recunoscut de toți oamenii de știință, fără excepție: dacă va apărea sau nu un efect negativ sub formă de depresie respiratorie, peristaltism redus în tractul gastrointestinal, dependență fizică și psihică și alte efecte depinde de β-arrestină.
Există trei ipoteze principale ale realizării acestei dependențe. Acestea au apărut treptat, dar nu s-au putut înlocui și exclude reciproc. Prin urmare, vom încerca să înțelegem toate cele trei ipoteze. Dorim să subliniem faptul că ipotezele nu sunt menite să se excludă reciproc. Este posibil ca toate mecanismele să aibă un loc, deoarece în organismul uman procesele complexe se găsesc peste tot.
Ipoteze care funcționează
Prima ipoteză (cea mai tânără la origine) este cea mai rezonabilă și mai ușor de înțeles. Ea afirmă că β-arrestinele 1 și 2 stimulează semnalele moleculare intracelulare independent de proteinele G și de cascadele ulterioare legate de proteinele G. β-arrestinele pot activa cascada mitogen-protein-kinază.
La baza acestei cascade stau MAP-kinazele, proteine-kinaze specifice serinei/treoninei care reglează activitatea celulară (expresia genelor, mitoza, diferențierea, supraviețuirea celulară, apoptoza etc.) ca răspuns la stimulii extracelulari.
După ce ligandul-opioid este atașat la receptorul μ, acest complex se leagă de β-arrestină. În același timp, complexul receptorului începe să se scufunde în interiorul celulei cu formarea unui endosom. Complexul rezultat (GPCR-uri + ligand-opioid + β-arrestină) este capabil să se lege în continuare de MAP-kinază.
Clatrina este o proteină cu capacitatea de a forma structuri cu o rețea ordonată, acestea fiind numite și clathrates. Vezicula formată cu receptorul în interior este supusă endocitozei, iar cursul ulterior al evenimentelor se poate desfășura în moduri diferite.
Începutul studiului detaliat al opioidelor poate fi urmărit până la descoperirea lui Serturner de mai sus, în 1804. De atunci s-au clarificat multe lucruri, dar mecanismul molecular specific al efectelor secundare este încă dezbătut.
Un lucru este recunoscut de toți oamenii de știință, fără excepție: dacă va apărea sau nu un efect negativ sub formă de depresie respiratorie, peristaltism redus în tractul gastrointestinal, dependență fizică și psihică și alte efecte depinde de β-arrestină.
Există trei ipoteze principale ale realizării acestei dependențe. Acestea au apărut treptat, dar nu s-au putut înlocui și exclude reciproc. Prin urmare, vom încerca să înțelegem toate cele trei ipoteze. Dorim să subliniem faptul că ipotezele nu sunt menite să se excludă reciproc. Este posibil ca toate mecanismele să aibă un loc, deoarece în organismul uman procesele complexe se găsesc peste tot.
Ipoteze care funcționează
Prima ipoteză (cea mai tânără la origine) este cea mai rezonabilă și mai ușor de înțeles. Ea afirmă că β-arrestinele 1 și 2 stimulează semnalele moleculare intracelulare independent de proteinele G și de cascadele ulterioare legate de proteinele G. β-arrestinele pot activa cascada mitogen-protein-kinază.
La baza acestei cascade stau MAP-kinazele, proteine-kinaze specifice serinei/treoninei care reglează activitatea celulară (expresia genelor, mitoza, diferențierea, supraviețuirea celulară, apoptoza etc.) ca răspuns la stimulii extracelulari.
După ce ligandul-opioid este atașat la receptorul μ, acest complex se leagă de β-arrestină. În același timp, complexul receptorului începe să se scufunde în interiorul celulei cu formarea unui endosom. Complexul rezultat (GPCR-uri + ligand-opioid + β-arrestină) este capabil să se lege în continuare de MAP-kinază.
Există mai multe căi de semnalizare asociate cu acest sistem, dar una funcționează aici. Acest sistem este calea ERK (kinaza reglată prin semnal extracelular), care implică un lanț de activări și interacțiuni ale proteinelor ERK1/2 cu alte kinaze, ceea ce duce la trecerea semnalului către nucleul celular. Aici au loc procesele de transcriere și exprimare ulterioară a moleculelor corespunzătoare, datorită cărora celula poate răspunde într-un fel sau altul la stimulii externi. Funcția unui astfel de mecanism nu este pe deplin înțeleasă.
Adoua ipoteză este legată de faptul că β-arrestina acționează diferit în diferite subtipuri de receptori μ (μ1 și μ2). Expunerea ligandului la receptorul μ1 va duce la un efect analgezic, în timp ce interacțiunea ligandului cu receptorul μ2 va duce la apariția efectelor secundare. Oamenilor de știință li se pare logic că, respectiv, receptorii μ1 sunt localizați în sistemul nervos (de exemplu, în materia cenușie periconductoare, formațiunea reticulară), iar receptorii μ2 sunt localizați în zonele în care produc efecte secundare.
De exemplu, depresia centrului respirator este asociată cu localizarea receptorilor μ2 în centrul respirator. Această ipoteză este considerată în prezent ca fiind insuficient de fiabilă și necesită cercetare. Dar totuși autorii articolelor chiar și în 2016 o menționează (deși această ipoteză există de mai bine de 30 de ani fără o bază de dovezi de 100%), deci încă mai credem în implementarea ei în practică.
Atreia ipoteză afirmă că β-arrestina acționează prin alți receptori, adică nu prin GPCR-uri. De exemplu, asupra receptorilor de serotonină 5-HT4, afectând activitatea acestora în neuronii din PBC (complexul pre-Bötzinger). Acest complex este înțeles ca un grup de neuroni din regiunea ventrolaterală a medulla oblongata. Împreună, acestea sunt responsabile de generarea ritmului respirației. Înconsecință, influența asupra acestui complex realizează efectul de suprimare a respirației.
Adoua ipoteză este legată de faptul că β-arrestina acționează diferit în diferite subtipuri de receptori μ (μ1 și μ2). Expunerea ligandului la receptorul μ1 va duce la un efect analgezic, în timp ce interacțiunea ligandului cu receptorul μ2 va duce la apariția efectelor secundare. Oamenilor de știință li se pare logic că, respectiv, receptorii μ1 sunt localizați în sistemul nervos (de exemplu, în materia cenușie periconductoare, formațiunea reticulară), iar receptorii μ2 sunt localizați în zonele în care produc efecte secundare.
De exemplu, depresia centrului respirator este asociată cu localizarea receptorilor μ2 în centrul respirator. Această ipoteză este considerată în prezent ca fiind insuficient de fiabilă și necesită cercetare. Dar totuși autorii articolelor chiar și în 2016 o menționează (deși această ipoteză există de mai bine de 30 de ani fără o bază de dovezi de 100%), deci încă mai credem în implementarea ei în practică.
Atreia ipoteză afirmă că β-arrestina acționează prin alți receptori, adică nu prin GPCR-uri. De exemplu, asupra receptorilor de serotonină 5-HT4, afectând activitatea acestora în neuronii din PBC (complexul pre-Bötzinger). Acest complex este înțeles ca un grup de neuroni din regiunea ventrolaterală a medulla oblongata. Împreună, acestea sunt responsabile de generarea ritmului respirației. Înconsecință, influența asupra acestui complex realizează efectul de suprimare a respirației.
Au existat studii în care oamenii de știință au arătat că mai mult de jumătate din toți receptorii 5-HT4 din complexul PBC sunt asociați cu receptorii μ opiați din același complex. Acești receptori, printr-un mecanism încă neexplicat de oamenii de știință, pot acționa ca antagoniști. Atunci când receptorul μ este activat, activitatea receptorilor 5-HT4 este inhibată antagonic. Rezultatul cascadei de evenimente ulterioare este efectul de suprimare respiratorie. Pentru a testa această ipoteză, au fost efectuate studii cu agoniști ai receptorilor 5-HT4. Efectul lor asupra acestor receptori a dus la o scădere a depresiei respiratorii induse de opioide. Dar, în mod interesant, nu a existat nicio pierdere a efectului analgezic.
Această ipoteză explică doar mecanismul unui efect secundar. În același timp, aceasta, ca și ipotezele anterioare, este doar o ipoteză, care nu are încă dovezi fiabile în proporție de 100%. Trebuie clarificat faptul că oamenii de știință nu renunță și nu sunt mulțumiți de starea de lucruri care a apărut.
De exemplu, conceptele actuale susțin că acțiunile ERK1/2 (discutate anterior în prima ipoteză) duc la inhibarea toleranței la opioide în neuronii periconductori ai materiei cenușii.
Studii de acest gen indică faptul că mecanismul acțiunii opioide nu este unilateral. Fiecare cascadă de semnale, căi moleculare și posibilități de interacțiune moleculară este importantă și conține informații care, împreună, ne vor oferi o înțelegere completă a problemei. Cunoscând esența problemei, o putem rezolva.
Există o soluție?
Analgezicele opioide acționează în așa fel încât pacientul forțat să le ia dezvoltă rapid efecte secundare. Acest lucru ridică întrebări cu privire la oportunitatea și legalitatea utilizării opioidelor, ceea ce reduce drastic disponibilitatea acestora pentru pacienți.
Se speră că majoritatea, dacă nu toate, problemele legate de utilizarea analgezicelor opioide vor fi rezolvate în curând. În 2016, revista Nature a publicat articolul "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", care descrie un studiu interesant și important. Autorii au reușit să se apropie de rezolvarea unei probleme mult timp insolubile și deja familiare - crearea unui analgezic narcotic fără efectele secundare inerente acestui grup de medicamente. Prin lungi căutări mentale și informatice, oamenii de știință au încercat să găsească o moleculă potrivită.
Această ipoteză explică doar mecanismul unui efect secundar. În același timp, aceasta, ca și ipotezele anterioare, este doar o ipoteză, care nu are încă dovezi fiabile în proporție de 100%. Trebuie clarificat faptul că oamenii de știință nu renunță și nu sunt mulțumiți de starea de lucruri care a apărut.
De exemplu, conceptele actuale susțin că acțiunile ERK1/2 (discutate anterior în prima ipoteză) duc la inhibarea toleranței la opioide în neuronii periconductori ai materiei cenușii.
Studii de acest gen indică faptul că mecanismul acțiunii opioide nu este unilateral. Fiecare cascadă de semnale, căi moleculare și posibilități de interacțiune moleculară este importantă și conține informații care, împreună, ne vor oferi o înțelegere completă a problemei. Cunoscând esența problemei, o putem rezolva.
Există o soluție?
Analgezicele opioide acționează în așa fel încât pacientul forțat să le ia dezvoltă rapid efecte secundare. Acest lucru ridică întrebări cu privire la oportunitatea și legalitatea utilizării opioidelor, ceea ce reduce drastic disponibilitatea acestora pentru pacienți.
Se speră că majoritatea, dacă nu toate, problemele legate de utilizarea analgezicelor opioide vor fi rezolvate în curând. În 2016, revista Nature a publicat articolul "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", care descrie un studiu interesant și important. Autorii au reușit să se apropie de rezolvarea unei probleme mult timp insolubile și deja familiare - crearea unui analgezic narcotic fără efectele secundare inerente acestui grup de medicamente. Prin lungi căutări mentale și informatice, oamenii de știință au încercat să găsească o moleculă potrivită.
Inițial, au fost obținute mai mult de trei milioane de molecule care se potriveau conformațional structurii receptorului μ. Cei mai buni 2.500 de compuși au fost apoi analizați manual pentru interacțiunea cu site-urile polare cheie ale centrului activ al receptorului. Dintre cele 23 de molecule selectate, șapte au prezentat cea mai mare afinitate pentru μ-receptor. Cel mai selectiv compus a fost denumit PZM21 (rețineți numele - ar putea fi o celebritate viitoare!).
Această substanță afectează receptorul opioid μ după cum urmează. Sa afirmat anterior că β-arrestina se atașează la GPCR (μ-receptor) activat și fosforilat după reacții secvențiale. Atașarea sa asigură un curs ulterior al evenimentelor, al căror rezultat este apariția efectelor secundare.
Dar PZM21 funcționează în așa fel încât, chiar și după fosforilare, activare și schimbarea conformației GPCR, β-arrestina nu este atașată la receptor. Acest lucru se datorează unei modificări a conformației receptorului μ în sine în favoarea activării ulterioare a căii dependente de G, prin care nu apar efecte secundare.
Astfel, experiența cu prezența GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) supraexprimată a fost o confirmare a celor de mai sus. Aceasta este o familie de proteine kinaze serine/treonine care recunosc și fosforilează GPCR activate de agonist. Adică, ele fosforilează receptorul μ după ce ligandul-opioid s-a atașat la acesta. Acesta este singurul moment pe care îl așteaptă β-arrestina, gata să contribuie la realizarea efectelor secundare nedorite. Dar conformația receptorului μ-opioid se schimbă astfel încât β-arrestina nu se poate lega de acesta. Și în experiment sa demonstrat că, chiar și în condiții de supraexprimare GRK2 la concentrația maximă de PZM21, conținutul de β-arrestin este încă scăzut.
Această substanță afectează receptorul opioid μ după cum urmează. Sa afirmat anterior că β-arrestina se atașează la GPCR (μ-receptor) activat și fosforilat după reacții secvențiale. Atașarea sa asigură un curs ulterior al evenimentelor, al căror rezultat este apariția efectelor secundare.
Dar PZM21 funcționează în așa fel încât, chiar și după fosforilare, activare și schimbarea conformației GPCR, β-arrestina nu este atașată la receptor. Acest lucru se datorează unei modificări a conformației receptorului μ în sine în favoarea activării ulterioare a căii dependente de G, prin care nu apar efecte secundare.
Astfel, experiența cu prezența GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) supraexprimată a fost o confirmare a celor de mai sus. Aceasta este o familie de proteine kinaze serine/treonine care recunosc și fosforilează GPCR activate de agonist. Adică, ele fosforilează receptorul μ după ce ligandul-opioid s-a atașat la acesta. Acesta este singurul moment pe care îl așteaptă β-arrestina, gata să contribuie la realizarea efectelor secundare nedorite. Dar conformația receptorului μ-opioid se schimbă astfel încât β-arrestina nu se poate lega de acesta. Și în experiment sa demonstrat că, chiar și în condiții de supraexprimare GRK2 la concentrația maximă de PZM21, conținutul de β-arrestin este încă scăzut.
Concluzie: atunci când PZM21 este utilizat ca un agonist μ-opioid, lanțul de reacție este format în continuare nu prin calea β-arrestină, ci prin calea legată de proteina G. Ca urmare, aceasta duce la un efect terapeutic pozitiv (analgezie), iar efectele secundare sub formă de depresie respiratorie, peristaltism redus în tractul gastro-intestinal, dependență fizică și psihică sunt nivelate. Efectul analgezic maxim al PZM21 in vivo a durat 180 de minute, fără efecte secundare. O comparație interesantă a efectelor PZM21 și ale morfinei. De exemplu, cu aceeași doză a celor două substanțe, PZM21 a provocat un efect analgezic la 87% dintre șoareci după 15 minute, iar morfina la 92% dintre șoareci după 30 de minute.
Autorii studiului subliniază, totuși, că este posibil ca unele astfel de efecte pozitive în comparație cu alți agoniști ai receptorilor opioizi μ să fi apărut accidental și, prin urmare, necesită teste suplimentare extinse. În plus, dacă astfel de efecte pozitive fără precedent vor persista in vivo în fața unei varietăți de reacții și a tuturor proceselor vitale ale corpului uman. Care va fi metabolismul, farmacocinetica și farmacodinamica unui astfel de medicament este încă necunoscut pentru noi.
Concluzii
Durerea poate fi tratată în diferite moduri: poate fi suportată și poate încerca să fie cucerită, conform tratatului lui Immanuel Kant Despre puterea spiritului de a cuceri sentimentele dureroase doar prin forța voinței. Putem filosofa în legătură cu aceasta, în cuvintele Deliei Guzmán: "Nu ar trebui să luptăm împotriva durerii, ci mai degrabă să o privim ca pe o lumină călăuzitoare, ca pe un mod de a ne avertiza și de a ne face să ne reconsiderăm acțiunile și să ne ajustăm acțiunile.
Poți vedea durerea ca pe o funcție a unui sistem foarte bine organizat și ca pe o reacție de protecție, dar toate acestea sunt lăsate în urmă atunci când o simți tu însuți sau când vezi cum o simte altcineva. Durerea trebuie combătută, trebuie luate toate măsurile posibile pentru a face viața mai ușoară persoanei, pentru a-i îmbunătăți calitatea.
Autorii studiului subliniază, totuși, că este posibil ca unele astfel de efecte pozitive în comparație cu alți agoniști ai receptorilor opioizi μ să fi apărut accidental și, prin urmare, necesită teste suplimentare extinse. În plus, dacă astfel de efecte pozitive fără precedent vor persista in vivo în fața unei varietăți de reacții și a tuturor proceselor vitale ale corpului uman. Care va fi metabolismul, farmacocinetica și farmacodinamica unui astfel de medicament este încă necunoscut pentru noi.
Concluzii
Durerea poate fi tratată în diferite moduri: poate fi suportată și poate încerca să fie cucerită, conform tratatului lui Immanuel Kant Despre puterea spiritului de a cuceri sentimentele dureroase doar prin forța voinței. Putem filosofa în legătură cu aceasta, în cuvintele Deliei Guzmán: "Nu ar trebui să luptăm împotriva durerii, ci mai degrabă să o privim ca pe o lumină călăuzitoare, ca pe un mod de a ne avertiza și de a ne face să ne reconsiderăm acțiunile și să ne ajustăm acțiunile.
Poți vedea durerea ca pe o funcție a unui sistem foarte bine organizat și ca pe o reacție de protecție, dar toate acestea sunt lăsate în urmă atunci când o simți tu însuți sau când vezi cum o simte altcineva. Durerea trebuie combătută, trebuie luate toate măsurile posibile pentru a face viața mai ușoară persoanei, pentru a-i îmbunătăți calitatea.
Acum nu ne rămâne decât să urmărim numeroasele teste clinice și studii ulterioare ale acestei descoperiri extrem de interesante și importante, poate să așteptăm noi lucrări legate de blocarea efectelor β-arrestinei și poate să participăm noi înșine la descoperiri. Totul pentru ca o persoană care suferă să nu trăiască principiul Contelui de Monte Cristo de "așteaptă și speră", ci să trăiască o viață plină, pe cât posibil să includă tot ceea ce este pozitiv în această noțiune.
