Psihedelicele utilizate în scopuri recreative, medicinale sau rituale au fost omniprezente de-a lungul istoriei omenirii. Rădăcinile grecești ale cuvântului "psihedelic" sunt psyche (minte sau suflet) și delos (a dezvălui). Din păcate, în timpul epocii Vietnamului, psihedelicele au căzut în mișcările "hippie" și ale contraculturii și și-au pierdut sprijinul politic în Statele Unite.
Este posibil ca această opoziție ideologică să fi condus la restricțiile de finanțare prevăzute în Legea privind substanțele controlate (Controlled Substances Act - CSA) din 1970, care a devenit un obstacol de reglementare major în calea cercetării compușilor psihedelici.
De atunci, domeniul neurobiologiei și farmacologiei psihedelice a luptat pentru a se elibera de aceste elemente culturale reprimate și criminalizate. Până în anii 1990, liderii lor descurajau adesea cercetătorii și medicii începători să continue cercetările asupra compușilor psihedelici. Cu toate acestea, în ultimele trei decenii, o comunitate în creștere de oameni de știință și medici riguroși a accelerat din nou cercetarea psihedelică, după cum se arată mai jos.
Este posibil ca această opoziție ideologică să fi condus la restricțiile de finanțare prevăzute în Legea privind substanțele controlate (Controlled Substances Act - CSA) din 1970, care a devenit un obstacol de reglementare major în calea cercetării compușilor psihedelici.
De atunci, domeniul neurobiologiei și farmacologiei psihedelice a luptat pentru a se elibera de aceste elemente culturale reprimate și criminalizate. Până în anii 1990, liderii lor descurajau adesea cercetătorii și medicii începători să continue cercetările asupra compușilor psihedelici. Cu toate acestea, în ultimele trei decenii, o comunitate în creștere de oameni de știință și medici riguroși a accelerat din nou cercetarea psihedelică, după cum se arată mai jos.
Până la înființarea Asociației multidisciplinare pentru studii psihedelice (MAPS) în 1986, cercetările privind potențialul terapeutic al substanțelor psihedelice au fost reluate. Cercetătorii au făcut progrese semnificative atât în identificarea țintelor compușilor psihedelici, cât și în localizarea neuronilor din creier care exprimă receptorii de suprafață celulară asociați cu multe halucinogene clasice.
În anii 1990 și 2000, apariția tehnologiilor fMRI și PET a permis o înțelegere critică a efectelor experiențelor psihedelice acute asupra activității cerebrale. În ultimul deceniu, cercetătorii au studiat receptorii medicamentoși asociați cu substanțele psihedelice utilizând tehnici precum cristalografia cu raze X și crio-EM, expunându-i la studii moderne in silico privind medicamentele și predicția liganzilor. Cronologia de mai jos prezintă mai multe evoluții importante în cercetarea și reglementarea substanțelor psihedelice începând cu anii 1950.
În 2018, unele state au început să dezincrimineze substanțele psihedelice după ce FDA a numit psilocibina și MDMA ca tratamente revoluționare, iar Right to Try Act a permis medicilor să prescrie substanțe psihedelice pacienților cu boli terminale. În prezent, multe companii publice și private încearcă să convingă FDA să aprobe diverse medicamente psihedelice sau derivate psihedelice. Graficul de mai jos prezintă indicațiile pe care acestea le vizează cel mai des.
Deoarece există un singur studiu clinic în faza 3, produsele farmaceutice psihedelice se află în primele etape ale studiilor clinice. Graficul următor prezintă numărul de studii ale compușilor psihedelici în fiecare fază începând cu al doilea trimestru al anului 2022. Estimarea noastră prudentă este că vânzările lor combinate ar putea ajunge la 5,5 miliarde de dolari pe an până în 2030.
În anii 1990 și 2000, apariția tehnologiilor fMRI și PET a permis o înțelegere critică a efectelor experiențelor psihedelice acute asupra activității cerebrale. În ultimul deceniu, cercetătorii au studiat receptorii medicamentoși asociați cu substanțele psihedelice utilizând tehnici precum cristalografia cu raze X și crio-EM, expunându-i la studii moderne in silico privind medicamentele și predicția liganzilor. Cronologia de mai jos prezintă mai multe evoluții importante în cercetarea și reglementarea substanțelor psihedelice începând cu anii 1950.
În 2018, unele state au început să dezincrimineze substanțele psihedelice după ce FDA a numit psilocibina și MDMA ca tratamente revoluționare, iar Right to Try Act a permis medicilor să prescrie substanțe psihedelice pacienților cu boli terminale. În prezent, multe companii publice și private încearcă să convingă FDA să aprobe diverse medicamente psihedelice sau derivate psihedelice. Graficul de mai jos prezintă indicațiile pe care acestea le vizează cel mai des.
Deoarece există un singur studiu clinic în faza 3, produsele farmaceutice psihedelice se află în primele etape ale studiilor clinice. Graficul următor prezintă numărul de studii ale compușilor psihedelici în fiecare fază începând cu al doilea trimestru al anului 2022. Estimarea noastră prudentă este că vânzările lor combinate ar putea ajunge la 5,5 miliarde de dolari pe an până în 2030.
În acest articol, trecem în revistă neurochimia psihedelică și explorăm lucrările clinice actuale privind substanțele psihedelice. Vom evalua apoi riscurile și oportunitățile de investiții asociate cu acest subsector farmaceutic. Scopul nostru este de a descrie tipul de inovații care, în opinia noastră, vor juca un rol esențial în deblocarea potențialului acestor compuși de a îmbunătăți sănătatea umană.
Chimia neuropsihedelică
Neurotransmițătorul 5-hidroxitriptamina (5-HT), mai bine cunoscut sub numele de serotonină, are o gamă largă de funcții moleculare la nevertebrate, vertebrate, plante, ciuperci și chiar organisme unicelulare. La om, mai mult de paisprezece receptori de serotonină diferiți sunt exprimați în diferite țesuturi. Semnalarea în aval asociată cu acești receptori este legată de dependență, agresivitate, apetit, anxietate, tensiunea arterială, ritmul cardiac, sexualitate, termoreglare, memorie, percepție, motilitate gastrointestinală, somn și multe altele.
Unul dintre acești receptori, 5-HT2, are trei subtipuri - 5-HT2a, 5-HT2b și 5-HT2c - și îndeplinește o serie de roluri funcționale, după cum se arată mai jos. Oamenii de știință consideră că 5-HT2a este cel mai important receptor de serotonină pentru inducerea experiențelor psihedelice "clasice".
Chimia neuropsihedelică
Neurotransmițătorul 5-hidroxitriptamina (5-HT), mai bine cunoscut sub numele de serotonină, are o gamă largă de funcții moleculare la nevertebrate, vertebrate, plante, ciuperci și chiar organisme unicelulare. La om, mai mult de paisprezece receptori de serotonină diferiți sunt exprimați în diferite țesuturi. Semnalarea în aval asociată cu acești receptori este legată de dependență, agresivitate, apetit, anxietate, tensiunea arterială, ritmul cardiac, sexualitate, termoreglare, memorie, percepție, motilitate gastrointestinală, somn și multe altele.
Unul dintre acești receptori, 5-HT2, are trei subtipuri - 5-HT2a, 5-HT2b și 5-HT2c - și îndeplinește o serie de roluri funcționale, după cum se arată mai jos. Oamenii de știință consideră că 5-HT2a este cel mai important receptor de serotonină pentru inducerea experiențelor psihedelice "clasice".
Deși alte căi, cum ar fi calea receptorului kappa-opioid (KOR) și calea receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA), sunt implicate în experiențe psihedelice distincte sau de tip psihedelic, în acest articol vom defini "experiența psihedelică clasică". Psihedelicele ca subset de compuși care sunt agoniști (adică compuși care se leagă de un receptor și îi activează semnalizarea din aval) ai receptorului 5-HT2a.
Atunci când sunt ingerate, psihedelicele interacționează cu 5-NT2a și alți receptori, rezultând modificări extinse și puternice ale funcției cerebrale. Unele dintre efectele fizice includ tremurături, dilatarea pupilei și modificări ale tensiunii arteriale, ale ritmului cardiac și ale funcției motorii. Principalele indicații pentru utilizarea agoniștilor 5-HT2a sunt depresia rezistentă la tratament (TRD), tulburarea depresivă majoră (MDD), tulburarea de stres posttraumatic (PTSD) și migrena.
După cum s-a menționat anterior, agoniștii KOR și NMDA produc senzații halucinogene sau psihedelice distincte. De exemplu, semnalizarea KOR joacă un rol important în percepție, durere, funcția motorie și dependență. Companiile care investighează agoniștii KOR, cum ar fi salvinorina A și ibogaina, vizează de obicei dependența, alcoolismul și tulburările legate de consumul de opiacee (OUD).
Tabelele de mai jos subliniază amploarea sectorului prin rezumarea gamei de substanțe psihedelice care se află în prezent în studii clinice sau preclinice. Prezentul articol se concentrează asupra psilocibinei, deoarece aceasta se află într-un stadiu relativ matur de dezvoltare clinică.
Previziunile sunt limitate în mod inerent și nu ar trebui să se bazeze pe ele. Nu se recomandă cumpărarea, vânzarea sau deținerea unui anumit titlu. Notă. Acest tabel oferă o comparație eficientă-normalizată a puterii de legare a receptorilor serotoninei și kappa-opioid pentru o serie de substanțe psihotrope și include o listă de indicații vizate de companiile care investighează în studii clinice terapii psihedelice sau derivate din psihedelice.
Experiența psihedelică acută
Din cauza problemelor asociate cu măsurarea obiectivă a experiențelor psihedelice acute, oamenii de știință s-au concentrat pe înțelegerea neurochimiei compușilor psihedelici, în speranța unei explicații clare a acestor efecte. Deși utilitatea compușilor psihedelici ca medicamente psihiatrice poate sau nu poate fi inextricabil legată de natura acestor experiențe, credem că acestea nu ar trebui neglijate într-o încercare onestă de a evalua potențialul terapeutic al psihedelicelor.
În discursul său TED, "Your Brain Hallucinates Your Conscious Reality " - Anil Seth, profesor de neurobiologie cognitivă și computațională la Universitatea din Sussex, a observat că percepția depinde nu numai "de semnalele care intră în creierul tău din lumea exterioară", ci și: "...dacă nu mai mult, de predicțiile perceptuale care merg în direcția opusă".
Ce se întâmplă dacă aceste "predicții perceptuale" devin mult mai puternice sau mai slabe decât de obicei? Ar părea fiecare stimul confuz sau greu de distins? Ar arăta totul la fel?
"Deep Dream VR, o mașină de halucinații condusă de inteligența artificială"de la Google a creat o experiență virtuală care încearcă să imite efectele predicțiilor prea stricte de clasificare a obiectelor asupra percepției, care, deși nu este o simulare perfectă a experienței psihedelice, oferă ceea ce noi credem că este un model convingător pentru înțelegerea efectelor halucinogene asupra procesării vizuale umane, după cum se arată aici.
Din cauza problemelor asociate cu măsurarea obiectivă a experiențelor psihedelice acute, oamenii de știință s-au concentrat pe înțelegerea neurochimiei compușilor psihedelici, în speranța unei explicații clare a acestor efecte. Deși utilitatea compușilor psihedelici ca medicamente psihiatrice poate sau nu poate fi inextricabil legată de natura acestor experiențe, credem că acestea nu ar trebui neglijate într-o încercare onestă de a evalua potențialul terapeutic al psihedelicelor.
În discursul său TED, "Your Brain Hallucinates Your Conscious Reality " - Anil Seth, profesor de neurobiologie cognitivă și computațională la Universitatea din Sussex, a observat că percepția depinde nu numai "de semnalele care intră în creierul tău din lumea exterioară", ci și: "...dacă nu mai mult, de predicțiile perceptuale care merg în direcția opusă".
Ce se întâmplă dacă aceste "predicții perceptuale" devin mult mai puternice sau mai slabe decât de obicei? Ar părea fiecare stimul confuz sau greu de distins? Ar arăta totul la fel?
"Deep Dream VR, o mașină de halucinații condusă de inteligența artificială"de la Google a creat o experiență virtuală care încearcă să imite efectele predicțiilor prea stricte de clasificare a obiectelor asupra percepției, care, deși nu este o simulare perfectă a experienței psihedelice, oferă ceea ce noi credem că este un model convingător pentru înțelegerea efectelor halucinogene asupra procesării vizuale umane, după cum se arată aici.
Pentru a aprecia mișcarea bidirecțională a percepției și modul în care mintea poate umple golurile de informații pentru a prezenta minții un model funcțional al realității, luați în considerare imagini precum "Șerpii învârtiți" ai lui Akiyoshi Kitaoka, prezentată mai jos. Această imagine statică induce ceea ce se numește "iluzia derapajului periferic", creând un semnal care păcălește partea creierului responsabilă de percepția mișcării.
Deși unii oameni de știință, precum Robin Carhart-Harris și Roland Griffiths, au descoperit natura experienței psihedelice, legătura dintre distorsiunile perceptive și experiențele mistice rămâne neclară. În ciuda acestui fapt, unele studii demonstrează că utilizarea halucinogenelor clasice, cum ar fi psilocibina, poate duce la efecte psihoterapeutice de durată.
Sfaturi științifice neuropsihedelice
Unele studii au legat psihedelicele de o creștere a conexiunilor funcționale între rețelele cerebrale. Acest rezultat este în concordanță cu creșterea densității sinaptice la porci după administrarea de psilocibină. Acesta susține, de asemenea, concluzia din Proceedings of the National Academy conform căreia psilocibina sporește formarea pintenilor dendritici în neuronii corticali ai șoarecilor, îmbunătățind plasticitatea sinaptică.
Primele dovezi sugerează că așa-numitele efecte "psihoplastogene" ale psihedelicelor pot fi legate de experiența psihedelică în sine. Fără experiență psihedelică, de exemplu, Tabernatalog, un analog al ibogainei psihedelice neclasice, a produs efecte psihoplastogene la șoareci. În special, administrarea de psilocibină a fost corelată cu o scădere a fluxului sanguin la nivelul corpului amigdaloid, care controlează frica și anxietatea. Psihedelicele par să reducă undele alfa sau ritmurile electrice în anumite zone ale creierului. Ritmurile alfa sunt asociate cu procesarea percepției în "girusul cingulat posterior", a cărui reducere pare să ducă la pierderea ego-ului în timpul experiențelor psihedelice acute.
Cercetările conexe sugerează că psilocibina dezactivează "rețeaua modului implicit" (DMN), o rețea cerebrală responsabilă de stocarea informațiilor autobiografice și de înțelegerea relațiilor interpersonale și a viziunilor despre trecut și viitor. În plus, gradul de "resetare" a DMN pare să prezică răspunsul la tratament. Aceste date sugerează că efectele psihoterapeutice ale psilocibinei sunt dependente de doze prag suficient de mari pentru a induce o "resetare" a DMN. Deși nu sunt suficient de puternice pentru a respinge acest lucru, aceste date sugerează că "microdozarea" psilocibinei nu este eficientă în tratamentul depresiei.
Sfaturi științifice neuropsihedelice
Unele studii au legat psihedelicele de o creștere a conexiunilor funcționale între rețelele cerebrale. Acest rezultat este în concordanță cu creșterea densității sinaptice la porci după administrarea de psilocibină. Acesta susține, de asemenea, concluzia din Proceedings of the National Academy conform căreia psilocibina sporește formarea pintenilor dendritici în neuronii corticali ai șoarecilor, îmbunătățind plasticitatea sinaptică.
Primele dovezi sugerează că așa-numitele efecte "psihoplastogene" ale psihedelicelor pot fi legate de experiența psihedelică în sine. Fără experiență psihedelică, de exemplu, Tabernatalog, un analog al ibogainei psihedelice neclasice, a produs efecte psihoplastogene la șoareci. În special, administrarea de psilocibină a fost corelată cu o scădere a fluxului sanguin la nivelul corpului amigdaloid, care controlează frica și anxietatea. Psihedelicele par să reducă undele alfa sau ritmurile electrice în anumite zone ale creierului. Ritmurile alfa sunt asociate cu procesarea percepției în "girusul cingulat posterior", a cărui reducere pare să ducă la pierderea ego-ului în timpul experiențelor psihedelice acute.
Cercetările conexe sugerează că psilocibina dezactivează "rețeaua modului implicit" (DMN), o rețea cerebrală responsabilă de stocarea informațiilor autobiografice și de înțelegerea relațiilor interpersonale și a viziunilor despre trecut și viitor. În plus, gradul de "resetare" a DMN pare să prezică răspunsul la tratament. Aceste date sugerează că efectele psihoterapeutice ale psilocibinei sunt dependente de doze prag suficient de mari pentru a induce o "resetare" a DMN. Deși nu sunt suficient de puternice pentru a respinge acest lucru, aceste date sugerează că "microdozarea" psilocibinei nu este eficientă în tratamentul depresiei.
Cu toate acestea, după cum subliniază Robin Carhart-Harris, narațiunea DMN simplifică excesiv mecanismul complex de bază. El și alți oameni de știință au descoperit o legătură între experiența psihedelică și gradul de conectivitate între rețelele cerebrale "unimodale" și "transmodale". Rețelele unimodale procesează informații dintr-o singură modalitate senzorială, cum ar fi vizuală sau auditivă, în timp ce rețelele transmodale prezintă o creștere a activității care nu are legătură cu nicio sursă de intrare senzorială. Regiunile transmodale par să servească drept mediatori care leagă și integrează informațiile senzoriale și cognitive.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Alte studii sugerează că psihedelicele pot spori interconectarea unimodală și transmodală sau "comprimarea" ierarhiei corticale. O astfel de compresie poate fi observată la pacienții cu schizofrenie, sugerând o bază neurologică pentru confuzia cogniției concrete și abstracte atât în stările cerebrale schizofrenice, cât și în cele psihedelice. Nu este surprinzător faptul că unul dintre cele mai comune medicamente pentru tratamentul schizofreniei, Thorazine, este un antagonist sau blocant 5-HT2a.
Afectarea capacității creierului de a distinge între concret și abstract subliniază importanța mediului în experiența psihedelică. Deși studiile utilizează adesea ghiduri, muzică și alți stimuli calmanți, determinarea importanței fiecărui factor în rezultatele clinice este o provocare metodologică.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Alte studii sugerează că psihedelicele pot spori interconectarea unimodală și transmodală sau "comprimarea" ierarhiei corticale. O astfel de compresie poate fi observată la pacienții cu schizofrenie, sugerând o bază neurologică pentru confuzia cogniției concrete și abstracte atât în stările cerebrale schizofrenice, cât și în cele psihedelice. Nu este surprinzător faptul că unul dintre cele mai comune medicamente pentru tratamentul schizofreniei, Thorazine, este un antagonist sau blocant 5-HT2a.
Afectarea capacității creierului de a distinge între concret și abstract subliniază importanța mediului în experiența psihedelică. Deși studiile utilizează adesea ghiduri, muzică și alți stimuli calmanți, determinarea importanței fiecărui factor în rezultatele clinice este o provocare metodologică.
Riscurile aprobării și perspectivele psihedelicelor
În Statele Unite, povara economică combinată estimată asociată cu tulburarea depresivă majoră (MDD), tulburarea de utilizare a opioidelor (OUD) și tulburarea de stres posttraumatic (PTSD) în 2022 este de ~ 1,4 trilioane de dolari pe an. Costurile directe cu asistența medicală se ridică la ~270 de miliarde de dolari. Experții estimează că, în 2022, vânzările farmaceutice anuale din SUA legate de aceste indicații vor totaliza 44 de miliarde de dolari, sau ~ 3,1 % din povara economică totală.
Pentru tratamentul MDD, farmacoterapia tradițională cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) sau antidepresive triciclice (TCA) poate necesita luni de calibrare a dozelor, eficacitatea variind semnificativ de la un pacient la altul. Această abordare este rentabilă pentru depresia moderată până la severă. Pe măsură ce depresia devine mai severă, tratamentele tradiționale, cum ar fi SSRI, devin mult mai puțin rentabile. Pentru a evidenția această problemă, Centrele americane pentru servicii Medicare și Medicaid estimează că doar 20% dintre pacienții tratați pentru MDD răspund parțial fără remisie, iar 50% nu răspund deloc. Un studiu a constatat că 55% dintre pacienții cu MDD au întrerupt tratamentul după cinci luni.Pe măsură ce plătitorii de servicii medicale sunt mai dispuși să plătească (iar pacienții sunt mai dispuși să adere la) medicamente cu eficacitate mai mare, experții se așteaptă ca terapia psihedelică să capete o valoare semnificativă.
În opinia noastră, unul dintre cei mai importanți factori care limitează vânzarea substanțelor psihedelice este faptul că acestea necesită supravegherea medicului. Pentru a estima prețurile și costurile psilocibinei în conformitate cu reglementările actuale, luați în considerare aspectele economice ale esketaminei. Esketamina (denumită și S-ketamina) este enantiomerul S al medicamentului Ketamina. Ketamina a fost utilizată sau abuzată ca anestezic și tranchilizant încă din anii 1960.
Ketamina produce efecte euforice, disociative și amnesiogene care au făcut-o un drog de stradă popular. Esketamine este încercarea Johnson & Johnson de a reutiliza ketamina pentru a trata MDD și TRD. Deși ketamina nu este un psihedelic, aceasta este de obicei prescrisă în centre de tratament specializate și necesită două ore de observație după administrare. Din cauza persistenței sale de aproximativ două săptămâni, un an de tratament cu esketamină poate consta în douăzeci sau mai multe sesiuni de administrare.
În Statele Unite, povara economică combinată estimată asociată cu tulburarea depresivă majoră (MDD), tulburarea de utilizare a opioidelor (OUD) și tulburarea de stres posttraumatic (PTSD) în 2022 este de ~ 1,4 trilioane de dolari pe an. Costurile directe cu asistența medicală se ridică la ~270 de miliarde de dolari. Experții estimează că, în 2022, vânzările farmaceutice anuale din SUA legate de aceste indicații vor totaliza 44 de miliarde de dolari, sau ~ 3,1 % din povara economică totală.
Pentru tratamentul MDD, farmacoterapia tradițională cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) sau antidepresive triciclice (TCA) poate necesita luni de calibrare a dozelor, eficacitatea variind semnificativ de la un pacient la altul. Această abordare este rentabilă pentru depresia moderată până la severă. Pe măsură ce depresia devine mai severă, tratamentele tradiționale, cum ar fi SSRI, devin mult mai puțin rentabile. Pentru a evidenția această problemă, Centrele americane pentru servicii Medicare și Medicaid estimează că doar 20% dintre pacienții tratați pentru MDD răspund parțial fără remisie, iar 50% nu răspund deloc. Un studiu a constatat că 55% dintre pacienții cu MDD au întrerupt tratamentul după cinci luni.Pe măsură ce plătitorii de servicii medicale sunt mai dispuși să plătească (iar pacienții sunt mai dispuși să adere la) medicamente cu eficacitate mai mare, experții se așteaptă ca terapia psihedelică să capete o valoare semnificativă.
În opinia noastră, unul dintre cei mai importanți factori care limitează vânzarea substanțelor psihedelice este faptul că acestea necesită supravegherea medicului. Pentru a estima prețurile și costurile psilocibinei în conformitate cu reglementările actuale, luați în considerare aspectele economice ale esketaminei. Esketamina (denumită și S-ketamina) este enantiomerul S al medicamentului Ketamina. Ketamina a fost utilizată sau abuzată ca anestezic și tranchilizant încă din anii 1960.
Ketamina produce efecte euforice, disociative și amnesiogene care au făcut-o un drog de stradă popular. Esketamine este încercarea Johnson & Johnson de a reutiliza ketamina pentru a trata MDD și TRD. Deși ketamina nu este un psihedelic, aceasta este de obicei prescrisă în centre de tratament specializate și necesită două ore de observație după administrare. Din cauza persistenței sale de aproximativ două săptămâni, un an de tratament cu esketamină poate consta în douăzeci sau mai multe sesiuni de administrare.
Primele dovezi clinice sugerează că psilocibina este mai eficientă și mai eficace în tratamentul depresiei moderate până la severe datorită programului său de o dată pe an sau de două ori pe an și a ratei mai scăzute de recidivă. Tabelul de mai jos ilustrează avantajul clar de longevitate al psilocibinei. Rata de recidivă a depresiei la un an asociată cu utilizarea psilocibinei este de aproximativ 2,5 ori mai mică decât cea a esketaminei.
În studiile clinice, ratele de răspuns la psilocibină au fost cu 5-10 puncte procentuale mai mari decât răspunsul la escetamină. Pe baza "costului pe zi fără depresie" (DFD), dacă costul internării, inclusiv supravegherea medicului, personalul de sprijin și testele, rămâne relativ fix, credem că asigurătorii ar trebui să fie dispuși să plătească 16 900 de dolari pe doză de psilocibină pentru a obține același rezultat ca și escetamina, după cum se arată în diagrama de dispersie de mai jos.
Cercetătorii au evaluat răspunsul la diferite terapii antidepresive prin împărțirea numărului de pacienți cu ameliorări în grupul de tratament la numărul de pacienți cu ameliorări în grupul de control. Pe baza acestei analize cost-beneficiu, psilocibina a avut rezultate mai bune decât antidepresivele tradiționale și decât escetamina.
Un moratoriu asupra cercetării medicamentelor psihedelice între 1970 și 1990 a întârziat eforturile de îmbunătățire a caracteristicilor farmacologice ale agoniștilor 5-HT2a precum psilocibina și N,N-dimetiltriptamina (DMT). Cu toate acestea, multe produse farmaceutice, inclusiv medicamentele pentru migrene Zolmitriptan și Bromocriptina, au o bază chimică comună cu psihedelicele clasice.
Restricțiile CSA nu au împiedicat farmacologii să găsească molecule din aceeași familie cu psihedelicele. În schimb, acestea par să fi împiedicat eforturile de a înțelege potențialul terapeutic al moleculelor care acționează ca agoniști ai receptorului 5-HT2a. Numărul de medicamente antagoniste (blocante) aprobate de FDA depășește numărul de medicamente agoniste (activatoare) ale receptorului 5-HT2, după cum se arată mai jos.
În studiile clinice, ratele de răspuns la psilocibină au fost cu 5-10 puncte procentuale mai mari decât răspunsul la escetamină. Pe baza "costului pe zi fără depresie" (DFD), dacă costul internării, inclusiv supravegherea medicului, personalul de sprijin și testele, rămâne relativ fix, credem că asigurătorii ar trebui să fie dispuși să plătească 16 900 de dolari pe doză de psilocibină pentru a obține același rezultat ca și escetamina, după cum se arată în diagrama de dispersie de mai jos.
Cercetătorii au evaluat răspunsul la diferite terapii antidepresive prin împărțirea numărului de pacienți cu ameliorări în grupul de tratament la numărul de pacienți cu ameliorări în grupul de control. Pe baza acestei analize cost-beneficiu, psilocibina a avut rezultate mai bune decât antidepresivele tradiționale și decât escetamina.
Un moratoriu asupra cercetării medicamentelor psihedelice între 1970 și 1990 a întârziat eforturile de îmbunătățire a caracteristicilor farmacologice ale agoniștilor 5-HT2a precum psilocibina și N,N-dimetiltriptamina (DMT). Cu toate acestea, multe produse farmaceutice, inclusiv medicamentele pentru migrene Zolmitriptan și Bromocriptina, au o bază chimică comună cu psihedelicele clasice.
Restricțiile CSA nu au împiedicat farmacologii să găsească molecule din aceeași familie cu psihedelicele. În schimb, acestea par să fi împiedicat eforturile de a înțelege potențialul terapeutic al moleculelor care acționează ca agoniști ai receptorului 5-HT2a. Numărul de medicamente antagoniste (blocante) aprobate de FDA depășește numărul de medicamente agoniste (activatoare) ale receptorului 5-HT2, după cum se arată mai jos.
Interesant este faptul că prejudecățile împotriva agoniștilor 5-HT2a nu se pot datora doar reglementărilor învechite sau stigmatizării culturale. În timp ce studiile au arătat că cele mai multe psihedelice clasice au rareori efecte adverse neurotoxice, cardiace sau psihiatrice, medicamentele care acționează ca agoniști 5-HT2a - și care au fost aprobate de FDA - au uneori efecte adverse.
Trei agoniști 5-HT2a parțiali - efavirenz (medicament antiretroviral pentru HIV), mefloquină (medicament antimalarie) și metisergidă (profilaxia migrenei, aprobare retrasă) - au fost legați de disfuncția valvei inimii. Deși acest lucru nu înseamnă că agonismul 5-HT2a în sine cauzează aritmii cardiace, sugerează că ar putea exista o suprapunere între compușii care acționează ca agoniști 5-HT2a și compușii care modulează potențialele de acțiune cardiacă.
Luați înconsiderare ibogaina, un medicament psihedelic derivat din scoarța rădăcinii copacului Tabernate iboga. Începând cu anii 1990, oamenii de știință au studiat ibogaina ca un medicament potențial pentru tratarea dependenței.
În ciuda dovezilor că este mai eficientă decât multe dintre opțiunile actuale de tratament pentru tulburările cauzate de consumul de opioide (OUD), FDA nu a aprobat ibogaina. În timp ce FDA poate părea părtinitoare față de medicamentele care induc experiențe psihedelice, o altă explicație este că ibogaina a fost asociată cu 27 de decese cardiovasculare, multe dintre acestea la pacienți fără antecedente de boli cardiovasculare.
Trei agoniști 5-HT2a parțiali - efavirenz (medicament antiretroviral pentru HIV), mefloquină (medicament antimalarie) și metisergidă (profilaxia migrenei, aprobare retrasă) - au fost legați de disfuncția valvei inimii. Deși acest lucru nu înseamnă că agonismul 5-HT2a în sine cauzează aritmii cardiace, sugerează că ar putea exista o suprapunere între compușii care acționează ca agoniști 5-HT2a și compușii care modulează potențialele de acțiune cardiacă.
Luați înconsiderare ibogaina, un medicament psihedelic derivat din scoarța rădăcinii copacului Tabernate iboga. Începând cu anii 1990, oamenii de știință au studiat ibogaina ca un medicament potențial pentru tratarea dependenței.
În ciuda dovezilor că este mai eficientă decât multe dintre opțiunile actuale de tratament pentru tulburările cauzate de consumul de opioide (OUD), FDA nu a aprobat ibogaina. În timp ce FDA poate părea părtinitoare față de medicamentele care induc experiențe psihedelice, o altă explicație este că ibogaina a fost asociată cu 27 de decese cardiovasculare, multe dintre acestea la pacienți fără antecedente de boli cardiovasculare.
Provocările asociate cu efectuarea studiilor clinice ale compușilor psihedelici complică și mai mult lucrurile. Acestea necesită proceduri de validare riguroase care limitează dimensiunea eșantioanelor și puterea statistică. În plus, auto-selecția poate distorsiona rezultatele, în special atunci când parametrii se bazează pe măsurători ale experienței subiective. În cele din urmă, orbirea atât a clinicienilor, cât și a participanților la studiu este dificilă, deoarece diferența dintre placebo și compusul experimental este evidentă.
Situația se schimbă, deși dinamica politică poate constitui încă o barieră în calea aprobării multora dintre aceste substanțe. În prezent, guvernul clasifică substanțele controlate în cinci liste diferite, după cum se arată mai jos.
Situația se schimbă, deși dinamica politică poate constitui încă o barieră în calea aprobării multora dintre aceste substanțe. În prezent, guvernul clasifică substanțele controlate în cinci liste diferite, după cum se arată mai jos.
Nivelul infracțional sau contravențional al posesiei de droguri de pe aceste liste poate varia de la stat la stat. Aprobarea de către FDA a psilocibinei, halucinogenul clasic din Lista I de astăzi, ar putea să o reducă la o listă inferioară, reducând potențial capacitatea DEA de a-i urmări în justiție pe cei care o dețin sau o distribuie. Cu toate acestea, în cazul în care FDA aprobă o anumită formulă farmaceutică de psilocibină, orice altă formă de dozare în afară de aceasta ar putea încă să fie inclusă în Lista I.
Agențiile de reglementare au permis recent cercetătorilor să efectueze în mod mai eficient studii clinice cu substanțe controlate.
Cu toate acestea, Nora Volkow, director al Institutului Național pentru Abuzul de Droguri, a menționat în cadrul unei declarații în fața House of Representatives Subcommittee on Health, în decembrie 2021, că cercetarea substanțelor din Lista I durează mai mult, este mult mai costisitoare și chiar și cercetătorii experimentați raportează că obținerea unei noi înregistrări în Lista I, adăugarea de noi substanțe la o înregistrare existentă sau obținerea aprobării pentru modificarea unui protocol de studiu necesită mult timp.
Durata dezvoltării clinice este strâns corelată cu costul programului, după cum se arată mai jos. Istoric, 22% din studiile clinice au eșuat din cauza lipsei de finanțare. Ciclurile de dezvoltare clinică mai lungi sunt puternic corelate cu abandonul participanților și cu dozarea necorespunzătoare, reducând și mai mult probabilitatea aprobării.
În opinia noastră, psilocibina poate oferi îmbunătățiri incrementale în tratamentul tulburării depresive majore (MDD) și al depresiei rezistente la tratament (TRD), în special atunci când este combinată cu antidepresivele tradiționale și cu terapia cognitiv-comportamentală (CBT).
Cu toate acestea, pentru a preveni toxicitatea serotoninergică și alte interacțiuni adverse, pacienții care iau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) sau alte antidepresive vor avea nevoie de două până la patru săptămâni pentru a întrerupe alte medicamente.
Concluzii
Am explorat beneficiile terapeutice și perspectivele de investiții asociate psihedelicelor, în special psilocibinei. Deși acest rezumat al lucrărilor în curs privind substanțele psihedelice nu este deloc exhaustiv, sperăm că oferă un punct de plecare util pentru investitorii interesați să evalueze acest domeniu.
Deși substanțele psihedelice au potențialul de a îmbunătăți tratamentele pentru tulburările de sănătate mintală, cum ar fi MDD, TRD, PTSD și OUD, acestea prezintă, de asemenea, riscuri economice, de reglementare și de sănătate pe care investitorii, dezvoltatorii de medicamente și pacienții ar trebui să le ia în considerare cu atenție.
Mai mulți factori pot limita prețul potențial al psilocibinei într-o măsură care nu este pe deplin abordată în acest articol, inclusiv: concurența din partea centrelor de retragere a psilocibinei din locuri precum Jamasia;concurența din partea compușilor cu un mecanism similar de acțiune, dar cu o farmacocinetică mai scurtă, cum ar fi N,N-dimetiltriptamina (DMT); lipsa infrastructurii de tratament; și barierele în calea adoptării din cauza stigmatului cultural persistent.
În timp ce legislația privind brevetele psihedelicelor rămâne oarecum ambiguă, analiștii ar trebui să țină cont de faptul că alternativele enantiopure, formele deuterate și alte modificări chimice pot eluda barierele concurenței și pot menține prețurile ridicate ale medicamentelor. Investitorii ar trebui, de asemenea, să ia în considerare măsura în care dinamica psihoterapiei psihedelice poate concentra oportunitățile economice pe partea de tratament cu medicamente, mai degrabă decât pe vânzările farmaceutice.
În anii următori, oamenii de știință vor continua să găsească noi compuși care produc efecte psihoplastogene benefice, îmbunătățind gradul de detaliere cu care neurobiologii înțeleg rețelele multiple ale creierului și interacțiunea asociată.
Descoperirile viitoare ar trebui să dezvăluie mai multe informații despre natura experienței psihedelice și să permită clinicienilor să diagnosticheze mai eficient tulburările de dispoziție, dezvoltând în același timp agenți terapeutici mai eficienți și mai siguri.
Din această perspectivă, mișcarea psihedelică s-ar putea dovedi a fi mai degrabă o revoluție în neurofarmacologie decât un triumf în lupta împotriva stigmatizării culturale. Credem că psihedelicele pot deschide o nouă eră a neurobiologiei, în care descoperirile din neuroimagistica funcțională din ultimii douăzeci de ani vor fi utilizate pentru a aborda unele dintre problemele de sănătate publică de lungă durată asociate cu bolile mintale.
Am explorat beneficiile terapeutice și perspectivele de investiții asociate psihedelicelor, în special psilocibinei. Deși acest rezumat al lucrărilor în curs privind substanțele psihedelice nu este deloc exhaustiv, sperăm că oferă un punct de plecare util pentru investitorii interesați să evalueze acest domeniu.
Deși substanțele psihedelice au potențialul de a îmbunătăți tratamentele pentru tulburările de sănătate mintală, cum ar fi MDD, TRD, PTSD și OUD, acestea prezintă, de asemenea, riscuri economice, de reglementare și de sănătate pe care investitorii, dezvoltatorii de medicamente și pacienții ar trebui să le ia în considerare cu atenție.
Mai mulți factori pot limita prețul potențial al psilocibinei într-o măsură care nu este pe deplin abordată în acest articol, inclusiv: concurența din partea centrelor de retragere a psilocibinei din locuri precum Jamasia;concurența din partea compușilor cu un mecanism similar de acțiune, dar cu o farmacocinetică mai scurtă, cum ar fi N,N-dimetiltriptamina (DMT); lipsa infrastructurii de tratament; și barierele în calea adoptării din cauza stigmatului cultural persistent.
În timp ce legislația privind brevetele psihedelicelor rămâne oarecum ambiguă, analiștii ar trebui să țină cont de faptul că alternativele enantiopure, formele deuterate și alte modificări chimice pot eluda barierele concurenței și pot menține prețurile ridicate ale medicamentelor. Investitorii ar trebui, de asemenea, să ia în considerare măsura în care dinamica psihoterapiei psihedelice poate concentra oportunitățile economice pe partea de tratament cu medicamente, mai degrabă decât pe vânzările farmaceutice.
În anii următori, oamenii de știință vor continua să găsească noi compuși care produc efecte psihoplastogene benefice, îmbunătățind gradul de detaliere cu care neurobiologii înțeleg rețelele multiple ale creierului și interacțiunea asociată.
Descoperirile viitoare ar trebui să dezvăluie mai multe informații despre natura experienței psihedelice și să permită clinicienilor să diagnosticheze mai eficient tulburările de dispoziție, dezvoltând în același timp agenți terapeutici mai eficienți și mai siguri.
Din această perspectivă, mișcarea psihedelică s-ar putea dovedi a fi mai degrabă o revoluție în neurofarmacologie decât un triumf în lupta împotriva stigmatizării culturale. Credem că psihedelicele pot deschide o nouă eră a neurobiologiei, în care descoperirile din neuroimagistica funcțională din ultimii douăzeci de ani vor fi utilizate pentru a aborda unele dintre problemele de sănătate publică de lungă durată asociate cu bolile mintale.