Sinteza totală a sufentanilului
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Rezumat
Sufentanilul, un analgezic anilidopiperidinic puternic, a fost sintetizat dintr-o simplă tio-feniletilamină prin intermediul unei secvențe în șase etape. Părțile cheie ale acestei sinteze au implicat o construcție eficientă a tiofeniletilpiperidonei prin aminometian desililare-ciclizare urmată de oxidarea Swern și o scindare directă regioselectivă N-nucleofilică spirală a epoxidului cu anilină promovată de acizii Lewis.
Introducere
Sufentanilul(1), un analgezic bine cunoscut caracterizat printr-o potență ridicată, un debut rapid și o durată scurtă de acțiune, aparține unei serii de 4-propionanilidopiperidine care reprezintă o clasă de analgezice asemănătoare morfinei4. Studiile sintetice extinse axate pe 4-anilidopiperidină și analogii săi structurali1 au fost efectuate recent, deși au fost raportate puține studii sintetice asupra sufentanilului. Mai recent, o serie de lucrări privind sinteza sufentanilului și a analogilor săi structurali au fost efectuate în laboratorul nostru în paralel cu dezvoltarea noilor agenți analgezici. Am raportat, de asemenea, o cale sintetică ideală pentru N-arilpiperidine ca parte a rezultatelor noastre de succes8 și descriem în continuare o sinteză totală a sufentanilului în detaliu.
Experimental
Cu excepția cazului în care se menționează altfel, toate materiile prime au fost obținute de la furnizori comerciali și au fost utilizate fără purificare suplimentară. Tetrahidrofuranul a fost distilat din sodiu benzofenonă cetil. N,N-dimetilformamida și dimetilsulfoxidul au fost distilate sub presiune redusă din hidrură de calciu și stocate pe site moleculare 4A sub argon. Diclormetanul, trietilamina, benzenul, toluenul și piridina au fost distilate proaspăt din hidrură de calciu. Nitrometanul a fost distilat și depozitat pe hidrură de calciu sub argon. Toți solvenții utilizați pentru izolarea de rutină a produselor și pentru cromatografie au fost de calitate reactivă și distilați. Baloanele de reacție au fost uscate în cuptor la 120°C. Reacțiile sensibile la aer și umiditate au fost efectuate sub atmosferă de argon. Cromatografia flash pe coloană a fost realizată folosind silicagel 60 (230-400 ochiuri, Merck) cu solvenții indicați. Cromatografia pe strat subțire a fost realizată utilizând plăci de silicagel de 0,25 mm (Merck). Punctele de topire au fost măsurate pe un aparat Buchi pentru puncte de topire și nu au fost corectate.
4-Hidroxi-1-(2-tiofenetil)-piperidină (7)
Un amestec eterogen de aliltrimetilsilan (2,0 ml, 12,6 mmol), apă (2,8 ml), trifluoroacetat de tiofeniletilamoniu (2,02 g, 8,4 mmol) și formaldehidă apoasă 37% (1,87 ml, 23,1 mmol) în apă a fost agitat la 58°C timp de 24 ore. S-a adăugat apă și apoi amestecul de reacție a fost alcalinizat cu NaOH 1N și extras cu CH2Cl2. Extractele organice au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4 anhidru și evaporate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană) (MeOH/CHCl3, 1:10) pentru a obține piperidina 7 (0,77 g, 43,3%) ca solid alb.
1-(2-Tiofenietil)-4-piperidonă (8)
Clorura de oxalil (0,44 ml, 5,17 mmol) dizolvată în CH2Cl2 (12 ml) a fost plasată într-un balon sub azot. Balonul a fost răcit la -78°C și DMSO (0,73 ml) în CH2Cl2 (2,15 ml) a fost adăugat picătură cu picătură timp de aproximativ 5 min. Agitarea a fost continuată la -78°C timp de încă 10 min, urmată de adăugarea alcoolului 7 (575 mg, 2,72 mmol) în CH2Cl2 (2 ml) timp de aproximativ 5 min. După alte 15 min cu agitare, s-a adăugat trietilamină (2,88 ml, 20,7 mmol) timp de aproximativ 5 min cu agitare și apoi amestecul de reacție a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei. S-a adăugat apă (12 ml) și stratul apos a fost reextractat cu CH2Cl2 (50 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură și uscate pe MgSO4 anhidru. Soluția filtrată a fost concentrată, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pentru a obține cetona 8 (556 mg, 98%) sub formă de solid alb.
4-Anilinometil-4-hidroxi-1-(2-tiofenil)piperidină (10)
și 2-Anilino-1-(2-tiofenil)-4-piperidilmetanol (11)
Anilina (0,16 ml, 1,76 mmol) și tetrafluoroboratul de trietiloxoniu (0,44 ml soluție 1M în CH2Cl2, 0,44 mmol) au fost adăugate la oxiranul 9 (196 mg, 0,88 mmol) în CH2Cl2 (8 ml) la -78°C. Amestecul a fost agitat la -78°C timp de 6 h. După stingerea cu apă, soluția a fost basificată cu NaOH 1 N și extrasă cu CH2Cl2 (20 ml). Straturile organice au fost uscate pe MgSO4 anhidru și evaporate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pentru a obține piperidilmetanol 11 (19,7 mg, 6,2%) și hidroxipiperidină 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-Metoximetil-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamidă (Sufentanil) (1)
Un amestec de piperidilamină 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) și anhidridă propionică (1,2 mL, 0,009 mol) a fost refluzionat cu agitare timp de 19 ore. Răcit la 0°C, amestecul a fost basificat cu NH4OH și extras cu CH2Cl2. Straturile organice au fost uscate pe MgSO4 și evaporate. Reziduul a fost cromatografiat pentru a obține sufentanil 1 (0,8 mg, 50%).
Rezultate și discuții
Abordarea noastră sintetică prezentată în Schema 1 a implicat o construcție eficientă a scheletului de piperidonă prin desililare-ciclizare aminometiană secvențială și oxidarea hidroxipiperidinei rezultate. N-arilalchilpiperidona 3 a fost, de asemenea, convertită direct în spiroepoxipiperidina 2 ca al doilea intermediar potențial care a reacționat cu anilină pentru a obține 4-anilinopiperidină împreună cu 4-anilinometilpiperidină ca regioizomer al acesteia.
Ciclizarea intramoleculară de tip Mannich, ca etapă-cheie a sintezei noastre, a fost realizată, așa cum se descrie în schema 2, printr-o reacție a sării de acid trifluoroacetic a tiofentilaminei de plecare 5 cu 1,1 echivalent de aliltrimetilsilan și 2,3 echivalent de formaldehidă apoasă 37%3,5. 4-hidroxi-tiofenetilpiperidina 7 rezultată a fost oxidată la piperidonă 8 prin introducerea fracțiunii epoxid. Trebuie remarcat faptul că numai oxidarea Swern a fost eficientă pentru oxidarea hidroxipiperidinei7.
Conversia într-o singură etapă a tiofeniletilpiperidonei 8 la spiroexpoxidul 9 ca al doilea intermediar potențial a fost realizată prin tratarea cu ylură de dimetilsulfoniu, după cum se arată în schema 2. A fost examinată varietatea condițiilor de reacție pentru deschiderea regioselectivă a inelului epoxidului la carbonul mai substituit de către anilină.
Tetrafluoroboratul de trietiloxoniu (Et3O+BF4-) ca acid Lewis în clorură de metilen sub -78°C s-a dovedit a fi cea mai bună alegere pentru cea mai mare regioselectivitate (1,8:1) în favoarea lui 11. Utilizarea altor acizi Lewis a permis obținerea regioizomerului 10 ca produs predominant sau numai subproduse prin reacție de tip retro-Mannich. Deși regioselectivitatea și randamentele nu sunt încă satisfăcătoare, introducerea directă a nucleofilului anilină în spiroepoxid la carbonul mai substituit permite conversia în două etape a arilalchilpiperidonei în intermediarul sufentanil foarte avansat. Metilarea piperidilmetanolului(11) a fost realizată printr-o reacție inițială cu diazometan6. În cele din urmă, sinteza a fost completată prin acilarea cunoscută a anilinopiperidinei 12 cu anhidridă propionică2 pentru a obține produsul dorit, care a fost identic în toate aspectele cu sufentanilul autentic.
În concluzie, sinteza totală a sufentanilului a fost realizată printr-o secvență de reacție în numai șase etape. Caracteristicile cheie ale acestei sinteze includ construcția eficientă a scheletului de tiofenietilpiperidină din tiofenilamină și deschiderea regioselectivă a inelului de spiroepoxid la carbonul mai substituit de către N-nucleofil. Această metodologie este aplicabilă la sinteza eficientă a altor analgezice anilinopiperidinice și a analogilor lor structurali.
Referințe bibliografice
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Rezumat
Sufentanilul, un analgezic anilidopiperidinic puternic, a fost sintetizat dintr-o simplă tio-feniletilamină prin intermediul unei secvențe în șase etape. Părțile cheie ale acestei sinteze au implicat o construcție eficientă a tiofeniletilpiperidonei prin aminometian desililare-ciclizare urmată de oxidarea Swern și o scindare directă regioselectivă N-nucleofilică spirală a epoxidului cu anilină promovată de acizii Lewis.
Introducere
Sufentanilul(1), un analgezic bine cunoscut caracterizat printr-o potență ridicată, un debut rapid și o durată scurtă de acțiune, aparține unei serii de 4-propionanilidopiperidine care reprezintă o clasă de analgezice asemănătoare morfinei4. Studiile sintetice extinse axate pe 4-anilidopiperidină și analogii săi structurali1 au fost efectuate recent, deși au fost raportate puține studii sintetice asupra sufentanilului. Mai recent, o serie de lucrări privind sinteza sufentanilului și a analogilor săi structurali au fost efectuate în laboratorul nostru în paralel cu dezvoltarea noilor agenți analgezici. Am raportat, de asemenea, o cale sintetică ideală pentru N-arilpiperidine ca parte a rezultatelor noastre de succes8 și descriem în continuare o sinteză totală a sufentanilului în detaliu.
Experimental
Cu excepția cazului în care se menționează altfel, toate materiile prime au fost obținute de la furnizori comerciali și au fost utilizate fără purificare suplimentară. Tetrahidrofuranul a fost distilat din sodiu benzofenonă cetil. N,N-dimetilformamida și dimetilsulfoxidul au fost distilate sub presiune redusă din hidrură de calciu și stocate pe site moleculare 4A sub argon. Diclormetanul, trietilamina, benzenul, toluenul și piridina au fost distilate proaspăt din hidrură de calciu. Nitrometanul a fost distilat și depozitat pe hidrură de calciu sub argon. Toți solvenții utilizați pentru izolarea de rutină a produselor și pentru cromatografie au fost de calitate reactivă și distilați. Baloanele de reacție au fost uscate în cuptor la 120°C. Reacțiile sensibile la aer și umiditate au fost efectuate sub atmosferă de argon. Cromatografia flash pe coloană a fost realizată folosind silicagel 60 (230-400 ochiuri, Merck) cu solvenții indicați. Cromatografia pe strat subțire a fost realizată utilizând plăci de silicagel de 0,25 mm (Merck). Punctele de topire au fost măsurate pe un aparat Buchi pentru puncte de topire și nu au fost corectate.
4-Hidroxi-1-(2-tiofenetil)-piperidină (7)
Un amestec eterogen de aliltrimetilsilan (2,0 ml, 12,6 mmol), apă (2,8 ml), trifluoroacetat de tiofeniletilamoniu (2,02 g, 8,4 mmol) și formaldehidă apoasă 37% (1,87 ml, 23,1 mmol) în apă a fost agitat la 58°C timp de 24 ore. S-a adăugat apă și apoi amestecul de reacție a fost alcalinizat cu NaOH 1N și extras cu CH2Cl2. Extractele organice au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4 anhidru și evaporate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană) (MeOH/CHCl3, 1:10) pentru a obține piperidina 7 (0,77 g, 43,3%) ca solid alb.
1-(2-Tiofenietil)-4-piperidonă (8)
Clorura de oxalil (0,44 ml, 5,17 mmol) dizolvată în CH2Cl2 (12 ml) a fost plasată într-un balon sub azot. Balonul a fost răcit la -78°C și DMSO (0,73 ml) în CH2Cl2 (2,15 ml) a fost adăugat picătură cu picătură timp de aproximativ 5 min. Agitarea a fost continuată la -78°C timp de încă 10 min, urmată de adăugarea alcoolului 7 (575 mg, 2,72 mmol) în CH2Cl2 (2 ml) timp de aproximativ 5 min. După alte 15 min cu agitare, s-a adăugat trietilamină (2,88 ml, 20,7 mmol) timp de aproximativ 5 min cu agitare și apoi amestecul de reacție a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei. S-a adăugat apă (12 ml) și stratul apos a fost reextractat cu CH2Cl2 (50 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură și uscate pe MgSO4 anhidru. Soluția filtrată a fost concentrată, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pentru a obține cetona 8 (556 mg, 98%) sub formă de solid alb.
4-Anilinometil-4-hidroxi-1-(2-tiofenil)piperidină (10)
și 2-Anilino-1-(2-tiofenil)-4-piperidilmetanol (11)
Anilina (0,16 ml, 1,76 mmol) și tetrafluoroboratul de trietiloxoniu (0,44 ml soluție 1M în CH2Cl2, 0,44 mmol) au fost adăugate la oxiranul 9 (196 mg, 0,88 mmol) în CH2Cl2 (8 ml) la -78°C. Amestecul a fost agitat la -78°C timp de 6 h. După stingerea cu apă, soluția a fost basificată cu NaOH 1 N și extrasă cu CH2Cl2 (20 ml). Straturile organice au fost uscate pe MgSO4 anhidru și evaporate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pentru a obține piperidilmetanol 11 (19,7 mg, 6,2%) și hidroxipiperidină 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-Metoximetil-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamidă (Sufentanil) (1)
Un amestec de piperidilamină 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) și anhidridă propionică (1,2 mL, 0,009 mol) a fost refluzionat cu agitare timp de 19 ore. Răcit la 0°C, amestecul a fost basificat cu NH4OH și extras cu CH2Cl2. Straturile organice au fost uscate pe MgSO4 și evaporate. Reziduul a fost cromatografiat pentru a obține sufentanil 1 (0,8 mg, 50%).
Rezultate și discuții
Abordarea noastră sintetică prezentată în Schema 1 a implicat o construcție eficientă a scheletului de piperidonă prin desililare-ciclizare aminometiană secvențială și oxidarea hidroxipiperidinei rezultate. N-arilalchilpiperidona 3 a fost, de asemenea, convertită direct în spiroepoxipiperidina 2 ca al doilea intermediar potențial care a reacționat cu anilină pentru a obține 4-anilinopiperidină împreună cu 4-anilinometilpiperidină ca regioizomer al acesteia.
Ciclizarea intramoleculară de tip Mannich, ca etapă-cheie a sintezei noastre, a fost realizată, așa cum se descrie în schema 2, printr-o reacție a sării de acid trifluoroacetic a tiofentilaminei de plecare 5 cu 1,1 echivalent de aliltrimetilsilan și 2,3 echivalent de formaldehidă apoasă 37%3,5. 4-hidroxi-tiofenetilpiperidina 7 rezultată a fost oxidată la piperidonă 8 prin introducerea fracțiunii epoxid. Trebuie remarcat faptul că numai oxidarea Swern a fost eficientă pentru oxidarea hidroxipiperidinei7.
Conversia într-o singură etapă a tiofeniletilpiperidonei 8 la spiroexpoxidul 9 ca al doilea intermediar potențial a fost realizată prin tratarea cu ylură de dimetilsulfoniu, după cum se arată în schema 2. A fost examinată varietatea condițiilor de reacție pentru deschiderea regioselectivă a inelului epoxidului la carbonul mai substituit de către anilină.
Tetrafluoroboratul de trietiloxoniu (Et3O+BF4-) ca acid Lewis în clorură de metilen sub -78°C s-a dovedit a fi cea mai bună alegere pentru cea mai mare regioselectivitate (1,8:1) în favoarea lui 11. Utilizarea altor acizi Lewis a permis obținerea regioizomerului 10 ca produs predominant sau numai subproduse prin reacție de tip retro-Mannich. Deși regioselectivitatea și randamentele nu sunt încă satisfăcătoare, introducerea directă a nucleofilului anilină în spiroepoxid la carbonul mai substituit permite conversia în două etape a arilalchilpiperidonei în intermediarul sufentanil foarte avansat. Metilarea piperidilmetanolului(11) a fost realizată printr-o reacție inițială cu diazometan6. În cele din urmă, sinteza a fost completată prin acilarea cunoscută a anilinopiperidinei 12 cu anhidridă propionică2 pentru a obține produsul dorit, care a fost identic în toate aspectele cu sufentanilul autentic.
În concluzie, sinteza totală a sufentanilului a fost realizată printr-o secvență de reacție în numai șase etape. Caracteristicile cheie ale acestei sinteze includ construcția eficientă a scheletului de tiofenietilpiperidină din tiofenilamină și deschiderea regioselectivă a inelului de spiroepoxid la carbonul mai substituit de către N-nucleofil. Această metodologie este aplicabilă la sinteza eficientă a altor analgezice anilinopiperidinice și a analogilor lor structurali.
Referințe bibliografice
- Borne, R. F, Fifer, E. K. și Waters, I. W, Conformationally restrained fentanyl analogues, 2. Synthesis and analgesic evaluation of perhydro-1,6-naphthyridin-2-ones. J. Med. Chem., 27, 1271-1275 (1984).
- Borum, O. și Wiley, R., Conversia α-aminoacidului în cetone acetilamide și oxazoli. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. și Fobare, W. F, Intramolecular variants of aminomethano desilylation: Reacții ale ionilor de iminiu generați in situ cu alililani. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. și Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, pp 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. și Fobare, W. F, Reacții ale alilsilanilor cu săruri simple de iminiu în apă. O cale ușoară de obținere a piperidinelor prin intermediul unui proces de aminometian desililare-ciclizare. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. și Nagase, H., A mild methylation of Alcohols with Diazomethane Catalyzed by Silica Gel. Tetrahedron Lett., 4405-4406 (1979).
- Omura, K. și Swern, D., Oxidarea alcoolilor prin dimetilsulfoxid "activat". A preparative steric and mechanistic study. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y, Cho, K.-H. și Ryu, J.-S., Sinteza concisă și versatilă a N-arilalchilpiperidinei ca intermediari potențiali pentru analgezicele 4-anilidopiperidine. Heterocycles, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
