Агонисты гетеродимеров μ-опиоидных рецепторов - приоритет для RC

[Brain]

В разделе "Research chemicals" уже есть опиаты, которые потенциально легко синтезировать и которые обладают очень интересным морфиноподобным действием с минимальными побочными и нежелательными эффектами. Минимизация побочных эффектов обусловлена многими факторами, о которых я расскажу подробнее. μ-опиоидные рецепторы экспрессируются на многих клетках в самых разных частях тела: центральных и периферических нейронах, нейроэндокринных, иммунных и эктодермальных клетках. В связи с этим длительная терапия опиатами имеет множество побочных эффектов, к которым относятся: толерантность, гипералгезия, угнетение дыхания, тошнота, запоры и усиливающие эффекты. Вышеперечисленные побочные эффекты приводят к зависимости, дисбиозу кишечника и изменениям в функции глиальных клеток.

Давно известно, что многие рецепторы, связанные с G-белками (GPCR), могут образовывать гетеродимеры с другими GPCR (в том числе с μ-опиоидными рецепторами). Гетеродимеры представляют большой интерес, поскольку открывают новые функциональные возможности: появляется альтернативная возможность модулировать опиоидные рецепторы с помощью аллостерических механизмов. Кроме того, гетеродимеризация может значительно изменить "сигнализацию" опиоидных рецепторов и их эндо/экзоцитоз. Несложно догадаться, что это создает новое "терапевтическое окно", которое дает возможность минимизировать побочные эффекты. Эти гетеродимеры обычно экспрессируются в разных частях мозга, что опять же создает новое терапевтическое окно.

1. μ-дельта гетеродимер. Для этого гетеродимера были найдены многочисленные [1] агонисты и антагонисты. Активация дельта-опиоидного рецептора аллостерически подавляет μ-опиоидный рецептор. Соответственно, антагонизм к дельта-опиоидному рецептору в этом димере - увеличивает [2] способность связывания μ-опиоидного рецептора с G-белком. Запутались? Интернализация этого димера также изменяется. Некоторые мю-агонисты (DAMGO, дельторфин II, SNC80 и метадон) вызывают интернализацию обоих рецепторов, тогда как некоторые агонисты (DADPE) этого не делают [3].

Ключевым регулятором интернализации этого гетеродимера является RTP4 [3] (шаперон Гольджи). Дельта-агонисты также приводят к интернализации этого гетеродимера. Но дельта-антагонисты (например, налтрибен мезилат) блокируют эндоцитоз этого гетеродимера. Это явление называется "смещенным антагонизмом" - когда дельта-опиоидные антагонисты блокируют эндоцитоз гетерорецептора и при этом усиливают сигнализацию через μ-опиоидные рецепторы. Для того чтобы уменьшить связывание бета-аррестина и увеличить связывание G-белка с этим гетеродимером, необходимо одновременное введение дельта-антагонистов и μ-агонистов. В этом случае мы получаем [4] максимально возможную анальгезию от этого гетерорецептора. Также было показано, что при длительном приеме опиатов количество этих гетерорецепторов значительно увеличивается. Возможно, этот факт играет определенную роль в толерантности к опиатам, и один из возможных путей решения этой проблемы - введение [5] специального белка, который разрушает образование этого гетеродимера, а также потенцирует анальгезию от μ-агонистов.

2. Исследователи обнаружили [6], что сиротский GPR139 коэкспрессируется с μ-опиоидным рецептором и оказывает на него ингибирующее действие, как подавляя сигнализацию, так и увеличивая его интернализацию. Когда GPR139 сильно экспрессируется, экспрессия μ-опиоидного рецептора сильно снижается. Мыши с удаленным GPR139 демонстрируют повышенную чувствительность к обезболивающему и подкрепляющему действию морфина. Агонист GPR139 JNJ-63533054 подавлял анальгезию, вызванную μ-агонистами. Интересно, что это исследуемое вещество значительно облегчало синдром отмены опиатов. Антагонисты GPR139, напротив, усиливают анальгезию от μ-агонистов и снижают их эндоцитоз.

3. Вазопрессин 1b-μ-опиоидный гетеродимер. AVP (аргинин-вазопрессин) регулирует чувствительность к морфину и выработку толерантности к морфину. У мышей с удаленным рецептором V1b повышалась болевая чувствительность и чувствительность к морфину, а толерантность у них вырабатывалась гораздо медленнее. Селективный антагонист V1b SSR149415 снижал выработку толерантности к морфину и усиливал морфиновую анальгезию. По-видимому, активация рецептора V1b играет важную роль в связывании бета-арестина с этим гетеродимером.

Таким образом, агонисты гетеродимеров μ-опиоидных рецепторов являются наиболее перспективными мишенями в проектах по поиску и изучению новых психоактивных морфиноподобных веществ (для раздела Research Chemicals), которые будут обладать эквивалентным рекреационным эффектом и минимальными побочными эффектами, а также легкостью синтеза и доступностью прекурсоров.

Использованная литература

1. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
3. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
4. https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
5. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
6. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078