1,4-Бутандиол (1,4-Butanediol; Butane-1,4-diol; 1,4-Butylene glycol; Tetramethylene glycol; 110-63-4; 1,4-Dihydroxybutane; 1,4-Tetramethylene glycol; BDO; Butanediol- 1,4; 1,4-BD; 1,4-BDO; 1,4-Тетраметилен) - промышленный химикат, используемый в производстве промышленных растворителей и реагентов (например, в производстве волокон спандекса, уретановых эластомеров и сополиэфирных эфиров). Иногда его также используют в рекреационных целях, поскольку в естественной среде он превращается в гамма-оксибутират, наркотик с эйфорическим действием, который также является депрессантом центральной нервной системы. В присутствии фосфорной кислоты и высокой температуры он дегидратируется до растворителя - тетрагидрофурана. При температуре около 200 °C в присутствии растворимых рутениевых катализаторов диол подвергается дегидратации, в результате которой образуется бутиролактон. Мировое производство 1,4-бутандиола составляет около миллиона метрических тонн в год, а рыночная цена - около 2500 евро за тонну. Большая часть произведенного BDO используется в производстве тетрагидрофурана (THF), который, в свою очередь, применяется в производстве литетраметиленгликолевого эфира. Последний в основном используется в производстве волокон спандекса, эластомеров и сополиэфиров. Следующим по объему отходом является инженерный пластик полибутилентерефталат (ПБТ).
Медицинское применение BDO не утверждено, однако диметансульфонат (1,4-бутандиол диметансульфонат) доступен в пероральной и внутривенной формах для лечения хронической миелоидной лейкемии (Busulfan; Myleran, GlaxoSmithKline). Другие названия вещества включают: "BlueRaine", "Dream On", "Fubar", "Pine Needle Oil", "Rejuv@Nite", "Thunder", "Cleaner", "Enliven", "Inner G", "One Comma Four", "One Four Bee", "One Four B-D-O", "Revitalize Plus", "Serenity", "SomatoPro", "Soma Solution", "Sucol B", "Thunder Nectar", "Weight Belt Cleaner", "White Magic". BDO, как и GBL, со временем растворяет большинство видов пластика, поэтому транспортировать и хранить его рекомендуется только в стеклянной таре, стандартных желатиновых капсулах или полиэтилене высокой плотности. BDO имеет вид бесцветного, почти без запаха, воскообразного вещества (в зависимости от температуры имеет либо твердую консистенцию, либо консистенцию маслянистой жидкости). Имеет молекулярную формулу C4H10O2, молекулярную массу 90,12 г/моль и 246,3 г/моль (диметилсульфонат) 202,25 г/моль (диглицидиловый эфир). Температура плавления составляет 20,4 градуса Цельсия, а температура кипения - 235 градусов Цельсия.
Наиболее распространенным процессом производства BDO в мире является процесс Реппе компании BASF, который включает в себя реакцию между ацетиленом и формальдегидом. Ацетилен вступает в реакцию с двумя эквивалентами формальдегида, в результате чего образуется 1,4-бутиндиол (также известный как бут-2-ен-1,4-диол). В результате гидрирования 1,4-бутиндиола образуется 1,4-бутандиол. Его также производят в промышленных масштабах путем непрерывного гидрирования 2-бутин-1,4-диола на модифицированных никелевых катализаторах. Одностадийный проточный процесс осуществляется при температуре 80-16 градусов Цельсия, при давлении 300 бар. Компания Mitsubishi использует трехступенчатый процесс: (1) каталитическая реакция бутадиена и уксусной кислоты дает 1,4-диацетокси-2-бутен; (2) последующее гидрирование дает 1,4-диацетоксибутан; и (3) гидролиз приводит к 1,4-бутандиолу.4Легко растворим в воде (1,0x106 мг/л при 20°С), спиртах, кетонах, гликолевых эфирах и ацетатах гликолевых эфиров; менее растворим в диэтиловом эфире и сложных эфирах; не смешивается с алифатическими и ароматическими углеводородами и хлорированными углеводородами. Стандартные скрининговые тесты на наркотики не способны обнаружить BDO. Изобретен быстрый диагностический метод определения уровня 1,4-D (включая GHB и GBL) в моче с помощью жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии. Кроме того, существует чувствительный метод определения этих уровней в цельной крови с помощью ЖХ-МС/МС с пределом обнаружения 0,02 мг/л для BDO в посмертных образцах крови. Также существуют методы мицеллярной электрокинетической хроматографии.
По результатам исследования The Drug Abuse Warning Network (DAWN), которое занимается мониторингом посещений отделений неотложной помощи, связанных с употреблением наркотиков в США, в 2004 году было зарегистрировано 1 253 956 таких посещений. 2 340 обращений были связаны с употреблением BDO/GHB. В 2011 году количество случаев было почти таким же (2406), что свидетельствует о стабильной эпидемиологической ситуации по злоупотреблению BDO, не вызывающей опасений.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
1,4 BDO быстро всасывается и выводится из организма после перорального приема. Время достижения максимальной концентрации в плазме составляет в среднем 24 минуты, а период полувыведения (t1/2) - 39 ± 11 минут. Основным путем биотрансформации является окисление, в результате которого образуется ГОМК. Этот процесс трансформации происходит очень быстро, примерно через 5 минут после перорального приема, а время достижения максимальной концентрации составляет около двух минут. После перорального приема в дозе 25 мг/кг средняя Cmax для GHB составляет 45,6 мг/л, что в 10 раз выше, чем Cmax для BDO, т.е. 3,8 мг/л. Через 4 часа после приема уровень обоих веществ в плазме может быть уже ниже предела количественного определения (1 мг/л). Медианная летальная доза этого вещества изучалась только на крысах, и ее показатели составили в среднем 1 830 - 2 000 мг/кг. Первоначально BDO подвергается окислению алкогольдегидрогеназой, в результате чего образуется гамма-гидроксибутиральдегид, промежуточный альдегид окисляется альдегиддегидрогеназой до GHB. Впоследствии ГОМК окисляется в янтарный полуальдегид цитозольной и митохондриальной дегидрогеназами.
Поскольку ферменты, ответственные за образование BDO, также отвечают за метаболизм алкоголя, алкоголь может ингибировать его биотрансформацию в GHB. Этот факт свидетельствует о взаимном потенцировании и определяет чрезвычайно высокий риск развития фатальных побочных эффектов при приеме в высоких дозах. В случаях острой токсичности 1,4-BDO антидотом может служить ингибитор алкогольдегидрогеназы - фомепизол (4-метилпиразол, FOM), предотвращающий образование ГОМК. Кроме FOM, в качестве возможных ингибиторов превращения BDO в GHB изучались пиразол, дисульфирам, циметидин. В исследованиях по данной теме было выявлено конкурентное ингибирование EtOH с константой 0m56 мМ. Биодоступность после перорального применения составила около 26 %, хотя в исследованиях на животных она составляла 50-94 %. Употребление пищи и газированных напитков вместе с BDO уменьшало время достижения пиковой концентрации в плазме, увеличивало среднее время достижения пиковой концентрации и уменьшало площадь под кривой "концентрация-время" в плазме. BDO представляет собой бесцветную вязкую жидкость, которая производится из бутана путем добавления спиртовых групп на каждом конце цепи. Это один из четырех стабильных изомеров бутандиола. Как правило, они эндогенно присутствуют в организме человека в следовых количествах. Сам BDO не имеет определенного значимого сродства к рецепторам в центральной нервной системе, он не связывается с высокоаффинными GHB-сайтами, рецепторами ГАМК-А и ГАМК-В. Из-за отсутствия сродства к этим рецепторам, а также из-за неактивности BDO в плане определения клинических эффектов при применении, считается, что BDO вызывает свои поведенческие эффекты путем превращения в GHB и только путем этого. Полные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики ГОМК будут рассмотрены в разделе соответствующей темы.
Клинические эффекты и дозы.
1,4-BDO оказывает выраженное действие на центральную нервную систему. Доказано, что введение 500 мг/кг крысам-самцам оказывает угнетающее действие на центральную нервную систему, характеризующееся наркотическим сном, снижением рефлексов и двигательной активности с сохранением реакций на болевые и тактильные раздражители. Принципиальное различие между введением эквивалентных доз ГОМК заключается в индукции сна, причем время начала действия, время максимального эффекта и время засыпания у BDO больше, чем у ГОМК. Кроме того, BDO угнетает двигательную активность, вызывает каталепсию и атаксию, потерю "правого рефлекса" в большей степени, чем GHB. Разовая доза 1 г/кг (для крыс) при внутривенном введении сохраняет потерю этого рефлекса около 5 часов, после введения дозы 200 мг/кг (для крыс) наблюдается значительное нарушение ротородной деятельности с абсолютным подавлением локомоторной активности.
BDO вызывает выраженное и длительное повышение среднего артериального давления и частоты сердечных сокращений (исследования доказали нивелирование этого эффекта внутривенным и внутрибровентрикулярным введением антагониста ГАМК-В - CGP35348). В исследованиях на людях при дозе 25 мг/кг была выявлена средняя максимальная концентрация в плазме крови с показателем 45 мг/л. Она достигалась через 39,3 минуты с периодом элиминации около 32 минут. Также в исследованиях было доказано, что постоянное употребление BDO вызывает ухудшение долговременной памяти, нарушение функционирования структур на нейронном уровне с уменьшением количества нейронов в гиппокампе и префронтальной коре. Люди с гаплотипом G143A варианта гена алкогольдегидрогеназы ADH-1B имеют крайне медленный пероральный клиренс, средние значения которого составляют около 160 мл/мин/кг, в то время как у большинства людей клиренс составляет около 450-600 мл/мин/кг.
В низких дозах BDO действует как психостимулятор, он мягко повышает двигательную активность и вызывает чувство бодрости. В более высоких дозах (более 1-2 мл) действует как седативное средство, способствует самопогружению, релаксации. Седативный эффект зависит от дозы. Также к желательным положительным эффектам BDO относятся: снижение тревожности; эйфория, хорошее настроение, общительность, эффект "растормаживания", усиление восприятия музыки, повышение либидо. К негативным нежелательным эффектам относятся: иллюзии, легкие галлюцинации (после приема дозы более 4 мл), угнетение центрального дыхания, тошнота и рвота, функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта, головокружение, ретроградная амнезия (в больших дозах), гиперсаливация, нарушение концентрации внимания и сознания.
После перорального приема вышеуказанной дозы в первые 90 минут эффекты заключаются в снижении уровня осознанности и внимания, головокружении, нарушении концентрации внимания, эйфории, наблюдается незначительное умеренное повышение среднего систолического и диастолического артериального давления. BDO не является мутагенным, канцерогенным и генотоксичным веществом, не вызывает кластогенности и полиплоидии (согласно исследованию Ирвина на клетках CHL/lU по этому вопросу). Как уже говорилось, эффекты BDO трудно отличить от эффектов GHB, однако появляется все больше доказательств того, что BDO вызывает физическую зависимость у людей, как и у крыс. Так, результаты обобщенных данных показывают, что непрерывное употребление BDO в течение 5 недель и последующее резкое прекращение вызывают следующие симптомы: дискомфорт и спазмы в животе, сердцебиение, тремор, спонтанное повышение артериального давления без физической нагрузки и воздействия экзогенных факторов, нистагм, диафорез, легкую паранойю, иллюзии и тревогу.
Способ применения и дозы, особые указания.
Минимальная пороговая доза 1,4-БДО составляет 0,5 мл, с которой связаны легкие стимулирующие эффекты, "просветление", ясность зрения, умиротворение, эмпатия. Эффекты нивелируются в течение короткого времени без возникновения нежелательных симптомов. Стартовая доза находится в диапазоне 0,5 - 1,25 мл, что связано с классическими эффектами вещества. Дозы от 1,5 до 3,5 мл считаются высокими и риск возникновения нежелательных побочных эффектов также высок, ярко выражены седация и эйфория. Дозы свыше 4 мл считаются чрезвычайно высокими и могут вызвать внезапную потерю сознания у некоторых людей. Не рекомендуется использовать вещество ранее чем через 2 часа после приема пищи, предварительно (за 1-2 дня) рекомендуется пройти курс ингибиторов протонной помпы в терапевтических дозах. Начало эффекта при пероральном приеме наступает через 10-30 минут, продолжительность действия составляет около 2-4 часов. Период постэффектов может длиться 1-2 дня (в зависимости от дозы, времени и частоты применения препарата).
Настоятельно не рекомендуется использовать BDO вместе с любыми депрессантами, включая 2M2B, алкоголь, бензодиазепины, барбитураты, GHB/GBL, метаквалон, опиоиды, так как любое сочетание взаимно усиливает побочные эффекты, вызывая угнетение центральной нервной системы. Это может привести к ряду негативных последствий вплоть до потери сознания, угнетения дыхания и смерти (например, из-за аспирации рвотными массами). Также не рекомендуется использовать BDO вместе с любыми психостимуляторами, так как они маскируют седативный эффект BDO, что приводит к потере контроля над своим состоянием, связанной с употреблением. При совместном применении с диссоциативными препаратами может вызывать выраженный седативный эффект, потерю контроля над своим состоянием и каталепсию с потерей сознания.
Медицинское применение BDO не утверждено, однако диметансульфонат (1,4-бутандиол диметансульфонат) доступен в пероральной и внутривенной формах для лечения хронической миелоидной лейкемии (Busulfan; Myleran, GlaxoSmithKline). Другие названия вещества включают: "BlueRaine", "Dream On", "Fubar", "Pine Needle Oil", "Rejuv@Nite", "Thunder", "Cleaner", "Enliven", "Inner G", "One Comma Four", "One Four Bee", "One Four B-D-O", "Revitalize Plus", "Serenity", "SomatoPro", "Soma Solution", "Sucol B", "Thunder Nectar", "Weight Belt Cleaner", "White Magic". BDO, как и GBL, со временем растворяет большинство видов пластика, поэтому транспортировать и хранить его рекомендуется только в стеклянной таре, стандартных желатиновых капсулах или полиэтилене высокой плотности. BDO имеет вид бесцветного, почти без запаха, воскообразного вещества (в зависимости от температуры имеет либо твердую консистенцию, либо консистенцию маслянистой жидкости). Имеет молекулярную формулу C4H10O2, молекулярную массу 90,12 г/моль и 246,3 г/моль (диметилсульфонат) 202,25 г/моль (диглицидиловый эфир). Температура плавления составляет 20,4 градуса Цельсия, а температура кипения - 235 градусов Цельсия.
Наиболее распространенным процессом производства BDO в мире является процесс Реппе компании BASF, который включает в себя реакцию между ацетиленом и формальдегидом. Ацетилен вступает в реакцию с двумя эквивалентами формальдегида, в результате чего образуется 1,4-бутиндиол (также известный как бут-2-ен-1,4-диол). В результате гидрирования 1,4-бутиндиола образуется 1,4-бутандиол. Его также производят в промышленных масштабах путем непрерывного гидрирования 2-бутин-1,4-диола на модифицированных никелевых катализаторах. Одностадийный проточный процесс осуществляется при температуре 80-16 градусов Цельсия, при давлении 300 бар. Компания Mitsubishi использует трехступенчатый процесс: (1) каталитическая реакция бутадиена и уксусной кислоты дает 1,4-диацетокси-2-бутен; (2) последующее гидрирование дает 1,4-диацетоксибутан; и (3) гидролиз приводит к 1,4-бутандиолу.4Легко растворим в воде (1,0x106 мг/л при 20°С), спиртах, кетонах, гликолевых эфирах и ацетатах гликолевых эфиров; менее растворим в диэтиловом эфире и сложных эфирах; не смешивается с алифатическими и ароматическими углеводородами и хлорированными углеводородами. Стандартные скрининговые тесты на наркотики не способны обнаружить BDO. Изобретен быстрый диагностический метод определения уровня 1,4-D (включая GHB и GBL) в моче с помощью жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии. Кроме того, существует чувствительный метод определения этих уровней в цельной крови с помощью ЖХ-МС/МС с пределом обнаружения 0,02 мг/л для BDO в посмертных образцах крови. Также существуют методы мицеллярной электрокинетической хроматографии.
По результатам исследования The Drug Abuse Warning Network (DAWN), которое занимается мониторингом посещений отделений неотложной помощи, связанных с употреблением наркотиков в США, в 2004 году было зарегистрировано 1 253 956 таких посещений. 2 340 обращений были связаны с употреблением BDO/GHB. В 2011 году количество случаев было почти таким же (2406), что свидетельствует о стабильной эпидемиологической ситуации по злоупотреблению BDO, не вызывающей опасений.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
1,4 BDO быстро всасывается и выводится из организма после перорального приема. Время достижения максимальной концентрации в плазме составляет в среднем 24 минуты, а период полувыведения (t1/2) - 39 ± 11 минут. Основным путем биотрансформации является окисление, в результате которого образуется ГОМК. Этот процесс трансформации происходит очень быстро, примерно через 5 минут после перорального приема, а время достижения максимальной концентрации составляет около двух минут. После перорального приема в дозе 25 мг/кг средняя Cmax для GHB составляет 45,6 мг/л, что в 10 раз выше, чем Cmax для BDO, т.е. 3,8 мг/л. Через 4 часа после приема уровень обоих веществ в плазме может быть уже ниже предела количественного определения (1 мг/л). Медианная летальная доза этого вещества изучалась только на крысах, и ее показатели составили в среднем 1 830 - 2 000 мг/кг. Первоначально BDO подвергается окислению алкогольдегидрогеназой, в результате чего образуется гамма-гидроксибутиральдегид, промежуточный альдегид окисляется альдегиддегидрогеназой до GHB. Впоследствии ГОМК окисляется в янтарный полуальдегид цитозольной и митохондриальной дегидрогеназами.
Поскольку ферменты, ответственные за образование BDO, также отвечают за метаболизм алкоголя, алкоголь может ингибировать его биотрансформацию в GHB. Этот факт свидетельствует о взаимном потенцировании и определяет чрезвычайно высокий риск развития фатальных побочных эффектов при приеме в высоких дозах. В случаях острой токсичности 1,4-BDO антидотом может служить ингибитор алкогольдегидрогеназы - фомепизол (4-метилпиразол, FOM), предотвращающий образование ГОМК. Кроме FOM, в качестве возможных ингибиторов превращения BDO в GHB изучались пиразол, дисульфирам, циметидин. В исследованиях по данной теме было выявлено конкурентное ингибирование EtOH с константой 0m56 мМ. Биодоступность после перорального применения составила около 26 %, хотя в исследованиях на животных она составляла 50-94 %. Употребление пищи и газированных напитков вместе с BDO уменьшало время достижения пиковой концентрации в плазме, увеличивало среднее время достижения пиковой концентрации и уменьшало площадь под кривой "концентрация-время" в плазме. BDO представляет собой бесцветную вязкую жидкость, которая производится из бутана путем добавления спиртовых групп на каждом конце цепи. Это один из четырех стабильных изомеров бутандиола. Как правило, они эндогенно присутствуют в организме человека в следовых количествах. Сам BDO не имеет определенного значимого сродства к рецепторам в центральной нервной системе, он не связывается с высокоаффинными GHB-сайтами, рецепторами ГАМК-А и ГАМК-В. Из-за отсутствия сродства к этим рецепторам, а также из-за неактивности BDO в плане определения клинических эффектов при применении, считается, что BDO вызывает свои поведенческие эффекты путем превращения в GHB и только путем этого. Полные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики ГОМК будут рассмотрены в разделе соответствующей темы.
Клинические эффекты и дозы.
1,4-BDO оказывает выраженное действие на центральную нервную систему. Доказано, что введение 500 мг/кг крысам-самцам оказывает угнетающее действие на центральную нервную систему, характеризующееся наркотическим сном, снижением рефлексов и двигательной активности с сохранением реакций на болевые и тактильные раздражители. Принципиальное различие между введением эквивалентных доз ГОМК заключается в индукции сна, причем время начала действия, время максимального эффекта и время засыпания у BDO больше, чем у ГОМК. Кроме того, BDO угнетает двигательную активность, вызывает каталепсию и атаксию, потерю "правого рефлекса" в большей степени, чем GHB. Разовая доза 1 г/кг (для крыс) при внутривенном введении сохраняет потерю этого рефлекса около 5 часов, после введения дозы 200 мг/кг (для крыс) наблюдается значительное нарушение ротородной деятельности с абсолютным подавлением локомоторной активности.
BDO вызывает выраженное и длительное повышение среднего артериального давления и частоты сердечных сокращений (исследования доказали нивелирование этого эффекта внутривенным и внутрибровентрикулярным введением антагониста ГАМК-В - CGP35348). В исследованиях на людях при дозе 25 мг/кг была выявлена средняя максимальная концентрация в плазме крови с показателем 45 мг/л. Она достигалась через 39,3 минуты с периодом элиминации около 32 минут. Также в исследованиях было доказано, что постоянное употребление BDO вызывает ухудшение долговременной памяти, нарушение функционирования структур на нейронном уровне с уменьшением количества нейронов в гиппокампе и префронтальной коре. Люди с гаплотипом G143A варианта гена алкогольдегидрогеназы ADH-1B имеют крайне медленный пероральный клиренс, средние значения которого составляют около 160 мл/мин/кг, в то время как у большинства людей клиренс составляет около 450-600 мл/мин/кг.
В низких дозах BDO действует как психостимулятор, он мягко повышает двигательную активность и вызывает чувство бодрости. В более высоких дозах (более 1-2 мл) действует как седативное средство, способствует самопогружению, релаксации. Седативный эффект зависит от дозы. Также к желательным положительным эффектам BDO относятся: снижение тревожности; эйфория, хорошее настроение, общительность, эффект "растормаживания", усиление восприятия музыки, повышение либидо. К негативным нежелательным эффектам относятся: иллюзии, легкие галлюцинации (после приема дозы более 4 мл), угнетение центрального дыхания, тошнота и рвота, функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта, головокружение, ретроградная амнезия (в больших дозах), гиперсаливация, нарушение концентрации внимания и сознания.
После перорального приема вышеуказанной дозы в первые 90 минут эффекты заключаются в снижении уровня осознанности и внимания, головокружении, нарушении концентрации внимания, эйфории, наблюдается незначительное умеренное повышение среднего систолического и диастолического артериального давления. BDO не является мутагенным, канцерогенным и генотоксичным веществом, не вызывает кластогенности и полиплоидии (согласно исследованию Ирвина на клетках CHL/lU по этому вопросу). Как уже говорилось, эффекты BDO трудно отличить от эффектов GHB, однако появляется все больше доказательств того, что BDO вызывает физическую зависимость у людей, как и у крыс. Так, результаты обобщенных данных показывают, что непрерывное употребление BDO в течение 5 недель и последующее резкое прекращение вызывают следующие симптомы: дискомфорт и спазмы в животе, сердцебиение, тремор, спонтанное повышение артериального давления без физической нагрузки и воздействия экзогенных факторов, нистагм, диафорез, легкую паранойю, иллюзии и тревогу.
Способ применения и дозы, особые указания.
Минимальная пороговая доза 1,4-БДО составляет 0,5 мл, с которой связаны легкие стимулирующие эффекты, "просветление", ясность зрения, умиротворение, эмпатия. Эффекты нивелируются в течение короткого времени без возникновения нежелательных симптомов. Стартовая доза находится в диапазоне 0,5 - 1,25 мл, что связано с классическими эффектами вещества. Дозы от 1,5 до 3,5 мл считаются высокими и риск возникновения нежелательных побочных эффектов также высок, ярко выражены седация и эйфория. Дозы свыше 4 мл считаются чрезвычайно высокими и могут вызвать внезапную потерю сознания у некоторых людей. Не рекомендуется использовать вещество ранее чем через 2 часа после приема пищи, предварительно (за 1-2 дня) рекомендуется пройти курс ингибиторов протонной помпы в терапевтических дозах. Начало эффекта при пероральном приеме наступает через 10-30 минут, продолжительность действия составляет около 2-4 часов. Период постэффектов может длиться 1-2 дня (в зависимости от дозы, времени и частоты применения препарата).
Настоятельно не рекомендуется использовать BDO вместе с любыми депрессантами, включая 2M2B, алкоголь, бензодиазепины, барбитураты, GHB/GBL, метаквалон, опиоиды, так как любое сочетание взаимно усиливает побочные эффекты, вызывая угнетение центральной нервной системы. Это может привести к ряду негативных последствий вплоть до потери сознания, угнетения дыхания и смерти (например, из-за аспирации рвотными массами). Также не рекомендуется использовать BDO вместе с любыми психостимуляторами, так как они маскируют седативный эффект BDO, что приводит к потере контроля над своим состоянием, связанной с употреблением. При совместном применении с диссоциативными препаратами может вызывать выраженный седативный эффект, потерю контроля над своим состоянием и каталепсию с потерей сознания.
Last edited by a moderator: