4,4'-Диметиламинорекс - (4,4'-DMAR; 4-метил-5-(4-метилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин) - синтетическое замещенное производное оксазолина, классифицируется как аналог аминорекса и 4-метиламинорекса. Аминорекс включен в Список IV Конвенции ООН о психотропных веществах 1971 года. Новый синтетический психостимулятор 4,4'- DMAR был впервые обнаружен в ноябре 2012 года в Нидерландах, а через некоторое время распространился по всей Европе. Различия в химической структуре между двумя психостимуляторами обусловлены наличием метильных групп. Так, у аминорекса нет метильных групп, а у 4-метиламинорекса есть 4-положение метильной группы в оксазолиновом кольце. Иногда на улицах его называют "Серотони", "Спекл Черри", "Спекл Кросс". Это дизайнерский энтактоген с психостимулирующими свойствами. 4,4'-DMAR имеет молекулярную формулу C11H14N2O, имеет два хиральных центра в оксазолиновом кольце, что позволяет образовывать 4 энантиомера. Другие названия вещества включают: 4-Метил-5-(4-метилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин; 4-Метил-5-(п-толил)-4,5-дигидрооксазол-2-амин; 4,5-Дигидро-4-метил-5-(4-метилфенил)-2-оксазоламин; [4-Метил-5-(п-толил)-2-оксазолин-2-ил]амин; 4-Метил-5-(пара-метилфенил)-2-амино-оксазолин; пара-метил-4-метиламинорекс; п-метил-4-метиламинорекс; 4-Метиламинорекс; п-метилпроизводное; 4,4′-диметиламинорекс; п4-ДМАР; 4-метил-эйфория; 4-метил-У4Euh; 4-М-4-МАР; ST; ST60; ICE; McN-822; 4-MAX.
Синтез 4,4'-ДМАР
Цис- и транс-рацематы свободного основания, полученные из одного и того же предшественника 4'-метил-норефедрина с помощью бромистого цианогена для синтеза обоих продуктов, которые были описаны как бесцветные и твердые вещества. Цис- и транс-формы свободного основания имеют температуру плавления 136-138 °C и 101-103 °C, соответственно, в то время как водорастворимая форма гидрохлорида имеет температуру плавления 163-165 °C. Цис-4,4'-ДМАР представляет собой белый кристаллический порошок, который можно приобрести в интернет-магазинах химии в качестве химического вещества для исследований. Состав таблеток, в которых обычно содержится высокая концентрация 4,4'-DMAR, может отличаться от продукта к продукту, поскольку в них вещество может присутствовать в разных концентрациях и вместе с другими веществами, имеющими схожий механизм действия; например, таблетки могут содержать определенное количество синтетических катинонов, синтетических каннабиноидов, бензофуранов или этилфенидатов, что влияет как на кинетику, так и на динамику вещества в организме человека. По данным EMCDDA, по состоянию на 2015 год было зарегистрировано множество случаев опасных побочных эффектов и множество летальных исходов, связанных с его использованием.
Фармакодинамика и фармакокинетика.Синтез 4,4'-ДМАР
Цис- и транс-рацематы свободного основания, полученные из одного и того же предшественника 4'-метил-норефедрина с помощью бромистого цианогена для синтеза обоих продуктов, которые были описаны как бесцветные и твердые вещества. Цис- и транс-формы свободного основания имеют температуру плавления 136-138 °C и 101-103 °C, соответственно, в то время как водорастворимая форма гидрохлорида имеет температуру плавления 163-165 °C. Цис-4,4'-ДМАР представляет собой белый кристаллический порошок, который можно приобрести в интернет-магазинах химии в качестве химического вещества для исследований. Состав таблеток, в которых обычно содержится высокая концентрация 4,4'-DMAR, может отличаться от продукта к продукту, поскольку в них вещество может присутствовать в разных концентрациях и вместе с другими веществами, имеющими схожий механизм действия; например, таблетки могут содержать определенное количество синтетических катинонов, синтетических каннабиноидов, бензофуранов или этилфенидатов, что влияет как на кинетику, так и на динамику вещества в организме человека. По данным EMCDDA, по состоянию на 2015 год было зарегистрировано множество случаев опасных побочных эффектов и множество летальных исходов, связанных с его использованием.
На сегодняшний день нет ни одного исследования фармакодинамического воздействия 4,4'-DMAR на организм человека. После внутривенного введения максимальная концентрация вещества достигается через 15 минут с быстрым снижением концентрации в течение четырех часов, период полувыведения составляет около 46,5 минут. После введения вещество быстро распространяется в ткани мозга и достигает максимальной концентрации через 30-60 минут при соотношении мозг/плазма 24, что связано с достаточно хорошей липофильностью (logP 5 1,5). Что касается метаболизма, то этот процесс начинается с гидроксилирования, гидролиза и окислительного дезаминирования. Образующийся в результате гидролиза метаболит является параметрическим производным норэфедрина, который представляет собой психоактивное вещество, используемое в качестве стимулятора, деконгестанта и анорексигенного средства. Этот факт позволяет предположить, что метаболит может обладать аналогичной активностью.
Кроме того, окисление и ароматическое гидроксилирование являются метаболическими путями, характерными для амфетаминоподобных соединений. Однако основной метаболит, обнаруженный как в плазме, так и в тканях мозга, образовался в результате окисления параметильной группы цис-4,4-ДМАР. В исследованиях 4,4'-ДМАР на крысах было обнаружено, что цис-4,4'-ДМАР является мощным высвободителем дофамина, норадреналина и серотонина. Была определена кривая доза-ответ для DAT, NET и SERT, EC50=8,6 нм, 26,9 нм и 18,5 нм, соответственно. Исследование также показало соотношение DAT/SERT с показателем 2. Что касается влияния 4,4'-DMAR на синаптосомы мозга крыс, было обнаружено, что вещество обладает гораздо более мощной дофамин- и норадреналин-рилизинг-активностью, чем MDMA. Интересно, что цис-4,4'-DMAR действует как полностью эффективный релизер, в то же время транс-4,4'-DMAR выступает в качестве блокатора поглощения. Связывание 4,4′-ДМАР с 5-HT2A-рецептором вызывает легкие галлюциногенные эффекты, сходные с таковыми у МДМА.
В исследованиях на мышах было доказано, что 4,4'-DMAR вызывает дозозависимое психомоторное возбуждение, повышенное потоотделение, слюноотделение, гипертермию, стимулированную агрессию, судороги и смерть. цис-4,4'-DMAR менее активен в плане острых токсических эффектов, чем его трансформанты. Иммуногистохимический анализ показал, что острая интоксикация этим веществом вызывает высокую экспрессию маркеров окислительного/нитрозативного стресса (8-OHdG, iNOS, NT и NOX2), маркеров апоптоза (Smac/DIABLO и NF-κB) и белков теплового шока (HSP27, HSP70, HSP90) в лобной коре, что указывает на потенциальный нейротоксический эффект вещества. Исследования экскреции с мочой показали, что ухудшение физиологических и нейроповеденческих параметров может быть связано с ингибированием метаболизма цис-4,4′-ДМАР при эквивалентной дозе для человека 0,486 мг/кг, что соответствует низкому уровню токсичности, эйфорическим эффектам, снижению аппетита, учащению сердцебиения и повышению двигательной активности. Эквивалентная доза для человека 2,12 - 3,15 мг/кг соответствует средним эффектам с потенцированием стандартных эффектов острой токсичности, которые включают следующие симптомы: беспокойство, ажитация, бессонница, бруксизм и т.д. Более высокие дозы 14-20 мг/кг ассоциируются с классической клинической картиной острой токсичности психостимуляторов, состоящей из фатальных нарушений сердечно-сосудистой системы и смерти.
Психомоторное возбуждение, повышенная спонтанная двигательная активность и паттерн "необычной гиперактивности", наблюдаемые у мышей, являются классическим проявлением начальных эффектов 4,4'-DMAR. С точки зрения фармакологии, это совпадает с повышением уровня внеклеточных моноаминов, особенно в дорсальном и вентральном стриатуме. Гипертермия после приема 4,4'-DMAR возникает из-за его влияния на 5HT2A-рецепторы. Гипертермия потенцируется двигательной активностью и повышенным метаболизмом, что, в свою очередь, увеличивает риск развития побочных эффектов и серотонинового синдрома. Альтернативно, в основе гипертермического эффекта может лежать повышенный уровень норадреналина. Механизм его действия приводит к ухудшению теплопотери за счет вазоконстрикции, вызванной α1AR, стимуляция адренергических рецепторов α1 и β3 регулирует митохондриальный белок в скелетных мышцах, расцепляя белок UCP-3, вызывая термогенез. Гипертермия в целом считается потенциально острым тяжелым побочным эффектом и одной из основных причин смерти. Системное введение цис-4,4'-DMAR в дозе 30 мг/кг приводит к летальному исходу у 50 % мышей. Перед смертью происходят тотальные тонические сокращения всей мускулатуры и судороги. Такие проконвульсивные свойства этого вещества могут быть связаны с его большим сродством и блокирующей активностью в отношении SERT и моноаминовых транспортеров. В исследованиях Валаванидиса было выявлено, что у мышей, которым вводили 4-4'-DMAR в высоких дозах, повышалась экспрессия 8-OHdG, который является маркером окислительного повреждения ДНК, а также других подобных маркеров. Этот факт служит основанием для предположения об определенном повреждении организма активными формами азота, а также о развитии нитрозативного стресса. Официальные источники сообщают, что после несмертельного отравления 4,4'-DMAR у 14-летней девочки концентрация вещества в крови составила 0,448 мг/л. Среди симптомов были расширенные зрачки и беспокойство. Что касается летальных случаев, то сообщалось о 8 смертях в Венгрии, 1 смерти в Польше и 23 смертях в Великобритании. Концентрация в посмертных биологических образцах варьировалась от 0,02 до 18, 68 мг/л в крови, от 5,93 до 43,9 мг/л в моче.
Клинические эффекты 4,4'-DMAR.Кроме того, окисление и ароматическое гидроксилирование являются метаболическими путями, характерными для амфетаминоподобных соединений. Однако основной метаболит, обнаруженный как в плазме, так и в тканях мозга, образовался в результате окисления параметильной группы цис-4,4-ДМАР. В исследованиях 4,4'-ДМАР на крысах было обнаружено, что цис-4,4'-ДМАР является мощным высвободителем дофамина, норадреналина и серотонина. Была определена кривая доза-ответ для DAT, NET и SERT, EC50=8,6 нм, 26,9 нм и 18,5 нм, соответственно. Исследование также показало соотношение DAT/SERT с показателем 2. Что касается влияния 4,4'-DMAR на синаптосомы мозга крыс, было обнаружено, что вещество обладает гораздо более мощной дофамин- и норадреналин-рилизинг-активностью, чем MDMA. Интересно, что цис-4,4'-DMAR действует как полностью эффективный релизер, в то же время транс-4,4'-DMAR выступает в качестве блокатора поглощения. Связывание 4,4′-ДМАР с 5-HT2A-рецептором вызывает легкие галлюциногенные эффекты, сходные с таковыми у МДМА.
В исследованиях на мышах было доказано, что 4,4'-DMAR вызывает дозозависимое психомоторное возбуждение, повышенное потоотделение, слюноотделение, гипертермию, стимулированную агрессию, судороги и смерть. цис-4,4'-DMAR менее активен в плане острых токсических эффектов, чем его трансформанты. Иммуногистохимический анализ показал, что острая интоксикация этим веществом вызывает высокую экспрессию маркеров окислительного/нитрозативного стресса (8-OHdG, iNOS, NT и NOX2), маркеров апоптоза (Smac/DIABLO и NF-κB) и белков теплового шока (HSP27, HSP70, HSP90) в лобной коре, что указывает на потенциальный нейротоксический эффект вещества. Исследования экскреции с мочой показали, что ухудшение физиологических и нейроповеденческих параметров может быть связано с ингибированием метаболизма цис-4,4′-ДМАР при эквивалентной дозе для человека 0,486 мг/кг, что соответствует низкому уровню токсичности, эйфорическим эффектам, снижению аппетита, учащению сердцебиения и повышению двигательной активности. Эквивалентная доза для человека 2,12 - 3,15 мг/кг соответствует средним эффектам с потенцированием стандартных эффектов острой токсичности, которые включают следующие симптомы: беспокойство, ажитация, бессонница, бруксизм и т.д. Более высокие дозы 14-20 мг/кг ассоциируются с классической клинической картиной острой токсичности психостимуляторов, состоящей из фатальных нарушений сердечно-сосудистой системы и смерти.
Психомоторное возбуждение, повышенная спонтанная двигательная активность и паттерн "необычной гиперактивности", наблюдаемые у мышей, являются классическим проявлением начальных эффектов 4,4'-DMAR. С точки зрения фармакологии, это совпадает с повышением уровня внеклеточных моноаминов, особенно в дорсальном и вентральном стриатуме. Гипертермия после приема 4,4'-DMAR возникает из-за его влияния на 5HT2A-рецепторы. Гипертермия потенцируется двигательной активностью и повышенным метаболизмом, что, в свою очередь, увеличивает риск развития побочных эффектов и серотонинового синдрома. Альтернативно, в основе гипертермического эффекта может лежать повышенный уровень норадреналина. Механизм его действия приводит к ухудшению теплопотери за счет вазоконстрикции, вызванной α1AR, стимуляция адренергических рецепторов α1 и β3 регулирует митохондриальный белок в скелетных мышцах, расцепляя белок UCP-3, вызывая термогенез. Гипертермия в целом считается потенциально острым тяжелым побочным эффектом и одной из основных причин смерти. Системное введение цис-4,4'-DMAR в дозе 30 мг/кг приводит к летальному исходу у 50 % мышей. Перед смертью происходят тотальные тонические сокращения всей мускулатуры и судороги. Такие проконвульсивные свойства этого вещества могут быть связаны с его большим сродством и блокирующей активностью в отношении SERT и моноаминовых транспортеров. В исследованиях Валаванидиса было выявлено, что у мышей, которым вводили 4-4'-DMAR в высоких дозах, повышалась экспрессия 8-OHdG, который является маркером окислительного повреждения ДНК, а также других подобных маркеров. Этот факт служит основанием для предположения об определенном повреждении организма активными формами азота, а также о развитии нитрозативного стресса. Официальные источники сообщают, что после несмертельного отравления 4,4'-DMAR у 14-летней девочки концентрация вещества в крови составила 0,448 мг/л. Среди симптомов были расширенные зрачки и беспокойство. Что касается летальных случаев, то сообщалось о 8 смертях в Венгрии, 1 смерти в Польше и 23 смертях в Великобритании. Концентрация в посмертных биологических образцах варьировалась от 0,02 до 18, 68 мг/л в крови, от 5,93 до 43,9 мг/л в моче.
Согласно ACMD и EVCDDA, к желательным эффектам относятся эйфория, повышенная общительность и энергичность, бдительность и уверенность в себе, а к нежелательным - учащенное сердцебиение, гипертермия, потливость, возбуждение, бруксизм, лицевые спазмы, стимуляция, дисфория и расширенные зрачки, а также психозы и галлюцинации. Желательные эффекты 4,4'-DMAR включают психостимуляцию, которая описывается как почти идентичная действию амфетамина, но менее выраженная в эквивалентных дозах, что объясняется определенным механизмом действия и сродством к рецепторам; выраженную эйфорию и апатию, аналогичную MDMA, но менее выраженную; снижение тревожности отмечается после приема малых или средних доз вещества; повышение эмпатии и желания общаться; улучшение контроля над телом; бодрствование; эффект "искажения времени", повышение либидо; ускорение мышления и повышение мотивации; эффект "раздувания эго" при приеме средних доз, а также ощущение "дрейфа" с деформацией и легким искажением динамических объектов; повышение выносливости и снижение аппетита.
К негативным нежелательным эффектам относятся: сухость во рту, обезвоживание, повышение артериального давления, развитие тревоги и паранойи (даже в малых дозах из-за специфического механизма действия), учащение сердцебиения, изменение эмоций, повышенное потоотделение, расстройства желудочно-кишечного тракта с симптомами диспепсии, нарушение синтеза соляной кислоты с изменением рН желудка, бронходилатация, частое мочеиспускание или невозможность мочеиспускания из-за спазма, бруксизм, временная эректильная дисфункция, мышечные спазмы и судороги, "беспокойные ноги" синдром, развитие преходящего субдепрессивного состояния, нарушение терморегуляции, неконтролируемое повышение температуры тела, эффект "вибрирующего зрения", психозы, возникновение деперсонализации (маловероятно), когнитивная усталость, головная боль, возникновение злокачественной артериальной гипертензии, холодные конечности вследствие спазмов периферических сосудов микроциркуляторного русла и нарушения оттока крови из вен, аритмии с нарушением AV проводимости, преходящий спазм коронарных сосудов, токсическая энцефалопатия (в высоких дозах).
К негативным нежелательным эффектам относятся: сухость во рту, обезвоживание, повышение артериального давления, развитие тревоги и паранойи (даже в малых дозах из-за специфического механизма действия), учащение сердцебиения, изменение эмоций, повышенное потоотделение, расстройства желудочно-кишечного тракта с симптомами диспепсии, нарушение синтеза соляной кислоты с изменением рН желудка, бронходилатация, частое мочеиспускание или невозможность мочеиспускания из-за спазма, бруксизм, временная эректильная дисфункция, мышечные спазмы и судороги, "беспокойные ноги" синдром, развитие преходящего субдепрессивного состояния, нарушение терморегуляции, неконтролируемое повышение температуры тела, эффект "вибрирующего зрения", психозы, возникновение деперсонализации (маловероятно), когнитивная усталость, головная боль, возникновение злокачественной артериальной гипертензии, холодные конечности вследствие спазмов периферических сосудов микроциркуляторного русла и нарушения оттока крови из вен, аритмии с нарушением AV проводимости, преходящий спазм коронарных сосудов, токсическая энцефалопатия (в высоких дозах).
Способ применения и дозы.
При пероральном приеме желатиновых капсул (или при проглатывании таблеток, содержащих вещество или порошок, предварительно завернутый в папиросную бумагу, "бомбочка") минимальная доза 4,4′-DMAR начинается с 0,8-2,1 мг/кг. Начальные эффекты описываются как постепенное изменение зрения, развитие некоторых иллюзий на периферии зрения, улучшение настроения, эмпатия, легкая или умеренная психостимуляция. Начальные эффекты начинаются через 10-20 минут после употребления и достигают своего пика через 45-60 минут с быстрым нивелированием. Средняя доза при пероральном приеме составляет от 2,2 до 3,15 мг/кг. К вышеперечисленным эффектам добавляется более выраженная психостимуляция и появление иллюзий вплоть до легких галлюцинаций (зрительных и слуховых). Среди других побочных эффектов - тревога и паранойя; высокая доза вещества начинается с 4 мг/кг. При интраназальном введении минимальная эффективная доза чистого 4,4′-DMAR, связанная с определенными эффектами, составляет 0,5-0,8 мг/кг, средняя доза - 1,2-1,9 мг/кг. Высокая доза вещества, вводимого интраназально, составляет 2,5 мг/кг и более.
Особые указания и взаимодействие.
Не рекомендуется применять 4,4′-ДМАР совместно с антагонистами витамина К, антидепрессантами, клонидином, b-блокаторами (за исключением симпатомиметического действия), гипертензивными средствами, галогенизированными анестетиками, алкоголем и противосудорожными препаратами. Также не рекомендуется совместное применение этого вещества с антибактериальными препаратами группы аминогликозидов, тетрациклинами и макролидами. К абсолютным противопоказаниям к применению 4,4′-ДМАР относятся тяжелый атеросклероз сосудов, любые симптоматические сердечно-сосудистые заболевания, курс МАОиС (и 14 дней после последнего приема препарата этой группы), глаукома, гипертиреоз.
После применения препарата рекомендуется каждый час контролировать артериальное давление, пульс и температуру тела. Обязательно нужно восстановить водно-электролитный баланс. Для этого используется хлоридно-бикарбонатно-натриевая вода в объеме около трех литров в течение 24 часов. Если опорожнить мочевой пузырь не удается, рекомендуется принять теплую ванну, выпить спазмолитическое средство. В профилактических целях за 24 часа до начала применения необходимо начать прием ингибиторов протонной помпы, препаратов магния (желательно сочетание аспарагината и оротата), аскорбиновой кислоты в дозе 500 мг в сутки и продолжать прием этих препаратов не менее 5 дней после начала применения. Интраназальное применение всегда связано с повреждением слизистых оболочек. Чтобы снизить риск развития последствий, необходимо в профилактических целях каждые 30 минут промывать нос слабо насыщенным солевым раствором, выполнять дыхательные упражнения с актами форсированного выдоха, использовать растительные препараты, включающие такие компоненты, как горечавка желтая, примула весенняя, ацетос, щавель, бузина черная, вербена лекарственная.
Особые указания и взаимодействие.
Не рекомендуется применять 4,4′-ДМАР совместно с антагонистами витамина К, антидепрессантами, клонидином, b-блокаторами (за исключением симпатомиметического действия), гипертензивными средствами, галогенизированными анестетиками, алкоголем и противосудорожными препаратами. Также не рекомендуется совместное применение этого вещества с антибактериальными препаратами группы аминогликозидов, тетрациклинами и макролидами. К абсолютным противопоказаниям к применению 4,4′-ДМАР относятся тяжелый атеросклероз сосудов, любые симптоматические сердечно-сосудистые заболевания, курс МАОиС (и 14 дней после последнего приема препарата этой группы), глаукома, гипертиреоз.
После применения препарата рекомендуется каждый час контролировать артериальное давление, пульс и температуру тела. Обязательно нужно восстановить водно-электролитный баланс. Для этого используется хлоридно-бикарбонатно-натриевая вода в объеме около трех литров в течение 24 часов. Если опорожнить мочевой пузырь не удается, рекомендуется принять теплую ванну, выпить спазмолитическое средство. В профилактических целях за 24 часа до начала применения необходимо начать прием ингибиторов протонной помпы, препаратов магния (желательно сочетание аспарагината и оротата), аскорбиновой кислоты в дозе 500 мг в сутки и продолжать прием этих препаратов не менее 5 дней после начала применения. Интраназальное применение всегда связано с повреждением слизистых оболочек. Чтобы снизить риск развития последствий, необходимо в профилактических целях каждые 30 минут промывать нос слабо насыщенным солевым раствором, выполнять дыхательные упражнения с актами форсированного выдоха, использовать растительные препараты, включающие такие компоненты, как горечавка желтая, примула весенняя, ацетос, щавель, бузина черная, вербена лекарственная.
Низкий риск при совместном использовании с 4,4'-DMAR (или усилении эффектов 4,4'-DMAR): N2O, MDMA, амфетамин, кокаин и другие психостимуляторы.
Высокий риск при совместном употреблении с 4,4'-ДМАР: DOx, NBOMes, 2C-T-x, 5-MeO-xxT, DXM, PCP.
Крайне высокий риск при совместном употреблении с 4,4'-ДМАР: αMT, трамадол, МАОи, грибы, ЛСД, ДМТ, мескалин, 2C-x, каннабис, кетамин, MXE, кофеин, алкоголь, GHB/GBL, опиоиды.
Last edited by a moderator: