Получение 4-ММК из 4-метилбензальдегида с помощью реактива Гриньяра

[G.Patton]

Введение.

Синтез 4-MMC(3) был проведен в соответствии с приведенными ниже рисунками. Реакция 4-метилбензальдегида с бромистым этилмагнием, последующее окисление пиридинийхлорхроматом (ПХХ) на силикагеле и бромирование бромистоводородной кислотой/перекисью водорода позволили получить лакриматорный бромокетон(2), который использовали без дополнительной очистки. Он реагировал с этанолом метиламина в ацетонитриле с получением 4-MMC, который очищали с помощью flash-хроматографии. Свободные основания превращали в их гидрохлоридную соль с помощью хлористого водорода в эфире, получая (3). Этот метод также может быть использован для синтеза 2- и 3-ММК(n-метилметкатинона). Этот синтез можно легко масштабировать, поскольку он не требует сложной стеклянной посуды и трудных манипуляций. К сожалению, согласно литературным данным, этот метод имеет низкий выход. Опираясь на свой синтетический опыт, я считаю, что выход реакции можно увеличить за счет расширения загрузки партии.

Оборудование и стеклянная посуда.

200 мл грушевидная или круглодонная колба;
100 мл воронка-сепаратор;
мензурка 100 мл (x2) и 50 мл;
азотный баллон;
магнитная мешалка (объем зависит от партии);
аспиратор;
ледяная баня (0 °C);
колба Бюхнера и воронка;
Фильтровальная бумага;
Мерный цилиндр на 100 мл и 20 мл;
Подставка для реторты и зажим для крепления прибора;
Небольшая обычная воронка (d 5-10 см);
Градуированная пипетка 10 мл x2 или дозатор на 5-10 мл;
Лабораторные весы (0.1 г-100 г);

Реактивы.

4,2 г 4-Метилбензальдегида;
34 г пиридиния хлорохромата (ПХХ) на силикагеле 33%;
60 мл THF;
8 г этилмагния бромида (реактив Гриньяра);
200 г безводного MgSO4;
50 мл водной соляной кислоты 2М (7,3%) (HCl);
350 мл дихлорметана (DCM);
10.8 мл Водная бромистоводородная кислота (48 масс.%, 64 ммоль, 5,18 г);
7,25 мл Перекись водорода (30 масс.%, 64 ммоль, 2,18 г);
1,34 мл Этанол метиламина (8М, 10 ммоль);
3,5 мл Ацетонитрил;
62 мл Диэтиловый эфир;
15 мл Эфирный хлорид водорода в (2М).

Процедура.

2-Бром-1-(4-метилфенил)пропан-1-он (2).

К раствору 4-метилбензальдегида(1) (35 ммоль, 4,20 г) в THF (20 мл) медленно добавляли смесь бромистого этилмагния (3M в диэтиловом эфире, 20 мл, 60 ммоль, 8 г) и THF (20 мл) под азотом при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Избыток реагента Гриньяра разлагали осторожным добавлением воды, и смесь выпаривали досуха в вакууме. Остаток разделили между 2M (7,3%) водной соляной кислотой (HCl) и дихлорметаном (DCM). Сушка (MgSO4) и удаление растворителя позволили получить бесцветное масло, которое было растворено в дихлорметане (100 мл).

Его добавили к хлорохромату пиридиния на силикагеле (34 г, 33% PCC). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и удалили растворитель, получив почти бесцветное масло, к которому добавили концентрированную водную гидробромовую кислоту (48 вес.%, 10,8 мл, 64 ммоль, 5,18 г).

Смесь охладили на ледяной бане (0 °C) и при энергичном перемешивании добавили пероксид водорода (30 мас.%, 7,25 мл, 64 ммоль) в течение 20 минут. Смеси дали нагреться до комнатной температуры, оставили перемешиваться на ночь и отработали экстракцией в дихлорметан, сушкой (MgSO4) и выпариванием с получением желтого масла: 2-бром-1-(4-метилфенил)пропан-1-она (2), 84%-ный выход из 4-метилбензальдегида (1). Они были использованы без дополнительной очистки.

4-MMC(3).
К раствору 2-бром-1-(4-метилфенил)пропан-1-она(2) (5 ммоль, 1,14 г) в ацетонитриле (2 мл) добавили смесь этанольного метиламина (8M, 1,34 мл, 10 ммоль) и ацетонитрила (1,5 мл). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь добавили к диэтиловому эфиру (50 мл) и filtered.

Растворитель удалили под вакуумом, остаток очистили flash-хроматографией (метанол:дихлорметан, 1:9) и продукт превратили в гидрохлоридную соль с помощью хлористого водорода в эфире (2M), получив продукт в виде белого порошка: 2-(метиламино)-1-(4-метилфенил) пропан-1-он гидрохлорид (3) (289 мг, 27%), м. пл. 249-252 °C