Введение
Бупропион, продаваемый под названиями Wellbutrin (в формах устойчивого высвобождения, немедленного высвобождения или продленного высвобождения), Zyban и известный также как амфебутамон, является катиноновым препаратом, используемым по назначению для лечения большого депрессивного расстройства и отказа от курения. Бупропион также используется не по назначению для лечения сезонного аффективного расстройства и СДВГ. Бупропион также принимают в рекреационных целях из-за его делириантоподобного и стимулирующего действия. Он является ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина (NDRI) и антагонистом никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Возможно, он оказывает делириантоподобное действие через антагонизм никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Данное руководство представляет собой простой синтез этого вещества с подробным объяснением каждого шага метода. Этот метод не требует большого количества химикатов, стеклянной посуды и навыков и имеет довольно хороший выход. Также в конце этой темы вы можете найти видеоурок по синтезу.
Бупропион - это молекула класса катинонов с замещенным атомом хлора в R3 фенильного кольца и трет-бтиламином в аминогруппе. Катиноны являются подкатегорией амфетаминов, разделяя основную амфетаминовую структуру фенильного кольца, связанного с аминогруппой (NH2) через этиловую цепь и дополнительный метильный заместитель в Rα. Бупропион и другие катиноны отличаются кетоновым заместителем на бета-углероде амфетаминового скелета, что означает, что они являются β-кето-амфетаминами.
Рейтинг сложности: 4/10Данное руководство представляет собой простой синтез этого вещества с подробным объяснением каждого шага метода. Этот метод не требует большого количества химикатов, стеклянной посуды и навыков и имеет довольно хороший выход. Также в конце этой темы вы можете найти видеоурок по синтезу.
Бупропион - это молекула класса катинонов с замещенным атомом хлора в R3 фенильного кольца и трет-бтиламином в аминогруппе. Катиноны являются подкатегорией амфетаминов, разделяя основную амфетаминовую структуру фенильного кольца, связанного с аминогруппой (NH2) через этиловую цепь и дополнительный метильный заместитель в Rα. Бупропион и другие катиноны отличаются кетоновым заместителем на бета-углероде амфетаминового скелета, что означает, что они являются β-кето-амфетаминами.
Оборудование и стеклянная посуда.
- Круглодонная колба объемом 50 мл (RBF);
- Магнитная мешалка с нагревателем;
- Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата;
- Капельная воронка для выравнивания давления на 50 мл;
- Водяная баня со льдом;
- Ротовап машина;
- Источник вакуума;
- Воронка;
- Сепарационная воронка на 250 или 500 мл;
- Колба Бюхнера и воронка [для небольших количеств можно использовать фильтр Шотта];
- Лабораторные весы (подходят 0,01-100 г) [зависит от нагрузки на синтез];
- Лабораторный термометр (от 10°C до 100°C);
- 500 мл x2; 100 мл x2 мензурки;
- колбы Эрленмейера на 250 мл х2;
- Фильтровальная бумага;
- Индикаторная бумага для определения рН;
- Пипетка Пастера (средняя);
- Стеклянная палочка и шпатель;
Реактивы.
- 1,0 г (5,9 ммоль) 3'-Хлорпропиофенона (1);
- 5,0 мл дихлорметана (CH2Cl2);
- 6,0 мл (6,0 ммоль) 1,0 М раствора брома (Br2) в дихлорметане;
- 5 мл т-бутиламина;
- 5 мл N-метилпирролидинона (NMP);
- ~250 мл дистиллированной воды;
- 75 мл Диэтиловый эфир (или петролейный эфир);
- ~100 г Карбонат калия безводный (K2CO3) [или MgSO4, Na2SO4];
- ~50 мл раствора соляной кислоты (HCl:изопропиловый спирт 20:100 v:v);
Бупропиона гидрохлорид [2-(трет-бутиламино)-1-(3-хлорфенил)пропан-1-он гидрохлорид]
Температура кипения: 334,8 °C при 760 мм рт. ст.;
Температура плавления: 233-234 °C;
Молекулярная масса: 276,2 г/моль;
Плотность: N/D;
CAS номер: 31677-93-7 [34911-55-2 свободное основание].
Процедура
3'-Хлорпропиофенон (1) - 2-бром-3'-хлорпропиофенон (2)
Поместите 1,0 г (5,9 ммоль) 3'-хлорпропиофенона (1) в 50 мл круглодонную колбу (RBF), добавьте 5,0 мл дихлорметана (CH2Cl2) и магнитную мешалку и перемешивайте до растворения твердого вещества. Зажмите колбу в колпаке и присоедините капельную воронку объемом 50 мл, выравнивающую давление. Поместите в воронку 6,0 мл (6,0 ммоль) 1,0 М раствора Br2 в CH2Cl2 и добавьте несколько капель в RBF. Если реакция не начинается сразу (по исчезновению окраски брома), кратковременно нагрейте колбу рукой или на теплой водяной бане. Как только реакция начнется, цвет брома быстро исчезнет, и RBF следует поместить в баню со льдом. Теперь раствор брома можно по каплям добавлять в колбу при помешивании; добавляйте раствор брома достаточно быстро, чтобы цвет брома исчез перед добавлением следующей капли. После того как весь бром будет добавлен, снимите капельную воронку и вставьте в нее простой перегонный аппарат или ротоваппарат. Отгоните растворитель из реакционной смеси, поместив перемешиваемую РБФ в нагретую (55-60°С) водяную баню. Когда весь дихлорметан перегонится (за счет потерь на испарение будет собрано чуть меньше 10 мл), температура дистиллята должна подняться до 40 °С ( т.е. до к.п.д. дихлорметана), снимите перегонный аппарат.
Поместите 1,0 г (5,9 ммоль) 3'-хлорпропиофенона (1) в 50 мл круглодонную колбу (RBF), добавьте 5,0 мл дихлорметана (CH2Cl2) и магнитную мешалку и перемешивайте до растворения твердого вещества. Зажмите колбу в колпаке и присоедините капельную воронку объемом 50 мл, выравнивающую давление. Поместите в воронку 6,0 мл (6,0 ммоль) 1,0 М раствора Br2 в CH2Cl2 и добавьте несколько капель в RBF. Если реакция не начинается сразу (по исчезновению окраски брома), кратковременно нагрейте колбу рукой или на теплой водяной бане. Как только реакция начнется, цвет брома быстро исчезнет, и RBF следует поместить в баню со льдом. Теперь раствор брома можно по каплям добавлять в колбу при помешивании; добавляйте раствор брома достаточно быстро, чтобы цвет брома исчез перед добавлением следующей капли. После того как весь бром будет добавлен, снимите капельную воронку и вставьте в нее простой перегонный аппарат или ротоваппарат. Отгоните растворитель из реакционной смеси, поместив перемешиваемую РБФ в нагретую (55-60°С) водяную баню. Когда весь дихлорметан перегонится (за счет потерь на испарение будет собрано чуть меньше 10 мл), температура дистиллята должна подняться до 40 °С ( т.е. до к.п.д. дихлорметана), снимите перегонный аппарат.
2-Бром-3'-хлорпропиофенон (2) в свободное основание бупропиона (3)
Небольшое количество густой жидкости, оставшееся в колбе на этой стадии, представляет собой 2-бром-3'-хлорпропиофенон (2), который является слабым лакриматором (см. меры предосторожности выше). С помощью воронки добавьте в колбу 10 мл смеси 50:50 т-бутиламина и N-метилпирролидинона (NMP) и нагрейте колбу (без пробки) на водяной бане при температуре 55-60°С (при перемешивании в течение 10 минут). Теперь в колбе содержится (3), свободная основная форма бупропиона. [Хотя большая часть лакриматора (2) была израсходована на образование (3), вы должны продолжать работать в вытяжке]. Кроме (3) в колбе есть еще два вещества: избыток т-бутиламина и растворитель NMP. Все три вещества растворимы в эфире, но два последних также растворимы в воде, а (3) как свободное основание - нет. Мы воспользуемся этими различиями в растворимости, чтобы выделить наш продукт в чистом виде. Перенесите содержимое колбы в делительную воронку, добавьте 25 мл дистиллированной воды и экстрагируйте смесь 3 раза порциями по 25 мл эфира (или петролейного эфира), собирая и объединяя эфирные экстракты в стакане. Не забывайте хорошо встряхивать делительную воронку во время каждой экстракции и ждать, пока слои полностью разделятся. [Слой (слои) эфира будет находиться сверху и содержать ваш продукт (3), а водный слой будет находиться снизу. Водный слой содержит растворитель NMP и избыток т-бутиламина; отбросьте этот слой, ополосните воронку дистиллированной водой и верните объединенные эфирные экстракты в делительную воронку. Пять раз встряхните эфирный раствор с порциями воды по 25 мл, каждый раз давая слоям разделиться, а затем отбрасывая водный слой. Перенесите эфирный раствор в чистую, сухую колбу Эрленмейера и удалите оставшуюся воду, помешивая его в стакане с безводным K2CO3 (или MgSO4, Na2SO4). Добавляйте K2CO3 до тех пор, пока новый материал не будет свободно перемешиваться в растворителе без образования комков. Средний выход 75-85%.
Небольшое количество густой жидкости, оставшееся в колбе на этой стадии, представляет собой 2-бром-3'-хлорпропиофенон (2), который является слабым лакриматором (см. меры предосторожности выше). С помощью воронки добавьте в колбу 10 мл смеси 50:50 т-бутиламина и N-метилпирролидинона (NMP) и нагрейте колбу (без пробки) на водяной бане при температуре 55-60°С (при перемешивании в течение 10 минут). Теперь в колбе содержится (3), свободная основная форма бупропиона. [Хотя большая часть лакриматора (2) была израсходована на образование (3), вы должны продолжать работать в вытяжке]. Кроме (3) в колбе есть еще два вещества: избыток т-бутиламина и растворитель NMP. Все три вещества растворимы в эфире, но два последних также растворимы в воде, а (3) как свободное основание - нет. Мы воспользуемся этими различиями в растворимости, чтобы выделить наш продукт в чистом виде. Перенесите содержимое колбы в делительную воронку, добавьте 25 мл дистиллированной воды и экстрагируйте смесь 3 раза порциями по 25 мл эфира (или петролейного эфира), собирая и объединяя эфирные экстракты в стакане. Не забывайте хорошо встряхивать делительную воронку во время каждой экстракции и ждать, пока слои полностью разделятся. [Слой (слои) эфира будет находиться сверху и содержать ваш продукт (3), а водный слой будет находиться снизу. Водный слой содержит растворитель NMP и избыток т-бутиламина; отбросьте этот слой, ополосните воронку дистиллированной водой и верните объединенные эфирные экстракты в делительную воронку. Пять раз встряхните эфирный раствор с порциями воды по 25 мл, каждый раз давая слоям разделиться, а затем отбрасывая водный слой. Перенесите эфирный раствор в чистую, сухую колбу Эрленмейера и удалите оставшуюся воду, помешивая его в стакане с безводным K2CO3 (или MgSO4, Na2SO4). Добавляйте K2CO3 до тех пор, пока новый материал не будет свободно перемешиваться в растворителе без образования комков. Средний выход 75-85%.
Свободное основание бупропиона (3) в гидрохлорид бупропиона (4)
На данный момент в вашей мензурке находится раствор свободного основания бупропиона (3) в эфире. Как и большинство аминов, свободное основание этого соединения растворимо в эфире и нерастворимо в воде. Но если (3) прореагировать с кислотой, образуется соль, которая будет обладать противоположными свойствами растворимости, будучи нерастворимой в эфире, но растворимой в воде. Большинство фармацевтических препаратов - это амины, такие как бупропион, и они почти всегда продаются и назначаются в форме соли, обычно хлорида. По старинному обычаю, хлориды аминов в фармации и медицине называют "гидрохлоридами": например, гидрохлорид морфина, гидрохлорид флуоксетина (Прозак). Мы сформируем соль гидрохлорида в смеси растворителей, состоящей в основном из эфира, чтобы она выпала в кристаллическом виде. Декантируйте эфирный раствор через воронку, неплотно заткнутую ватой, в сухой стакан, охлажденный на бане со льдом. Оставшийся белый порошок - это сушильный агент, K2CO3. Перемешайте этот порошок с достаточным количеством свежего эфира, чтобы покрыть его, дайте ему осесть и декантируйте эфир через ту же воронку с ватной пробкой (или используйте простую фильтровальную бумагу) в мензурку в ледяной бане. Ватную пробку и влагопоглотитель K2CO3 можно выбросить. С помощью пипетки Пастера добавьте по каплям 20:100 v:v раствор конц. HCl:изопропиловый спирт при ручном перемешивании к охлажденному эфирному раствору, пока содержимое мензурки не станет кислым по отношению к pH бумаги. Потребуется несколько полных пипеток; проверьте pH, прикоснувшись палочкой для перемешивания, смоченной раствором, к небольшому кусочку pH-бумаги, смоченному водой. Примерно на полпути к точке эквивалентности в стакане начнут образовываться сверкающие белые кристаллы гидрохлорида бупропиона (4). Когда pH в мензурке станет < 3, в нее будет добавлено достаточно кислоты. Плотно накройте стакан часовым стеклом и дайте ему тщательно охладиться в течение 5-10 минут в ледяной бане. Соберите кристаллы мягким вакуумным фильтрованием, дважды промойте их небольшими порциями эфира и дайте им высохнуть на воздухе. [Не прогоняйте быстрый поток воздуха через кристаллы во время вакуумной фильтрации; в противном случае они могут приобрести статический электрический заряд, и при поднесении к ним шпателя будут прыгать по скамейке, как мексиканские прыгуны].
Видеоурок по синтезу
Last edited by a moderator: