Синтез карфентанила
"Например, карфентанил примерно в 4000 раз сильнее героина и имеет чрезвычайно благоприятный терапевтический индекс [...]. Таким образом, за легкую неделю работы двух химиков можно получить 1 (один) килограмм карфентанила, что эквивалентно четырем метрическим тоннам чистого героина".
К смеси 102 частей фенетил-пиперидона-4, 47 частей анилина и 370 частей уксусной кислоты по каплям добавляют раствор 36 частей KCN в 100 частях воды, при температуре 35-45°C (экзотермическая реакция). После завершения добавления охлаждающую баню снимают и перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 650 частей гидроксида аммония и добавляют 500 частей колотого льда. Смесь экстрагируют хлороформом. Органический экстракт сушат над карбонатом калия, фильтруют и выпаривают. Остаток (твердое вещество) тритурировали в диизопропилэфире (DIPE). После выдерживания при RT получен 4-анилино-4-циано-1-(2-фенилэтил)-пиперидин (I); mp 120-121°C.
К 4500 частям конц. H2SO4 порционно добавляют 710 частей (I), поддерживая Т ниже 25 C. По завершении перемешивание продолжают в течение ночи при RT. Реакционную смесь выливают на смесь 10.000 частей колотого льда и 3600 частей гидроксида аммония. Продукт экстрагируют хлороформом, экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток перемешивают в 140 частях DIPE, охлаждают, продукт отфильтровывают и сушат, получая 4-(фениламино)-1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинкарбоксамид (II), mp 182,5°C.
Смесь из 105 частей (II), 53,7 частей KOH и 275 частей этиленгликоля перемешивают и нагревают в течение 20 часов. После охлаждения RM выливают на 1000 частей воды и фильтруют. Фильтрат сильно подкисляют раствором HCl до перехода образовавшегося осадка в раствор. Затем раствор сильно подщелачивают конц. раствором NaOH (экзотермическая р-ция) и фильтруют горячим. Натриевой соли дают выкристаллизоваться из фильтрата. Ее отфильтровывают и восстанавливают из воды, получая 4-(фениламино)-1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту, натриевую соль (III), mp >300°C (dec).
Раствор 62,3 частей (III) в 340 частях HMPA (гексаметилфосфорный триамид, может быть заменен на DMSO) перемешивают и нагревают до 100°C. После охлаждения до 10°C по каплям добавляют 28,4 части йодометана (слегка экзотермическая реакция). После завершения реакции перемешивание продолжают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают на воду (800 частей) и продукт экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток застывает при тритурировании в DIPA, получая метил 4-(фениламино)- 1-(2-фенетил)-4-пиперидинкарбоксилат (IV), mp 94,9 C.
Смесь 33,8 частей (IV) и 100 частей пропионового ангидрида перемешивают и нагревают в течение 6,5 часов. Реакционную смесь охлаждают в течение ночи до комнатной температуры при перемешивании и выливают на ледяную воду. Продукт экстрагируют толуолом, экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в цитратную соль в IPA и диэтиловом эфире. Маслянистую соль тритурируют в смеси IPA и эфира, твердый продукт отфильтровывают и дважды регенерируют сначала из IPA, затем из ацетона, сушат in vacuo при 100 C, получая цитрат карфентанила, mp 151-154°C. Для оксалатной соли ED50 = 0,0006 мг/кг в/в, это означает, что для 100-килограммового тела нужно всего 0,06 мг.
К вашему сведению, синтез 3-метилфентанила (ED50=0,00058 мг/кг в/в) приведен в J. Med. Chem. vol 17, No. 10, p. 1047 (1974).
Раствор 60,5 г (0,929 моль) цианида калия в 181 мл воды медленно добавляли к перемешиваемому раствору 127 г (0,625 моль) 1-(бета-фенетил)-4-пиперидона и 87,1 г (0,935 моль) анилина в 635 мл ледяной уксусной кислоты при 25°-30°C. После перемешивания в течение 45 часов при комнатной температуре реакционная смесь была вылита в смесь 900 г льда и 1610 мл концентрированного гидроксида аммония при перемешивании в течение двух часов, в течение которых выпало коричневое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Перекристаллизация из изопропанола дала 125 г (выход 66%) продукта, 1-(бета-фенетил)-4-((N-фениламино)-4-пиперидинкарбонитрила, в виде загорелых кристаллов, м.п. 119°-120°C.
Муравьиная кислота (600 мл) была добавлена к 600 мл уксусного ангидрида с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 42°C. К этому раствору добавили 119 г (0,39 моль) 1-(бета-фенетил)-4-(N-фениламино)-4-пиперидинкарбонитрила при 5-10°C. при перемешивании. После выдерживания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь выливали в ледяную воду и подщелачивали до pH 7,4 разбавленным раствором гидроксида натрия, в результате чего выпадало твердое вещество коричневого цвета. Твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Перекристаллизация из метанола дала 100,4 г (выход 77,3%) продукта 1-(бета-фенетил)-4-(N-формил-N-фениламино)-пиперидинкарбонитрила в виде белых кристаллов, м.п. 136-138°C.
К суспензии 100 г (0,30 моль) 1-(бета-фенетил)-4-(N-формил-N-фениламино)-пиперидинкарбонитрила в 1,0 л безводного метанола медленно добавляли раствор 670 г (18,4 моль) хлористого водорода в 2,0 л безводного метанола при 3-10°C. Полученный желтый раствор нагревали два часа, а затем позволили метанолу отгоняться, пока за три часа не собрали 1,7 л. За это время выпало белое твердое вещество. Реакционную смесь охладили и отфильтровали, получив 79 г (выход 64,2%) продукта, метил 1-(бета-фенетил)-4-(N-фениламино)-4-пиперидинамидат дигидрохлорид, в виде белого твердого вещества, м.п. 196-198°C (разложение).
Суспензию 79 г (0,19 моль) метил 1-(бета-фенетил)-4-(N-фениламино)-пиперидинамидата дигидрохлорида в 675 мл воды подщелачивали до pH 9 с помощью разбавленного раствора гидроксида натрия. Твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Твердое вещество высушили в вакуумном сушильном шкафу, получив 61,5 г (выход 98,8%) продукта, 1-(бета-фенетил)-4-(фениламино)-пиперидинкарбоксамида, в виде белого твердого вещества, м.п. 181-183°.
Раствор 28,4 г (0,088 моль) 1-(бета-фенетил)-4-(N-фениламино)-4-пиперидинкарбоксамида и 17 г гидроксида калия в 114 мл этиленгликоля выдерживали под флюсом в течение 3 часов. Реакционную смесь вылили в 228 мл ледяной воды и подкислили до pH 6-6,5 концентрированной соляной кислотой, в результате чего выпало коричневое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровали и промыли холодной водой. Твердое вещество суспендировали в бензоле и удалили воду азеотропной дистилляцией. Смесь охладили и отфильтровали, получив 28 г (выход 98,3%) продукта, 1-(бета-фенетил)-(N-фениламино)-пиперидинкарбоновой кислоты, в виде белого твердого вещества, м.п. 254-255°C (декан).
Концентрированную серную кислоту (12 мл) медленно добавляли к перемешиваемой суспензии 25,6 г (0,079 моль) 1-(бета-фенетил)-4-(N-фениламино)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в 95 мл безводного метанола. Полученный раствор подвергали рефлюксу в течение 73 часов. Реакционную смесь охладили и вылили в 1 л ледяной воды, после чего выпало клейкое коричневое твердое вещество. Смесь довели до pH 7,4 разбавленным раствором гидроксида натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением 21 г сырого продукта, который перекристаллизовывали из N-гексана с получением 19,0 г (выход 71,1%) желаемого продукта, метил 1-(бета-фенетил)-4-(N-фениламино)-4-пиперидинкарбоксилата, в виде белых кристаллов, м.пл. 92-93°C.
Смесь 10,0 г (0,03 моль) метил 1-(бета-фенетил)-(N-фениламино)-пиперидинкарбоксилата и 100 г (0,77 моль) пропионового ангидрида нагревали до рефлюкса в течение 6 часов. Большая часть пропионового ангидрида была удалена дистилляцией при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 100 мл ледяной воды и подщелачивали гидроксидом аммония до pH 8. Смесь экстрагировали хлороформом, экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали под пониженным давлением. Остаток массой около 12 г растворили в 50 мл изопропанола и обработали раствором 3,8 г (0,03 моль) щавелевой кислоты, растворенной в 50 мл изопропанола. Продукт кристаллизовался в течение ночи при комнатной температуре. При фильтрации и сушке было получено 12,2 г (выход 85%) оксалата карфентанила, или оксалата метил 1-(бета-фенетил)-(N-пропионил-N-фениламино)-4-пиперидинкарбоксилата, м.п. 183-185°C.
