Все со школы помнят: вещества состоят из молекул, молекулы - из атомов. Если состав одинаков, то и вещество одно и то же. Однако все гораздо сложнее: из двух молекул с одинаковой формулой одна может оказаться необходимым лекарством, а другая - опасным ядом.
Сегодня мы узнаем, почему зеркальное отражение молекулы действует по-разному, зачем космонавтам ежедневно прописывают амфетамин, как "зеркальные" версии кетамина превращают его в антидепрессант или снотворное и что такое "трагедия Талидомида".
Вы когда-нибудь, глядя в зеркало, думали о том, что было бы, если бы вас настоящего и вас из зеркала совместить и сравнить? Казалось бы, вы оба одинаковые - две руки, две ноги... но отражаетесь горизонтально. Например, родинка на левом бедре вашего настоящего переместилась бы на правое бедро вашего зеркального.
Ситуация гипотетическая, но звучит как описание какого-то неудачного путешествия. Но в мире химии описанная выше фантазия - обычное дело, имеющее довольно важное значение для свойств химических соединений.
Сегодня мы узнаем, почему зеркальное отражение молекулы действует по-разному, зачем космонавтам ежедневно прописывают амфетамин, как "зеркальные" версии кетамина превращают его в антидепрессант или снотворное и что такое "трагедия Талидомида".
Вы когда-нибудь, глядя в зеркало, думали о том, что было бы, если бы вас настоящего и вас из зеркала совместить и сравнить? Казалось бы, вы оба одинаковые - две руки, две ноги... но отражаетесь горизонтально. Например, родинка на левом бедре вашего настоящего переместилась бы на правое бедро вашего зеркального.
Ситуация гипотетическая, но звучит как описание какого-то неудачного путешествия. Но в мире химии описанная выше фантазия - обычное дело, имеющее довольно важное значение для свойств химических соединений.
Что такое "зеркальные" вещества?
"Зеркальными" веществами называют оптические изомеры. Термин, кстати, не самый удачный, так как описывает лишь вращение поляризации света при прохождении его через растворы разных оптических изомеров одного и того же вещества. Более распространенный термин - энантиомеры. Это понятие лучше всего иллюстрирует рисунок.
В химии соединение принимает только одну конфигурацию, энергетически выгодную, которая обусловлена взаимодействием электронных оболочек атомов. В данном случае трехгранная пирамида (тетраэдр) является такой выгодной конфигурацией взаимного расположения атомов, связанных с центральным атомом углерода. Причем расположение ее "углов" может быть как по левую руку, так и по правую, и эти "отражения" невозможно совместить, как ни крути.
Кстати, химики не особо задумываются над этим и называют оптические изомеры именно так - левовращающие (L-изомеры) и правовращающие (D-изомеры).
Это может показаться очередной путаницей в физике или химии с их трехэтажными уравнениями, но это совсем не так: каким-то чудом (на самом деле термодинамикой) выяснилось, что все мы состоим из аминокислот с L-конформацией и углеводов с D-конформацией!
Посмотреть вложение VoA0C6kGDy.jpeg"Зеркальными" веществами называют оптические изомеры. Термин, кстати, не самый удачный, так как описывает лишь вращение поляризации света при прохождении его через растворы разных оптических изомеров одного и того же вещества. Более распространенный термин - энантиомеры. Это понятие лучше всего иллюстрирует рисунок.
В химии соединение принимает только одну конфигурацию, энергетически выгодную, которая обусловлена взаимодействием электронных оболочек атомов. В данном случае трехгранная пирамида (тетраэдр) является такой выгодной конфигурацией взаимного расположения атомов, связанных с центральным атомом углерода. Причем расположение ее "углов" может быть как по левую руку, так и по правую, и эти "отражения" невозможно совместить, как ни крути.
Кстати, химики не особо задумываются над этим и называют оптические изомеры именно так - левовращающие (L-изомеры) и правовращающие (D-изомеры).
Это может показаться очередной путаницей в физике или химии с их трехэтажными уравнениями, но это совсем не так: каким-то чудом (на самом деле термодинамикой) выяснилось, что все мы состоим из аминокислот с L-конформацией и углеводов с D-конформацией!
Конечно, из этого правила есть исключения: D-аминокислоты встречаются в природе, но их мало, они обладают очень специфическими свойствами (например, регулирование метаболизма у некоторых бактерий ), регуляция обмена веществ у некоторых бактерий), и они не входят в состав белков.
В знаменитом эксперименте Миллера, воспроизводившем условия древней Земли и так называемый этап абиогенеза - образование органических соединений из неорганических, на выходе получилась равная смесь L- и D-аминокислот.
Существует несколько гипотез, объясняющих преобладание L-форм (например, что излучение "молодого" Солнца было частично поляризовано и поглощено D-аминокислотами с последующим их разрушением), но на данный момент они мало продвинулись в объяснении того, почему ранние протоорганизмы все-таки "выбрали" L-аминокислоты для самовоспроизводства.
Однако все ученые сходятся в одном: феномен "гомохиральности", то есть использования исключительно L- или D-аминокислот, является одним из ключевых моментов в стабильности белковых молекул.
Интересно, что наш организм не способен переваривать D-аминокислоты и L-углеводы.Этот приятный факт натолкнул ученых-биохимиков на весьма садистский мысленный эксперимент, известный как "зеркальный мир".
Представьте, что вы оказались на планете, идентичной Земле, но где хиральность аминокислот и углеводов изменена на противоположную. Вы умрете от голода (а возможно, и от отравления) даже при обилии легкоусвояемой пищи.
В знаменитом эксперименте Миллера, воспроизводившем условия древней Земли и так называемый этап абиогенеза - образование органических соединений из неорганических, на выходе получилась равная смесь L- и D-аминокислот.
Существует несколько гипотез, объясняющих преобладание L-форм (например, что излучение "молодого" Солнца было частично поляризовано и поглощено D-аминокислотами с последующим их разрушением), но на данный момент они мало продвинулись в объяснении того, почему ранние протоорганизмы все-таки "выбрали" L-аминокислоты для самовоспроизводства.
Однако все ученые сходятся в одном: феномен "гомохиральности", то есть использования исключительно L- или D-аминокислот, является одним из ключевых моментов в стабильности белковых молекул.
Интересно, что наш организм не способен переваривать D-аминокислоты и L-углеводы.Этот приятный факт натолкнул ученых-биохимиков на весьма садистский мысленный эксперимент, известный как "зеркальный мир".
Представьте, что вы оказались на планете, идентичной Земле, но где хиральность аминокислот и углеводов изменена на противоположную. Вы умрете от голода (а возможно, и от отравления) даже при обилии легкоусвояемой пищи.
Братья Амфетамины
Давайте немного приподнимемся над глубинами биохимии и посмотрим, как хиральность влияет на нашу повседневную жизнь. Возьмем, к примеру, такой известный препарат, как амфетамин. Он одобрен FDA (Food and Drugs Administration) и продается под торговой маркой Adderall для лечения нарколепсии.
У него два энантиомера - L-амфетамин (левоамфетамин) и D-амфетамин (декстроамфетамин, или декседрин).
При классическом синтезе получается так называемый рацемат, смесь L- и D-энантиомеров в примерно равных пропорциях. Существуют также методы "стереоселективного" синтеза, позволяющие избирательно получать один из энантиомеров.
Что касается биологических свойств левоамфетамина и декседрина, то здесь различия весьма существенны - левоамфетамин с трудом преодолевает ВВВ (гематоэнцефалический барьер, система специализированных клеток и белков, которые "фильтруют" химические вещества, поступающие в ткани мозга) и оказывает в основном периферическое действие - повышает кровяное давление, учащает сердцебиение.
В то время как D-энантиомер оказывает влияние в основном на ЦНС: он более чем в четыре раза эффективнее в высвобождении дофамина, чем L-изомер.
Давайте немного приподнимемся над глубинами биохимии и посмотрим, как хиральность влияет на нашу повседневную жизнь. Возьмем, к примеру, такой известный препарат, как амфетамин. Он одобрен FDA (Food and Drugs Administration) и продается под торговой маркой Adderall для лечения нарколепсии.
У него два энантиомера - L-амфетамин (левоамфетамин) и D-амфетамин (декстроамфетамин, или декседрин).
При классическом синтезе получается так называемый рацемат, смесь L- и D-энантиомеров в примерно равных пропорциях. Существуют также методы "стереоселективного" синтеза, позволяющие избирательно получать один из энантиомеров.
Что касается биологических свойств левоамфетамина и декседрина, то здесь различия весьма существенны - левоамфетамин с трудом преодолевает ВВВ (гематоэнцефалический барьер, система специализированных клеток и белков, которые "фильтруют" химические вещества, поступающие в ткани мозга) и оказывает в основном периферическое действие - повышает кровяное давление, учащает сердцебиение.
В то время как D-энантиомер оказывает влияние в основном на ЦНС: он более чем в четыре раза эффективнее в высвобождении дофамина, чем L-изомер.
Почему же так происходит? Одно из основных правил биохимии гласит: субстрат должен подходить к ферменту, как ключ к замку.Это же правило справедливо и для фармакологии: лекарственное вещество должно обладать структурным сродством к своей мишени.
Поскольку "место связывания" белка-мишени распознает не структуру всей молекулы, а лишь расположение отдельных атомов, и на этом основании молекула белка либо прекращает свою работу, либо активируется, небольшая разница в пространственном положении одного или двух атомов может играть огромную роль.
Если вы внимательно посмотрите на объемную структуру различных энантиомеров амфетамина, то увидите разницу в положении атомов в пространстве (синим цветом выделен атом азота). А это ключевой момент в связывании с белками, например, с тем же дофаминовым транспортером (DAT).
Поскольку "место связывания" белка-мишени распознает не структуру всей молекулы, а лишь расположение отдельных атомов, и на этом основании молекула белка либо прекращает свою работу, либо активируется, небольшая разница в пространственном положении одного или двух атомов может играть огромную роль.
Если вы внимательно посмотрите на объемную структуру различных энантиомеров амфетамина, то увидите разницу в положении атомов в пространстве (синим цветом выделен атом азота). А это ключевой момент в связывании с белками, например, с тем же дофаминовым транспортером (DAT).
Забавный факт: Декседрин использовался в космической медицине и во время полетов американских астронавтов. Сами понимаете, играть с давлением и гемодинамикой в невесомости, с активным перераспределением жидкостей в организме, довольно опасно.Но ведь надо же чем-то поддерживать астронавтов в тонусе?
Вот состав аптечки астронавта - как видно изколонок"Уложено/использовано", лунные исследователи любили смешивать декседрин со скополамином.
Сообщалось, что эта смесь чрезвычайно эффективна для лечения тошноты. Кроме того, существовало правило, предписывающее астронавтам принимать 10 мг декседрина при спуске с орбиты.
Вот состав аптечки астронавта - как видно изколонок"Уложено/использовано", лунные исследователи любили смешивать декседрин со скополамином.
Сообщалось, что эта смесь чрезвычайно эффективна для лечения тошноты. Кроме того, существовало правило, предписывающее астронавтам принимать 10 мг декседрина при спуске с орбиты.
Безопасный транквилизатор с нюансами
В истории и фармакологии применения различных энантиомеров, помимо веселого покорения Луны амфетамином, были и весьма мрачные страницы, например, талидомид.
Известно, что женщины во время беременности становятся "условно вменяемыми" из-за сильной "гормональной бури", которая проявляется в виде бессонницы, тошноты, беспокойства и странных вкусовых пристрастий вроде требования бутерброда с джемом и ветчиной в час ночи. В конце 1950-х годов врачи обратили внимание на набирающий популярность талидомид - безопасный транквилизатор без серьезных побочных эффектов.
Да, он действительно снимал тревожность и странные поведенческие отклонения, но вот в чем загвоздка - раньше его никогда не использовали при беременности, даже на крысах.
Всего через 2-3 года после его внедрения в практику врачи были удивлены рождением огромного количества детей с самыми разными уродствами: у кого-то не было ног, у кого-то рук, а кто-то вообще родился без мозга (в буквальном смысле). Они начали изучать истории применения рецептурных препаратов при беременности и обнаружили талидомид.
В истории и фармакологии применения различных энантиомеров, помимо веселого покорения Луны амфетамином, были и весьма мрачные страницы, например, талидомид.
Известно, что женщины во время беременности становятся "условно вменяемыми" из-за сильной "гормональной бури", которая проявляется в виде бессонницы, тошноты, беспокойства и странных вкусовых пристрастий вроде требования бутерброда с джемом и ветчиной в час ночи. В конце 1950-х годов врачи обратили внимание на набирающий популярность талидомид - безопасный транквилизатор без серьезных побочных эффектов.
Да, он действительно снимал тревожность и странные поведенческие отклонения, но вот в чем загвоздка - раньше его никогда не использовали при беременности, даже на крысах.
Всего через 2-3 года после его внедрения в практику врачи были удивлены рождением огромного количества детей с самыми разными уродствами: у кого-то не было ног, у кого-то рук, а кто-то вообще родился без мозга (в буквальном смысле). Они начали изучать истории применения рецептурных препаратов при беременности и обнаружили талидомид.
Естественно, его использование было немедленно прекращено, и началось многолетнее расследование того, как он вообще был допущен на рынок. Не буду утомлять читателя перипетиями судебных разбирательств, но перейду к сути.
В результате синтеза, который не был стереоселективным, были получены два энантиомера, D- и L-. Один из них был действительно хорошим и подходящим транквилизатором без побочных эффектов, другой - тератогеном, то есть вызывал врожденные уродства.
Суть токсического действия талидомида (злого брата энантиомера) заключалась в том, что он, подобно иприту, встраивался в ДНК. Хотя это лишь один из многих механизмов токсического действия, которые были открыты, в ситуации, когда у вас есть масса постоянно делящихся клеток, которая растет скачками, именно это имеет решающее значение.
В результате синтеза, который не был стереоселективным, были получены два энантиомера, D- и L-. Один из них был действительно хорошим и подходящим транквилизатором без побочных эффектов, другой - тератогеном, то есть вызывал врожденные уродства.
Суть токсического действия талидомида (злого брата энантиомера) заключалась в том, что он, подобно иприту, встраивался в ДНК. Хотя это лишь один из многих механизмов токсического действия, которые были открыты, в ситуации, когда у вас есть масса постоянно делящихся клеток, которая растет скачками, именно это имеет решающее значение.
Череда трагических событий и инвалидности, вызванных этим препаратом, получила название трагедии талидомида.Самое интересное, что компания-производитель нисколько не разорилась на выплатах пострадавшим, более того, Grünenthal до сих пор прекрасно себя чувствует и процветает, производя опиоидный анальгетик трамадол.
А еще она иногда выкачивает жалкие 50 миллионов евро различным организациям инвалидов.
Также, конечно, наше "любимое" FDA ввело несколько дополнительных обязательных тестов на тератогенность, которые до талидомидовой трагедии находились в исключительном ведении фармацевтических компаний.
Кетамин: галлюциноген, антидепрессант или седативное средство?
Кроме того, существует множество других случаев, когда расположение одного или двух атомов в молекуле имело решающее значение, например, при синтезе циталопрама и эсциталопрама (L-изомера).
Второй отличается от первого большим сродством (избирательностью) к серотониновому транспортеру, который перекачивает серотонин обратно в нейрон после высвобождения. Когда транспортер блокируется, время пребывания серотонина в межсинаптическом пространстве увеличивается, соответственно, возрастает и антидепрессивное действие препарата.
Из других перспективных антидепрессантов можно упомянуть кетамин, который ранее использовался исключительно для общей анестезии. Он также существует в виде двух оптических изомеров - аркетамина (R-кетамина) и эскетамина (S-кетамина).
Долгое время врачи и фармакологи не обращали внимания на различия между рацематом и моноиспользуемыми индивидуальными формами, но сейчас, когда вещество активно изучается в качестве антидепрессанта и для лечения различных видов тревожных расстройств, на эти различия обратили больше внимания.
Аркетамин более чем в 4 раза менее активен, чем эскетамин, в отношении NMDA-рецепторов, блокада которых и является причиной сказочных галлюцинаций.
А еще она иногда выкачивает жалкие 50 миллионов евро различным организациям инвалидов.
Также, конечно, наше "любимое" FDA ввело несколько дополнительных обязательных тестов на тератогенность, которые до талидомидовой трагедии находились в исключительном ведении фармацевтических компаний.
Кетамин: галлюциноген, антидепрессант или седативное средство?
Кроме того, существует множество других случаев, когда расположение одного или двух атомов в молекуле имело решающее значение, например, при синтезе циталопрама и эсциталопрама (L-изомера).
Второй отличается от первого большим сродством (избирательностью) к серотониновому транспортеру, который перекачивает серотонин обратно в нейрон после высвобождения. Когда транспортер блокируется, время пребывания серотонина в межсинаптическом пространстве увеличивается, соответственно, возрастает и антидепрессивное действие препарата.
Из других перспективных антидепрессантов можно упомянуть кетамин, который ранее использовался исключительно для общей анестезии. Он также существует в виде двух оптических изомеров - аркетамина (R-кетамина) и эскетамина (S-кетамина).
Долгое время врачи и фармакологи не обращали внимания на различия между рацематом и моноиспользуемыми индивидуальными формами, но сейчас, когда вещество активно изучается в качестве антидепрессанта и для лечения различных видов тревожных расстройств, на эти различия обратили больше внимания.
Аркетамин более чем в 4 раза менее активен, чем эскетамин, в отношении NMDA-рецепторов, блокада которых и является причиной сказочных галлюцинаций.
В свою очередь, R-изомер обладает двумя уникальными свойствами: активацией AMPA-рецепторов (рецепторов, обычно активируемых глутаматом и участвующих в формировании так называемой долговременной потенциации - одной из биологических основ процесса памяти) и образованием уникального метаболита, характерного только для аркетамина - (2R,6R)-HNK.
Этот метаболит, называемый просто гидроксинорокетамин, а точнее, его R-стереоизомер, является умеренно сильным психостимулятором и хорошим антидепрессантом.
Этот метаболит, называемый просто гидроксинорокетамин, а точнее, его R-стереоизомер, является умеренно сильным психостимулятором и хорошим антидепрессантом.
Его брат-близнец, эскетамин, также заслуживает упоминания. Он является более мощным NMDA-антагонистом и ингибитором обратного захвата дофамина. Однако если вы думаете, что это хорошо, вы ошибаетесь. Когда этого нейромедиатора много, человек начинает чувствовать себя, мягко говоря, не в ладах с реальностью.
Примером такого состояния может служить алкогольный делирий - по своему механизму это патологическое состояние отчасти напоминает эффект от введения чистого эскетамина.
Однако если пациенту ввести очень много эскетамина, он впадет в очень легкий (с точки зрения переносимости) наркоз, после выхода из которого человек будет практически полностью избавлен от постнаркотической ажитации, которая довольно часто наблюдается при использовании "классического" рацемического кетамина.
Примером такого состояния может служить алкогольный делирий - по своему механизму это патологическое состояние отчасти напоминает эффект от введения чистого эскетамина.
Однако если пациенту ввести очень много эскетамина, он впадет в очень легкий (с точки зрения переносимости) наркоз, после выхода из которого человек будет практически полностью избавлен от постнаркотической ажитации, которая довольно часто наблюдается при использовании "классического" рацемического кетамина.
И это лишь малая толика всех возможных примеров различий в биологической активности оптических изомеров лекарств.
В настоящее время проводится множество клинических испытаний, которые должны выявить эти самые клинически значимые различия в активности веществ, которые ранее использовались только в виде рацемических смесей.
Причем эти различия могут быть незначительными по своей силе (ничего опасного с пациентом не произойдет, если он будет использовать циталопрам вместо эсциталопрама) или очень важными, как в случае с талидомидом.
В настоящее время проводится множество клинических испытаний, которые должны выявить эти самые клинически значимые различия в активности веществ, которые ранее использовались только в виде рацемических смесей.
Причем эти различия могут быть незначительными по своей силе (ничего опасного с пациентом не произойдет, если он будет использовать циталопрам вместо эсциталопрама) или очень важными, как в случае с талидомидом.