Введение
В данном обзоре рассматриваются пути синтеза и фармакология синтетических каннабиноидных соединений. Синтетические каннабиноиды - это класс новых психоактивных веществ, которые действуют как агонисты каннабиноидных рецепторов. Этот класс соединений структурно разнообразен и быстро меняется: за последнее десятилетие было разработано несколько поколений молекул. Структурное разнообразие синтетических каннабиноидов поддерживается широтой химического пространства, доступного для использования подпольными химиками, и стимулируется попытками опередить давление со стороны закона.
Что такое синтетические каннабиноиды
Каннабис содержит большое количество соединений, известных как "каннабиноиды". Они вырабатываются растением естественным образом, и самым важным из них является тетрагидроканнабинол, или ТГК. Это основное соединение в каннабисе, отвечающее за действие наркотика. Каннабиноиды, содержащиеся в конопле, воздействуют на каннабиноидные рецепторы, которые бывают двух видов - CB1 и CB2. Рецепторы CB1 находятся в основном в мозге, и именно взаимодействие каннабиноидов с этими рецепторами отвечает за психологические эффекты. Рецепторы CB2 находятся в основном в иммунной системе и частично отвечают за противовоспалительные и потенциальные лекарственные свойства каннабиса (хотя в некоторых случаях они также обусловлены взаимодействием с рецепторами CB1).
Почему у нас вообще есть рецепторы, которые химические вещества, содержащиеся в каннабисе, способны активировать? Каннабиноидные рецепторы обычно активируются так называемыми "эндогенными каннабиноидами" - другими словами, каннабиноидными химическими веществами, которые вырабатываются в нашем организме. Один из них - анандамид, нейромедиатор, который играет важную роль, в том числе в борьбе с болью, аппетитом и памятью. Исследования роли эндогенных каннабиноидов все еще продолжаются - они были открыты только после изучения влияния ТГК на организм, поэтому класс химических веществ и рецепторы названы в честь конопли.
Синтетические каннабиноиды - это класс соединений, изначально синтезированных для дальнейшего изучения каннабиноидных рецепторов и потенциальной пользы каннабиса в медицине. Ни один из них не встречается в конопле в естественном виде - все они являются продуктом лабораторного синтеза. Работа над ними началась в 1970-х годах, и первоначально они были структурно схожи с ТГК. Однако с тех пор было синтезировано множество соединений, структура которых значительно отличается от структуры ТГК. Их объединяет взаимодействие с каннабиноидными рецепторами.
Синтетические каннабиноиды можно сгруппировать по-разному. Некоторые исследования относят их к трем очень широким категориям: классические каннабиноиды, структурно схожие с ТГК; аминоалкилиндолы, самая большая группа, которая может быть разделена на дополнительные подкатегории; и неклассические каннабиноиды, включающие такие соединения, как циклогексилфенолы. В других системах классификации используется семь или более групп, которые являются более структурно специфичными. Проблема большого количества новых и различных синтетических каннабиноидов, производимых как для научных исследований, так и для незаконного использования, заключается в том, что в некоторых случаях они не поддаются классификации в некоторых из этих систем, что привело некоторых исследователей к мысли о том, что вместо этого их следует классифицировать по биологической активности.
С точки зрения их действия, между природными каннабиноидами, такими как ТГК, и синтетическими каннабиноидами существуют незначительные различия. Хотя они действуют на одни и те же каннабиноидные рецепторы, ТГК является лишь частичным агонистом, в то время как синтетические каннабиноиды - полные агонисты. Эти термины потребуют небольшого пояснения для тех, кто с ними не знаком. Агонист - это молекула, которая связывается с рецептором и активирует его; частичный агонист, однако, не вызывает максимального ответа, в то время как полный агонист может это сделать. Тот факт, что синтетические каннабиноиды являются полными агонистами, означает, что их сила воздействия по сравнению с ТГК выше; исследования на животных показали, что их сила воздействия может быть в 2-100 раз выше, чем у ТГК.
Впервые о выделении синтетических каннабиноидов из "спайса" было сообщено в 2008 году, но сообщения об их использовании в "легальных наркотиках" появились раньше. Поскольку во многих странах каннабис классифицируется как запрещенный наркотик, синтетические каннабиноиды могут показаться привлекательной заменой многим потенциальным курильщикам каннабиса. Синтетические каннабиноиды сами по себе являются твердыми веществами, но их растворяют в растворителях, а затем распыляют на высушенные травы, которые затем можно курить.
Синтетические каннабиноиды - это класс соединений, изначально синтезированных для дальнейшего изучения каннабиноидных рецепторов и потенциальной пользы каннабиса в медицине. Ни один из них не встречается в конопле в естественном виде - все они являются продуктом лабораторного синтеза. Работа над ними началась в 1970-х годах, и первоначально они были структурно схожи с ТГК. Однако с тех пор было синтезировано множество соединений, структура которых значительно отличается от структуры ТГК. Их объединяет взаимодействие с каннабиноидными рецепторами.
Синтетические каннабиноиды можно сгруппировать по-разному. Некоторые исследования относят их к трем очень широким категориям: классические каннабиноиды, структурно схожие с ТГК; аминоалкилиндолы, самая большая группа, которая может быть разделена на дополнительные подкатегории; и неклассические каннабиноиды, включающие такие соединения, как циклогексилфенолы. В других системах классификации используется семь или более групп, которые являются более структурно специфичными. Проблема большого количества новых и различных синтетических каннабиноидов, производимых как для научных исследований, так и для незаконного использования, заключается в том, что в некоторых случаях они не поддаются классификации в некоторых из этих систем, что привело некоторых исследователей к мысли о том, что вместо этого их следует классифицировать по биологической активности.
С точки зрения их действия, между природными каннабиноидами, такими как ТГК, и синтетическими каннабиноидами существуют незначительные различия. Хотя они действуют на одни и те же каннабиноидные рецепторы, ТГК является лишь частичным агонистом, в то время как синтетические каннабиноиды - полные агонисты. Эти термины потребуют небольшого пояснения для тех, кто с ними не знаком. Агонист - это молекула, которая связывается с рецептором и активирует его; частичный агонист, однако, не вызывает максимального ответа, в то время как полный агонист может это сделать. Тот факт, что синтетические каннабиноиды являются полными агонистами, означает, что их сила воздействия по сравнению с ТГК выше; исследования на животных показали, что их сила воздействия может быть в 2-100 раз выше, чем у ТГК.
Впервые о выделении синтетических каннабиноидов из "спайса" было сообщено в 2008 году, но сообщения об их использовании в "легальных наркотиках" появились раньше. Поскольку во многих странах каннабис классифицируется как запрещенный наркотик, синтетические каннабиноиды могут показаться привлекательной заменой многим потенциальным курильщикам каннабиса. Синтетические каннабиноиды сами по себе являются твердыми веществами, но их растворяют в растворителях, а затем распыляют на высушенные травы, которые затем можно курить.
Пути синтеза
Большинство синтетических каннабиноидов синтезируются по общему принципу: ядро + связанная культура с линкером + хвост. Самый простой для понимания пример - синтез JWH-018: индол + 1-бензоилхлорид + 1-бромпентил. Ниже приведена схема синтеза с группами, которые выделены цветом.
Достаточно простые маршруты синтеза позволяют конструировать альтернативные синтетические каннабиноиды с определенным сродством к рецепторам CB1 (CB1R).
Общая структурная информация синтетических каннабиноидов на примере JWH-018, где пунктирными линиями обозначены связанные связи.
Переходя к отдельной части этого алкилиндольного скаффолда, были протестированы соединения с метокси-, алкил- и галогензамещенными вокруг нафтильного кольца. Эти аналоги позволили заметить, что добавки в стерически затрудненные позиции кольца не переносятся, в то время как группы, добавленные в свободно доступные позиции, переносятся, а иногда даже улучшают активность. Многочисленные ароматические стэкинг-взаимодействия были также обнаружены in silico между высокоаффинными лигандами CB1R и трансмембранными доменами 3-6 CB1R, которые представляют собой область, богатую остатками тирозина, фенилаланина и триптофана. Более того, некоторые соединения, использованные в этих докинг-исследованиях, были аналогами серии JWH, в которых специально отсутствовал карбонильный кислород, но при этом сохранялась активность CB1R, что опровергает главный постулат трехточечной теории и поддерживает интерпретацию π-стекинга. Однако теория связывания агонистов CB1R по принципу π-стекинга, которой было достаточно для объяснения сродства нафтоилиндольных ССП, не смогла объяснить последующие поколения ССП. Среди них - карбоксамиды, в которых нафтоильная группа заменена неароматическим производным валина. Впоследствии было проведено множество SAR-исследований для определения влияния этих более широких изменений каркаса на сродство к CB1R, включая замену индольного ядра на близкородственный индазол, изменение боковой цепи валинамида, замену терминального карбоксамида на метиловый эфир и фторирование терминального конца N-алкильной цепи. В поддержку этого терпимого к разнообразию SAR на сегодняшний день существуют сотни известных соединений SCB, идентифицированных из изъятых продуктов, что позволило выявить десятки новых структурных изменений, которые не нарушают активность CB1R и одновременно являются более сложными для обнаружения. Вследствие такого расширения простое структурное обобщение SAR для всех известных СКБ также стало намного сложнее. Тем не менее, на основе прототипических нафтоилиндольных СКБ общие структуры СКБ можно разделить на четыре области: ядро, головку, линкер и хвост.
Большинство изъятых СКБ в запрещенной продукции по-прежнему содержат индольные или индазольные ядра, а распространенные головные группы состоят из крупных арилов, гидрофобных групп или производных валина. Эти две области чаще всего связаны ацильными, амидными или сложноэфирными связями. Большинство хвостовых групп представляют собой алкильные цепи, особенно пентильные разновидности и их терминально фторированные аналоги, хотя циклогексилметильные и бензильные хвостовые группы также заслуживают внимания. В целом, учитывая количество вариаций, наблюдаемых в пределах каждой области для этих известных СКБ, можно предположить от десятков до сотен тысяч различных комбинаторных молекул СКБ, даже с учетом таких ограничений, как простота синтеза, стоимость прекурсоров и несовместимость различных молекул между четырьмя областями. Таким образом, для СКБ остается огромное химическое пространство, которое вполне может быть использовано в подпольном производстве.
Ввиду впечатляющего разнообразия молекул, обладающих агонистической активностью в отношении CB1R, существует несколько синтетических путей для создания СКБ простым и экономически эффективным способом. Многие из наиболее распространенных маршрутов берут начало в работе группы Джона Хаффмана по изучению CB1R SAR для нафтоил-индольных и -пирролсодержащих соединений. Поскольку C3 является основным местом электрофильного замещения в индольном ядре, нафтоилиндолы были легко получены путем ацилирования по Фриделю-Крафтсу с последующим N-алкилированием. В отличие от этого, ацилирование пиррольного ядра происходит как по C2, так и по C3: для достижения селективности по C3 требуется добавление N-сульфонильной направляющей группы, а также изменение растворителя и температуры. Синтетическая сложность и пониженная CB1R-активность пирроловых SCB обосновали приоритетность нафтоилиндольного скаффолда для будущего производства соединений. За прошедшие годы этот классический маршрут получил несколько вариантов получения 3-ацилиндольных СКБ, таких как N-алкилирование перед 3-ацилированием и синтез в микроволновой печи в режиме one-pot. Поскольку многие СКБ нового поколения содержат амидные и сложноэфирные связи между основной и головной группами, для синтеза этих соединений требуются несколько иные подходы. Один из самых простых методов получения этих СКБ - N-алкилирование 1H-индола. Реакционная способность положения C3 индола позволяет добавить трифторуксусный ангидрид к сырому продукту N-алкилирования. Полученный 1-алкил-3-трифторацетилиндол впоследствии гидролизуется до карбоновой кислоты. Затем эта кислота может быть превращена в хлорид кислоты или активирована стандартными реагентами сопряжения; при реакции с амином или спиртом образуются соответствующие индольные SCB, связанные амидом или сложным эфиром, соответственно. В отличие от этого, амидные и сложноэфирные аналоги индазола, не обладающие реакционной способностью C3, требуют использования защищенной индазол-3-карбоновой кислоты, часто в виде метилового эфира. После N-алкилирования кислота может быть депротектирована, что позволяет соединять амины и спирты, как и раньше. Это несоответствие также объясняет относительное отсутствие ацилиндазольных СКБ, которые были идентифицированы, поскольку ацилирование индазола по Фриделю-Крафтсу обычно не происходит на C3, что требует дополнительных модификаций и усложняет синтез.
Примеры
В качестве примеров различных синтетических каннабиноидов, синтезируемых в соответствии с вышеописанными путями, можно привести такие соединения, как JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200. При изменении заместителей на индольном кольце (хвосты) в этом ряду изменяется их сродство к CB1R 12,9 ± 3,4 для JWH-073, 9,00 ± 5,00 нМ для JWH-018, 1,0 нМ для AM-2201 (с увеличением потенции).
В ряду ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 и UR-144 заменены присоединенные группы (нафтильная группа JWH-018 на другие), что также изменяет их сродство к CB1R 0,69 нМ для ADBICA, 5,1 нМ для PB-22, 9,00 ± 5,00 нМ для JWH-018, 11,00 нМ для JWH-250, 150 нМ для UR-144 (с уменьшением потенции).
Синтезы различных соединений происходят в одинаковых условиях с изменением реагентов и загрузок, что дает широкие возможности для химиков.
Last edited:
