Декстрометамфетамин перед Декстроамфетамином с использованием муравьиной кислоты и формальдегида возможно ли это или это будет рацемический Метамфетамин.

[BlueDex]

Мне интересно, можно ли сделать декстрометамфетамин из декстроамфетамина или он будет рацемическим? Идея состоит в том, чтобы превратить от 5% до 10% декстроамфетамина в декстрометамфетамин, добавив к декстроамфетамину 10% муравьиной кислоты с небольшим избытком, возможно 11%, и 10% формальдегида, чтобы получить декстрометамфетамин 10% и ограничить декстродиметамфетамин. Возможно ли это, или это будет рацемический метамфетамин и следовые количества диметамфетамина

В результате декстрометамфетамин составит от 8 до 10 %.

Ограничьте содержание декстродиметамфетамина до 1% или менее.

Избыток декстроамфетамина используется для ограничения образования декстродиметамфетамина.

Так что это будет - декстрометамфетамин или рацемический метамфетамин?!

 

[Doktor Faust]

Короткий ответ таков: в условиях реакции практически невозможно получить сколько-нибудь значительное количество метамфетаминначиная с амфетамина. Единственным продуктом является N,N-диметиламфетаминвместе с непрореагировавшим амфетамином.

Реакция, о которой идет речь, представляет собой процедуру Эшвайлера-Кларка, т.е. исчерпывающее метилирование первичных (и вторичных) аминов с использованием формальдегида и муравьиной кислоты. Это старый, но очень эффективный метод получения третичных N,N-диметил-алкил-аминов.

Маловероятно, что в условиях реакции, независимо от стехиометрии, будет получено сколько-нибудь значительное количество вторичного амина (например, метамфетамина). Вторичные амины обычно более реакционноспособны, чем первичные, поэтому они быстро вступают в дальнейшую реакцию, давая третичные амины. Кроме того, для проведения реакции требуется повышенная температура (~100oC), что еще больше снижает селективность и возможность образования вторичных аминов.

В случае использования ограниченного количества муравьиной кислоты и формальдегида (любое количество ниже стехиометрического), типичный состав реакционной смеси должен быть таким, как показано ниже:

Таким образом, желаемый продукт 3 (Любой экспериментальный анализ реакционной смеси требует, по меньшей мере, газовой хроматографии, предпочтительно связанной газовой хроматографии-масс-спектрометрии).

Более того, даже если некоторое количество метамфетамина будет получено, смесь (1 + 2 +3) будет практически невозможно разделить в препаративных масштабах (например, > 1 г) из-за схожих температур кипения и других характеристик (все три амина достаточно летучи, что практически исключает колоночную хроматографию). Единственным выбором будет препаративная газовая хроматография или препаративная ВЭЖХ, оба метода чрезвычайно дороги для данных соединений. Таким образом, весь эксперимент окажется практически бесполезным.


Механистически реакция включает гидридный перенос из муравьиной кислоты, как показано ниже:

Вопрос о рацемизации более сложен, однако он относится только к третичному амину 2. Возможная рацемизация может происходить через катализируемое кислотой равновесие иминов 1a и 1bкак показано ниже. Также возможно трансаминирование, приводящее к кетону 4 и метиламин 5. Все эти реакции только возможны и вряд ли будут протекать в сколько-нибудь значительной степени.

Таким образом, разумно ожидать, что N,N-диметил-амин2 с хорошим выходом в качестве единственного продукта, вероятно, с незначительной рацемизацией или без нее.

Как правило, для селективного превращения первичных аминов во вторичные (например, амфетамина в метамфетамин) требуются различные синтетические подходы. Например, восстановление вторичных формамидов с помощью LiAlH4 или DIBAL-H, или, в качестве альтернативы, N-алкилирование амидатных анионов, полученных из вторичных карбоксамидов, таких как формамиды, или карбонатов BOC, с последующим кислотным гидролизом. Существуют и другие методы.

Наконец, метамфетамин (декстро- или рацемический) обычно не получают из амфетамина в сколько-нибудь значительных масштабах из-за относительной сложности процедур и низкой рентабельности. Однако это не исключено, хотя и не с использованием процедуры Эшвайлера-Кларка.

 

[BlueDex]

Так, повышенная температура означает, что N,N-диметилдекстроамфетамин составляет 5 %, а остатки амфетамина - 95 %. Это было просто для того, чтобы преобразовать 10% декстроамфетамина в декстрометамфетамин. Может быть, было бы лучше использовать формальдегид для преобразования 10% декстроамфетамина с помощью палладия на углероде и амальгамы алюминия Galinstan и только 1% муравьиной кислоты в инертной атмосфере диоксида углерода. Моя идея состоит в том, чтобы преобразовать только 10% декстроамфетамина в декстрометамфетамин. Итак, возможно, формальдегид 10%, декстроамфетамин, палладий на углероде и алюминиевая амальгама Galinstan, 1% муравьиной кислоты и инертная атмосфера диоксида углерода. Температура 30°C, время реакции 24 часа, и тогда, возможно, от 5% до 10% будет декстрометамфетамином. Если использовать фенил-2-пропанон и метиламин, то может получиться рацемический метамфетамин. Если использовать циклогексил-2-пропанон и метиламин, то получится пропилгекседрин.

Монометилирование амфетаминов - [www.rhodium.ws]

 

[Doktor Faust]

Как уже объяснялось ранее, любая вариация формальдегидного подхода к превращению декстроамфетамима в декстрометамфетамин не имеет практической ценности, хотя незначительные количества могут быть получены. Это справедливо независимо от типов используемых реагентов/реактивов и их относительного соотношения. Этот вывод однозначно вытекает из большого количества опубликованной литературы (статьи, патенты и т.д.), а также из реальных экспериментов с различными первичными аминами, кроме самого амфетамина. Однако нельзя исключать, что некоторые исследователи пытались провести эту реакцию и где-то опубликовали результаты.

Также, как уже объяснялось ранее, практическое разделение любой смеси, содержащей амфетамин, метамфетамин и N,N-диметил-амфетамин, очень сложно. Использование препаративной газовой хроматографии или препаративной ВЭЖХ, вероятно, было бы эффективным, но крайне непрактичным и дорогим. Стандартная дробная дистилляция при пониженном давлении не может разделить смесь, поскольку точки кипения трех аминов очень близки (все три имеют температуру кипения в диапазоне ~200-210oC/760 мм рт.ст. или ~90oC/15 мм рт.ст.). В принципе, разделения можно достичь с помощью фракционной дистилляции с использованием прядильно-ленточной фракционной колонны, рис. 1, хотя оборудование очень дорого (см., например, https://brinstrument.com/fractional-distillation/spinning-band-distillation).

Рис. 1

Также, как уже упоминалось, существуют альтернативные методы преобразования декстроамфетамина 1 в декстрометамфетамин 3. Два из них показаны здесь довольно подробно.

Примечание. Конкретные превращения, показанные на схемах 1 и 2, не проводились экспериментально, и предполагается, что они будут протекать только по аналогии с многочисленными аналогичными реакциями, которые были проведены в действительности. Таким образом, хотя это и весьма вероятно, нет никакой гарантии, что выходы и необходимые условия будут такими, как показано на рисунке. На практике это означает, что тому, кто проводит синтез, придется провести ряд экспериментов, корректируя условия реакции и варьируя температуру, время реакции, относительные количества реактантов и реагентов и т.д.

Хорошие теоретические знания в области органической химии, а также навыки экспериментального органического синтеза являются обязательными. Кроме того, необходимо иметь хорошо оборудованную лабораторию.

МЕТОД 1.

Превращение декстроамфетамина 1 в формамид 2с последующим восстановлением карбонильной группы формамида до метильной группы. Продуктом является декстрометамфетамин 3, схема 1
Большинство первичных аминов (если они не являются стерически затрудненными) реагируют непосредственно с этилформиатом, в результате чего образуется соответствующий формамид. (Механически эта реакция представляет собой аминолиз). В целом, карбонильная группа карбоксамидов, включая формамиды, может быть восстановлена до метиленовой группы с помощью различных восстановителей. К ним относятся LiAlH4 (литиевый гидрид алюминия), DIBAL-H (ди-изобутиловый гидрид алюминия), различные бораны (например, BH3) и т.д.
Простой и удобный в использовании восстановительный реагент состоит из смеси борогидрида натрия (NaBH4) и элементарного йода (I2) в тетагидрофуране (THF). Впервые он был описан в статье, опубликованной в 1992 году, и с тех пор широко используется.(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (Экспериментальные детали приведены в оригинальной статье, которую можно скачать, используя DOI № 10.1016/S0040-4020(01)81236-9 с адреса https://sci-hub.se/. Она также встречается во многих более поздних работах.

Схема 1

Альтернативными реагентами для восстановления являются LiAlH4 и DIBAL-H, упомянутые выше. Хотя они очень эффективны, с ними сложнее обращаться, они пирофорны и могут взрываться при контакте с водой, спиртами и т.д. (оба широко доступны в продаже, последний в основном в растворе).



МЕТОД 2, схема 2.

Образование, алкилирование и расщепление BOC-производного (карбамата) декстроамфетамина 1

Первичные амины легко реагируют со многими ацилирующими агентами (например, хлоридами карбоновых кислот, ангидридами и т.д.), образуя соответствующие карбоксамиды. При использовании стандартного реагента, известного как ангидрид BOC, продуктом является карбамат BOC. В случае декстроамфетамина 1структура полученного карбамата такова 4Схема 2. Реакция введения BOC-группы, как правило, протекает гладко, с почти количественными выходами. Карбаматы типа 4обладают слабокислым водородом, показанным пурпурным цветом, который может быть удален сильными основаниями, обычно гидридом натрия, NaH. В результате образуется соль 4aгде анион является умеренно сильным нуклеофилом и может быть N-алкилирован различными галогенами алканов, в данном случае йодистым метилом. N-метилированный карбамат 5 должен быть получен с хорошим выходом. Последняя стадия представляет собой расщепление BOC-группы, которое является кислотно-катализируемой реакцией. Она протекает легко и позволяет получить свободную аминогруппу в виде соли (эта общая реакция хорошо известна из химии пептидов).

В литературе есть ряд сообщений о том, что стадии депротонирования и алкилирования можно проводить, используя водный NaOH вместо NaH в безводном растворителе (DMF). Эти реакции протекают в условиях фазового переноса (PTC), т.е. в присутствии четвертичных аммониевых солей, таких как TEBA или TBAB, схема 2B. Четвертичные соли часто используются в стехиометрических количествах, хотя распространены и каталитические варианты. Второй фазой в реакции является органический растворитель, несмешивающийся с водой, обычно толуол. Как правило, в реакциях такого типа с ПТК меньше шансов получить хороший выход (если он вообще есть, так как реакция может полностью провалиться). Кроме того, часто образуется больше побочных продуктов. Тем не менее, их стоит попробовать.