Синтез дезоцина (далган)

[G.Patton]

Введение

Дезоцин, продаваемый под торговым названием Dalgan, является атипичным опиоидным анальгетиком, который используется для лечения боли. Он применяется путем внутривенных инфузий и внутримышечных инъекций. Дезоцин является модулятором опиоидных рецепторов, действуя как частичный агонист μ- и κ-опиоидных рецепторов. Он имеет схожий профиль эффектов с родственными опиоидами, действующими на μ-опиоидные рецепторы, включая анальгезию и эйфорию. Однако в отличие от других опиоидов, действующих на κ-опиоидные рецепторы, дезоцин не вызывает побочных эффектов, таких как дисфория или галлюцинации, в любой терапевтической дозе.

Дезоцин относится к группе бензоморфановых опиоидов. Он относится к другим бензоморфановым опиоидам, таким как пентазоцин. Дезоцин является необычным среди опиоидов, поскольку это один из немногих первичных аминов, обладающих опиоидной активностью (наряду с биснортилидином, активным метаболитом тилидина).

Дезоцин [(-)-13β-амино-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-5α-метил-5,11-метанобензоциклодецен-31-ол, гидробромид] представляет собой бледно-белый кристаллический порошок. Он не имеет явного запаха. Соль растворима в 20 мг/мл, а 2%-ный раствор имеет рН 4,6.

Синтез дезоцина начинается с конденсации 1-метил-7-метокси-2-тетралона с 1,5-дибромпентаном при помощи NaH или трет-бутоксида калия. Получается 1-(5-бромпентил)-1-метил-7-метокси-2-тетралон, который затем циклизуется с NaH для получения 5-метил-3-метокси-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-5,11-метанобензоциклодецен-13-она. Продукт затем обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина, чтобы получить оксим. Реакция восстановления в газообразном водороде приводит к образованию изомерной смеси, из которой кристаллизуют конечный продукт и расщепляют его HBr.

Оборудование и стеклянная посуда.

• Круглодонная колба объемом 10 л (RBF) или реактор периодического действия;
• 2 л и 200 мл RBF;
• Магнитная или верхняя мешалка;
• Лабораторный термометр (от 0 °C до 100 °C);
• 2 л Сепарационная воронка;
• ~50 л газообразного азота (1 бар);
• Аппарат для вакуумной дистилляции;
• Ротоваппарат (большой);
• Источник вакуума;
• Стеклянная палочка и шпатель;
• Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата;
• Лабораторные весы (от 0,1 до 1000 г);
• 2 л x2; 1 л x2; 500 мл x2; 100 мл x3 Мензурки;
• Колба Бюхнера и воронка, 2 л;
• Рефлюкс-конденсатор;
• Аппарат Парра на 200 мл или RBF на 500 мл;
• Источник газообразного водорода (H2);
• Набор дляТЛК (опционально);
• Водяная баня.

Реактивы.

• 238 г (2,14 моль) tert-BuOK;
• 366 г (1,91 моль) 7-метокси-1-метил-2-тетралона (1);
• 2,8 л трет-бутилового спирта (tert-BuOH);
• 1,330 кг (5,76 моль) 1,5-дибромпентана;
• 1,0 г йодида натрия (NaI);
• ~ 1,5 л Дистиллированная вода (H2O);
• ~300 мл Бензол;
• 750 мл Диметилформамид (DMF);
• 12,6 г, 0,299 моль Гидрид натрия (NaH) 57% дисперсия в минеральном масле;
• ~500 мл Диэтиловый эфир (Et2O);
• 14 г, 0,2 моль Гидроксиламин гидрохлорид (NH2OH*HCl);
• 16,5 г, 0,2 моль Ацетат натрия (AcONa);
• 450 мл Метанол (MeOH);
• ~ 500 г Сульфат магния (MgSO4);
• 3 ч.л. (14,8 мл) Ni/Raney;
• 100 мл этанола (EtOH);
• 50 мл концентрированного раствора гидроксида аммония (NH4OH);
• 60 мл гидробромовой кислоты 48% (HBr);
• ~ 200 мл соляной кислоты (HCl) конц;
• ~ 50 г активированного угля;
• ~ 200 мл гексана.

(5R,11S,13S)-13-Амино-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-5-метил-5,11-метанобензоциклодецен-3-ол:
Температура кипения: 392,6 °C при 760 мм рт. ст.;
Температура плавления: 269-270 °C;
Молекулярная масса: 245,36 г/моль;
Плотность: 1,082 г/мл;
CAS номер: 53648-55-8.

Процедура

1-(5-бромпентил)-7-метокси-1-метил-2-тетралон (2)
Раствор 238 г (2,14 моль) tert-BuOK и 366 г (1,91 моль) 7-метокси-1-метил-2-тетралона (1) в 1,3 л tert-BuOH под N2 перемешивали в течение 45 мин. Этот раствор добавляли в течение 30 мин к перемешиваемому раствору 1,330 кг (5,76 моль) 1,5-дибромпентана и 1,0 г NaI в 1,5 л tert-BuOH под N2 в 10 л круглодонной колбе или реакторе периодического действия. Смесь перемешивали 2 ч, концентрировали до 1,5 л, разбавляли H2O и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали C6H6 и объединенные органические порции промывали разбавленной кислотой, затем H2O, сушили (MgSO4), концентрировали и перегоняли с получением 443 г 1-(5-бромпентил)-7-метокси-1-метил-2-тетралона, т.пл. 160-195 °C (0,7 мм рт.ст.).

5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)​

В типичной процедуре раствор 92 г (0,271 моль) 1-(5-бромпентил)-7-метокси-1-метил-2-тетралона (2) в 250 мл DMF медленно добавляли к перемешиваемой смеси NaH (12,6 г, 0,299 моль 57% дисперсии в минеральном масле), промытого от минерального масла, и 500 мл DMF в 2 л RBF с рефлюкс-концентратором. Реакционную смесь нагревали при 85 °C в течение 3 ч. Разбавление смеси H2O с последующей экстракцией Et2O, сушкой MgSO4 и перегонкой дало 45,6 г (65%) 5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-3-метокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодецен-13-она, т.пл. 150-175 °С (0,5 мм рт.ст.). Дистиллят затвердел. Часть его была перекристаллизована из н-гексана и имела м.п. 68-76 °С.

5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-3-метокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодецен-13-он оксим (4)
Раствор NH2OH был приготовлен путем смешивания NH2OH*HCl (14 г, 0,2 моль) и AcONa (16,5 г, 0,2 моль) в 450 мл MeOH. Через 1 ч смесь отфильтровали и фильтрат обработали 10 г (0,04 моль) 5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-3-метокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодецен-13-она (3). После 5 ч кипячения в 2 л РБФ с рефлюкс-конденсатором раствор концентрировали до 200 мл и при охлаждении и фильтровании получили 8,0 г оксима (4), м.пл. 174-176 °C.

5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-3-метокси-5а-метил-5,1-метанобензоциклодецен-13b-амин HCI (5)
Процедура восстановления. В типичном восстановлении смесь 18,5 г 5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-3-метокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодецен-13-он оксима, 3 ч.л. (14,8 мл) Ni/Raney, 100 мл EtOH и 50 мл концентрированного NH4OH гидрировали в аппарате Парра при 45 psi (3,1 бар) и 50 °С. Катализатор был удален, а фильтрат сконцентрирован и перегнан с получением 13,1 г масла, т.пл. 140-143 °С (0,2 мм рт.ст.). ГХ-МС анализ показал наличие двух изомеров (95:5). Переход к соли HCl дал, после перекристаллизации из H2O, 9,5 г 5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-3-метокси-5а-метил-5,1-метанобензоциклодецен-13b-амина HCl (5), м.п. 311-312 °С.

[Примечание Паттона: можно использовать гидрирование без давления, пропуская через раствор газообразный водород (H2). Кроме того, в этом случае необходимо добавить в два раза или больше Ni/Re катализатора. Учитывайте, что время реакции увеличится в 4 раза или более. Проверьте реакцию с помощью TLC].

Дезоцин (6)
Расщепление CH3O-группы. В типичной процедуре 3,0 г 5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-3-метокси-5a-метил-5,11-метанобензо-циклодецен-13p-амина (5) рефлюксировали 30 мин в 60 мл 48% HBr под N2. Раствор концентрировали, остаток перекристаллизовали из H2O (обработанной активированным C) с получением фенола дезоцина (6), м.п. 269-270°С.