Введение
В справочнике Merck Index дименоксадол указан как "анальгетик" с пометкой "злоупотребление приводит к привыканию или зависимости", что является сильным указанием на то, что это вещество опиатного типа. Кроме того, он входит в список I контролируемых веществ. В отличие от многих других опиатов, незначительные структурные изменения полностью отменяют опиатную активность. Получение из бензиловой кислоты (3) довольно просто, но с использованием довольно неприятных химических веществ, таких как металлический натрий. Существуют очень простые этапы синтеза, которые не требуют специальной стеклянной посуды или редких реагентов. Бензиловая кислота (3) может быть получена из коммерчески доступного витамина B1 в несколько этапов.
2-(Диметиламино)этил 1-этокси-1,1-дифенилацетат гидрохлорид:
Температура кипения: 444,5 °C при 760 мм рт. ст.;
Температура плавления: 170 - 172 °C;
Молекулярная масса: 363,92 г/моль;
Плотность: N/D;
CAS Number: 2424-75-1.
Оборудование и стеклянная посуда.
- Круглодонная колба объемом 2 л, 500 мл и 150 мл;
- Коническая пробирка объемом 5 мл;
- Рефлюкс-конденсатор;
- Магнитная мешалка с нагревателем;
- Водяная баня и лед;
- Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата;
- Источник вакуума;
- Колба Бюхнера и воронка [для небольших количеств можно использовать фильтр Шотта];
- Лабораторный термометр (от 0 °C до 100 °C);
- Стаканы 500 мл x2; 100 мл x3; 50 мл x2;
- Стеклянная палочка и шпатель;
- Коническая колба на 150 мл;
- Вакуумный осушитель;
- Пробка с трубкой, согнутой дважды под прямым углом;
- Пробирка с хлористым кальцием;
- Ротовап машина;
- Лабораторные весы (подходят 0,005-100 г).
- Сепарационная воронка объемом 1 л;
Реактивы.
- 0,135 г тиамина гидрохлорида (витамин B1);
- ~ 200 мл дистиллированной воды;
- ~515 мл этанола (абсолютный EtOH);
- 0,27 мл 3 М раствора гидроксида натрия (NaOH);
- 0,75 мл Бензальдегид;
- 25 мл Концентрированная азотная кислота;
- 5 г гидроксида калия (KOH);
- 3 мл Тионилхлорид (SOCl2);
- 23 г металлического натрия (Na);
- ~ 200 мл Диэтиловый эфир;
- 100 мл ацетона;
- 20 г карбоната калия (K2CO3);
- 13 г 2-(диметиламино)-этил хлорида;
- ~50 мл 2N раствора соляной кислоты (HCl).
Синтез прекурсоров
Бензоин (1)
Растворите 0,135 г гидрохлорида тиамина (витамин B1) [легко купить] в 0,27 мл деионизированной (или дистиллированной) воды в 5-мл конической пробирке. Добавьте 1,2 мл этанола и охладите полученный раствор на ледяной бане. Медленно добавьте 0,27 мл холодного 3 М гидроксида натрия по каплям в течение 2-3 мин. Слегка покачивайте пробирку во время добавления. Отмерьте 0,75 мл бензальдегида и добавьте его в реакционную смесь. Установите на пробирку конденсатор и выдерживайте при температуре ~60 °C в течение 75-80 мин, либо закройте пробирку крышкой и выдержите 48 ч или более. Охладите реакционную смесь до комнатной температуры. Осадите бензоин, охладив пробирку в ледяной бане. Соберите твердое вещество вакуумной фильтрацией и промойте холодной водой. Перекристаллизуйте бензоин из этанола.
Бензил (2)
Поместите 10 г порошкообразного бензоина (1) и 25 мл концентрированной азотной кислоты в колбу емкостью 150 мл, снабженную водяным конденсаторомс обратным холодильником, и нагрейте колбу на кипящей водяной бане. Лучше всего для этой цели подходит колба с горлышком из шлифованного стекла, подходящая непосредственно к конденсатору. Если такой возможности нет, подсоедините колбу к конденсатору с помощью пробки (не резиновой) и надежно зажмите обе колбы и конденсатор во время нагревания на водяной бане: пары азота гниют в пробке во время нагревания, и если использовать только один зажим, колба может соскользнуть с конденсатора, или, наоборот, последний может упасть набок под собственным весом. Продолжайте нагревание в течение 1,5 ч, когда кристаллический бензоин будет полностью заменен маслянистым бензилом. Затем перелейте смесь в стакан с холодной водой, когда при энергичном перемешивании масло выкристаллизуется в желтое твердое вещество. Отфильтруйте его на насосе и тщательно промойте водой, чтобы полностью удалить кислоту. Перекристаллизуйте из метилированного или ректификованного спирта. Бензил выделяется в виде прозрачных желтых кристаллов, м.п. 95 °C, выход 9 г.
Поместите 10 г порошкообразного бензоина (1) и 25 мл концентрированной азотной кислоты в колбу емкостью 150 мл, снабженную водяным конденсаторомс обратным холодильником, и нагрейте колбу на кипящей водяной бане. Лучше всего для этой цели подходит колба с горлышком из шлифованного стекла, подходящая непосредственно к конденсатору. Если такой возможности нет, подсоедините колбу к конденсатору с помощью пробки (не резиновой) и надежно зажмите обе колбы и конденсатор во время нагревания на водяной бане: пары азота гниют в пробке во время нагревания, и если использовать только один зажим, колба может соскользнуть с конденсатора, или, наоборот, последний может упасть набок под собственным весом. Продолжайте нагревание в течение 1,5 ч, когда кристаллический бензоин будет полностью заменен маслянистым бензилом. Затем перелейте смесь в стакан с холодной водой, когда при энергичном перемешивании масло выкристаллизуется в желтое твердое вещество. Отфильтруйте его на насосе и тщательно промойте водой, чтобы полностью удалить кислоту. Перекристаллизуйте из метилированного или ректификованного спирта. Бензил выделяется в виде прозрачных желтых кристаллов, м.п. 95 °C, выход 9 г.
Способ синтеза гидрохлорида дименоксадола
Бензиловая кислота (3)
Растворите 5 г бензила (2) в 15 мл кипящего этанола в конической колбе, снабженной водяным конденсатором с обратным холодильником. Затем добавьте раствор 5 г KOH в 10 мл воды и нагревайте смесь (которая быстро приобретает фиолетовую окраску) на кипящей водяной бане в течение 15 минут. Охладите и перемешайте раствор, из которого бензилат калия отделяется в виде мелких кристаллов. Отфильтруйте продукт на насосе, используя щелочестойкую фильтровальную бумагу или воронку из спеченного стекла. Промойте кристаллы на фильтре небольшим количеством этанола, чтобы удалить пурпурную окраску, и тщательно процедите.
Чтобы получить свободную кислоту, растворите калиевую соль в 50 мл холодной воды, отфильтруйте раствор, если останется небольшой нерастворенный остаток, и осторожно кипятите прозрачный раствор при добавлении разбавленной H2SO4 до полного отделения кислоты. Охладите раствор и отфильтруйте бледно-оранжевые кристаллы бензиловой кислоты (3); промойте кристаллы на фильтре небольшим количеством горячей воды, хорошо процедите и высушите в сушильном шкафу. Выход неочищенной кислоты - 4 г. Перекристаллизовать из большого количества горячей воды. Бензиловая кислота получается в виде бесцветных кристаллов, м.п. 150 °C.
Сухую порошковую бензиловую кислоту (3) (10 г) помещают в коническую колбу с пробкой, в которую вставлена трубка, дважды согнутая под прямым углом и заканчивающаяся трубкой с хлористым кальцием. Добавляют тионилхлорид (3 мл), смесь встряхивают и оставляют на ночь. Образуются крупные кристаллы, которые при промывании небольшим количеством смеси бензол-петрол дают м.п. 119-120 °C (разложение). Выход 10
Этиловый эфир бензиловой кислоты (5)
23 г металлического натрия растворили в 450 мл абсолютного этанола и нагревали с 123 г (0,5 моль) дифенилхлоруксусной кислоты (4) в 2 л RBF на водяной бане в течение 30 мин, после чего спирт отгоняли in vacuo. Остаток, растворенный в воде, встряхивали с эфиром, затем подкисляли и снова встряхивали с эфиром. Эфир выпарили и остаток, около 100 г, перекристаллизовали из этанола, получив этиловый эфир бензиловой кислоты, м.п. 110-111 °C (лит. 114 °C).
23 г металлического натрия растворили в 450 мл абсолютного этанола и нагревали с 123 г (0,5 моль) дифенилхлоруксусной кислоты (4) в 2 л RBF на водяной бане в течение 30 мин, после чего спирт отгоняли in vacuo. Остаток, растворенный в воде, встряхивали с эфиром, затем подкисляли и снова встряхивали с эфиром. Эфир выпарили и остаток, около 100 г, перекристаллизовали из этанола, получив этиловый эфир бензиловой кислоты, м.п. 110-111 °C (лит. 114 °C).
Дименоксадола гидрохлорид (6)
25 г этилового эфира бензиловой кислоты (5) кипятили в 100 мл ацетона с 20 г карбоната калия и 13 г 2-(диметиламино)-этилхлорида в 500 RBF в течение 24 ч на водяной бане. Ацетон отгоняли, остаток разделяли между эфиром и водой, щелочной водный раствор снова взбалтывали с эфиром, а объединенный с эфиром экстрагировали 2N HCl до получения ясно выраженной кислой реакции. Воду выпаривали в вакууме, а остаток перекристаллизовывали из этанола, получая 65% гидрохлорид дименоксадола (6), м.п. 165-166 °C.
25 г этилового эфира бензиловой кислоты (5) кипятили в 100 мл ацетона с 20 г карбоната калия и 13 г 2-(диметиламино)-этилхлорида в 500 RBF в течение 24 ч на водяной бане. Ацетон отгоняли, остаток разделяли между эфиром и водой, щелочной водный раствор снова взбалтывали с эфиром, а объединенный с эфиром экстрагировали 2N HCl до получения ясно выраженной кислой реакции. Воду выпаривали в вакууме, а остаток перекристаллизовывали из этанола, получая 65% гидрохлорид дименоксадола (6), м.п. 165-166 °C.
Last edited: