Нейробиология долгосрочной зависимости.
Наркотическая зависимость - это действительно сложный и длительный патологический процесс, который возникает и продолжается в головном мозге и регулируется различными генетическими, эпигенетическими и экологическими факторами. Наиболее важным воспроизводимым открытием в изучении наркомании стало то, что злоупотребление психоактивными веществами активирует мезолимбическую дофаминергическую систему, которая усиливает как фармакологические, так и естественные источники системы вознаграждения. Мезолимбическая система состоит из следующих структур: дофаминергических нейронов (вентральная тегментальная область), их аксонов (терминальные области прилегающих ядер и префронтальная кора).
Психостимуляторы, алкоголь, никотин, опиаты, ТГК воздействуют на эту систему, что приводит к повышению синаптических концентраций дофамина. Эти вещества имеют специфические рецепторы в определенных участках мозга, конечным эффектом их действия является повышение уровня дофамина в мезолимбической системе. Общеизвестно, что основным механизмом работы медиаторной системы является рецепторно-опосредованная активность. Химические медиаторы в данном случае - это обычные макромолекулы (чаще всего белки), которые выполняют две основные функции: распознавание и преобразование (трансдукцию). Соответственно, каждый рецептор будет иметь два домена: эффекторный и связывающий лиганд, на последнем имеются гидро- и липофильные участки, а связывание лиганда способствует изменению структуры рецептора.
Наиболее распространенные типы эффекторных механизмов рецепторов:
1. Рецепторы с G-белковой связью (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Рецепторы ионных каналов;
3. Каталитические рецепторы;
4. Рецепторы, регулирующие экспрессию генов.
Одним из наиболее важных и общезначимых достижений в плане изучения злоупотребления психоактивными веществами стала идентификация мишеней для основных видов наркотиков, что является результатом многочисленных работ по разработке методов связывания радиолигандов, изучению биохимических характеристик мест связывания наркотиков, молекулярно-биологическому клонированию и идентификации этих структур. В таблице 1 представлены основные типы психоактивных веществ и их рецепторы-мишени.
Психоактивные вещества обладают способностью как усиливать, так и ослаблять регуляторные свойства рецепторов (табл. 2). Эти изменения, которые осуществляются через генетические механизмы, связаны с развитием толерантности к веществам и/или абстинентного синдрома. Результаты прошлых исследований поддерживали идею о том, что локализация прямого клеточного эффекта психоактивных веществ исключительно однородна. Однако на данный момент известно множество типов взаимодействий между психоактивными веществами и рецепторами. Например, считалось, что никотин имеет один класс связывающих центров. Сейчас уже известно о существовании множества олигомерных рецепторов, которые связываются и активируются никотином.
Все большее значение приобретает как разнообразие типов рецепторов, так и кросс-модальность взаимодействий между психоактивным веществом и рецептором. Ранее считалось, что употребление наркотиков вызывает изменения в специфических центрах связывания, в механизмах инактивации или в уровнях эндогенных лигандов. В настоящее время разнообразие наркотических рецепторов заставляет нас выяснить, происходят ли изменения в структуре молекулы рецептора или в количестве этих рецепторов на поверхности нейрона. Злоупотребление наркотиками также имеет долгосрочные последствия, связанные с активацией экспрессии генов в результате действия наркотиков.
Опиоидная зависимость.
Для объяснения опиоидной зависимости было предложено несколько механизмов.
Гипотеза цАМФ. Активация опиоидных рецепторов вызывает снижение активности аденилатциклазы, что приводит к снижению уровня внутриклеточного цАМФ. Это было обнаружено Шрамом (совместно с другими исследователями), когда они продемонстрировали снижение уровня внутриклеточного цАМФ после добавления морфина в культуру клеток нейробластомы. Однако при дальнейшем воздействии уровень цАМФ возвращается к норме, а при связывании антагониста опиоидных рецепторов концентрация цАМФ превышает контрольные значения. Это свидетельствует о том, что устойчивость и зависимость формируются на клеточном уровне.
Предположительно, адаптационные процессы в сигнальном пути цАМФ способствуют возникновению резистентности к опиоидам и зависимости от них. Это получило название гипотезы опиоидной зависимости на основе цАМФ. Хроническое воздействие опиоидов вызывало индукцию аденилатциклазы и протеинкиназы А, но после отмены опиоидов наблюдалось резкое снижение концентрации этих ферментов. Кроме того, было обнаружено, что все три типа опиоидных рецепторов подверглись развитию резистентности. Также было установлено, что механизм развития резистентности к агонистам каппа-рецепторов заключается в отсоединении рецептора от G-белка, опосредованном киназой бета-адренергических рецепторов.
Изменение проводимости ионов. Активация опиоидных рецепторов может изменять проницаемость мембран для ионов калия. Активация протеинкиназы С может ослаблять активность опиоидных рецепторов и влиять на проводимость ионов.
Изменения в эндогенных лигандах. Хроническое употребление морфина вызывает реакцию торможения синтеза эндогенных опиоидов, что в дальнейшем приводит к опиоидной зависимости и абстинентному синдрому. Было показано, что опиоидные агонисты снижают экспрессию мРНК проэнцефалина.
Алкогольная зависимость.
ГАМК-ергическая система. При изучении влияния алкоголя на ГАМК-опосредованный захват ионов хлора (CL-) в "микромешках" мозга (изолированные слитые мембраны клеток мозга) было обнаружено, что захват CL- увеличивается. Таким образом, алкоголь может усиливать ГАМК-опосредованное торможение нейронов. Каждый ГАМК-рецептор состоит из пяти субъединиц, которые образуют канал в центре комплекса. Хроническое употребление алкоголя снижало функцию ГАМК-рецепторов, поэтому для возникновения судорог требовались меньшие дозы ГАМК-антагонистов. Однократный прием алкоголя увеличивал ГАМК-индуцированный ток CL в микросхемах мозга у мышей, но аналогичного эффекта не происходило после регулярного приема алкоголя. Результаты анализов показали, что регулярный прием алкоголя крысами приводил к снижению уровня мРНК одной из альфа-субъединиц рецептора (т.е. альфа-1-субъединицы), а также к снижению уровня белка альфа-1. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что развитие резистентности связано с уменьшением количества ГАМК-рецепторов.
Глутаматергическая система. Алкоголь снижает передачу глутамата в NMDA-рецепторах. Было замечено, что экспрессия определенных субъединиц NMDA-рецепторов в коре головного мозга повышена у людей с алкогольной зависимостью. Отклонения в работе NMDA-рецепторов (оцениваемые по реакции на кетамин) могут способствовать субъективной реакции на прием этанола и повышать риск развития алкоголизма.
Серотонинергическая система. Низкий уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты (CSF HIAA) в ликворе связан с быстрым развитием алкоголизма, агрессивным поведением и высокой импульсивностью. Есть данные, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) - циталопрам и флукостеин - снижают потребление алкоголя. Плотность серотониновых транспортеров была ниже в коре головного мозга алкоголиков (в околопозвоночной и передней поясной коре).
Дофаминергическая система. Хроническое употребление алкоголя было связано со снижением активности мезостриальной дофаминергической системы у грызунов и концентрации дофамина и его метаболитов у больных алкоголизмом. Снижение функции дофаминергической системы приводило к компенсаторным адаптивным изменениям D2-рецепторов (гиперчувствительность и увеличение их количества). У больных алкогольной зависимостью с ранним рецидивом отмечался низкий уровень дофамина и повышенное количество D2-рецепторов. Было предложено использовать этот показатель в качестве биологического маркера риска раннего рецидива у пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом. Геномный поиск ассоциаций полиморфизма генов нейромедиаторов у европейских алкоголиков показал значительное преобладание полиморфизма гена D2-рецептора (аллель DRD2 TaqI B1).
Эндоканнабиноидная система. Хронический алкоголизм приводит к снижению количества рецепторов CB1 эндоканнабиноидной системы и их сигнально-проводящей системы, а также вызывает повышение уровня эндогенных каннабиноидов: арахидонилэтаноламида и 2-арахидоноилглицерина. Удаление рецептора CB1 блокирует добровольное потребление алкоголя у крыс. Кроме того, антагонист CB1, SR141716, снижает потребление алкоголя у грызунов.
Глициновая система. Глициновые рецепторы (GlyR) в ядре аккумбенса могут выступать в качестве мишеней для алкоголя, когда он воздействует на мезолимбическую дофаминергическую систему. Глицин и стрихнин изменяют внеклеточную концентрацию дофамина в ядре аккумбенса, вероятно, через активацию и ингибирование GlyR. Глицин и стрихнин взаимно влияют на потребление алкоголя самцами крыс Вистар, которые в большей степени предпочитают алкоголь.
Протеомика алкоголизма. Пероксиредоксин, креатинкиназа, белки, связывающие жирные кислоты, - белки, экспрессия которых повышена у хронических алкоголиков. Экспрессия синуклеина, тубулина, энолазы, напротив, снижена. Эти белки связаны с нейродегенерацией при хроническом алкоголизме, а некоторые из них совпадают с изменениями при болезни Альцгеймера.
Никотиновая зависимость.
Холинергическая система. Никотин воздействует на никотинзависимые холинергические рецепторы. Различные комбинации альфа- и бета-субъединиц образуют рецепторы с разной реакцией на агонисты и антагонисты. Чувствительность рецептора к агонистам и антагонистам зависит от субъединиц, входящих в состав рецептора. Когда рецепторы стимулируются никотином, они становятся неактивными. Так, дофаминергическая стимуляция нейронов мезолимбической системы довольно быстро прекращается после воздействия низкой концентрации никотина. Следовательно, действие никотина саморегулируется, и его влияние на поведение не столь выражено, как у кокаина. Количество мест связывания меняется при постоянном употреблении никотина. Когда воздействие никотина на крыс прекращается, аденилатциклаза активируется в миндалине. Активность аденилатциклазы стимулируется кальций-кальмодулиновой системой (так же, как и в случае отмены опиоидов и каннабиноидов).
ГАМК и метаботропные глутаматные рецепторы. 2-метил-6-(фенилэтинил)-пиридин (MPEP), антагонист метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (mGluR5), снижал потребление никотина у крыс. Таким образом, антагонисты глутаматных рецепторов mGluR5 и соединения, усиливающие габергическую передачу, могут быть использованы в качестве препаратов против курения.
Опиоидергическая система. 24-часовое воздержание от приема никотина вызывало значительное повышение уровня мРНК препроэнцефалина в гиппокампе и стриатуме. При предварительном введении крысам мекамиламина эти эффекты блокировались. Предполагается, что опиоидная система мозга участвует в передаче никотинового сигнала и возникновении абстинентного синдрома.
Кокаиновая зависимость.
Моноаминергическая система. Кокаин является ингибитором моноаминовых транспортеров, особенно дофамина, а также незначительно влияет на транспортеры серотонина и норадреналина. Холл (2004) в своем исследовании описал, что мыши с нокаутом гена транспортера дофамина продолжали с удовольствием употреблять кокаин. Поэтому были сгенерированы мыши с нокаутом генов транспортеров серотонина и норэпинефрина. Когда были нокаутированы гены транспортеров дофамина и серотонина, система вознаграждения не активировалась при употреблении кокаина. Однако при нокауте генов транспортеров серотонина и норадреналина наблюдалась повышенная активация системы вознаграждения.
Роль каннабиноидов в употреблении кокаина. Агонисты каннабиноидов, HU210, провоцируют повторное употребление кокаина после отмены наркотика. Антагонисты каннабиноидных рецепторов предотвращают рецидив. Селективный антагонист рецепторов CB1, SR141716A, ослабляет рецидив, вызванный повторным воздействием стимулов, связанных с кокаином, или потреблением кокаина.
Влияние на транскрипционный фактор FosB. Сверхэкспрессия FosB повышает чувствительность к локомоторному эффекту кокаина и морфина, а также к системе вознаграждения. Кроме того, увеличивается спонтанное употребление кокаина и повышается стимул к его поиску.
Каннабиноидная активность
Каннабис воздействует на каннабиноидные рецепторы CB1 (центральные) и CB2 (иммунные клетки). Рецепторы CB1 ингибируют аденилатциклазу и кальциевые каналы, активируют калиевые каналы и митоген-активированную протеинкиназу. Острые эффекты каннабиноидов и развитие резистентности опосредованы рецепторами, связанными с G-белками. Для изучения метаболизма печени при устойчивости к дельта-9-тетрагидроканнабинолу лабораторным животным вводили SKF-525A (ингибитор микросомальных ферментов) или фенобарбитал (усилитель микросомальных ферментов). Полученные данные позволили предположить (но не окончательно продемонстрировать) метаболический механизм развития резистентности. Было установлено, что литий предотвращает развитие синдрома отмены конопли (увеличение экспрессии белка Fos в окситоцин-иммунореактивных нейронах, а также увеличение экспрессии мРНК окситоцина и концентрации окситоцина в периферической крови). Эффекты лития ослабевали при систематическом профилактическом приеме антагонистов окситоцина. Раскрытие молекулярных механизмов наркомании привело к идентификации лигандов, которые могут стать надежными вариантами лечения (табл. 3).
Заключение.
Основной конечный механизм действия наркотических средств связан с дофамином в лимбической системе. Постоянное употребление наркотиков приводит к молекулярным изменениям во многих нейротрансмиттерных системах, и, таким образом, в развитии зависимости от конкретного наркотика участвуют различные нейротрансмиттерные системы. Изучение нейробиологических основ аддиктивных процессов позволяет лучше понять существующую фармакотерапию и приведет к разработке новых, более эффективных методов лечения в будущем.
Наркотическая зависимость - это действительно сложный и длительный патологический процесс, который возникает и продолжается в головном мозге и регулируется различными генетическими, эпигенетическими и экологическими факторами. Наиболее важным воспроизводимым открытием в изучении наркомании стало то, что злоупотребление психоактивными веществами активирует мезолимбическую дофаминергическую систему, которая усиливает как фармакологические, так и естественные источники системы вознаграждения. Мезолимбическая система состоит из следующих структур: дофаминергических нейронов (вентральная тегментальная область), их аксонов (терминальные области прилегающих ядер и префронтальная кора).
Психостимуляторы, алкоголь, никотин, опиаты, ТГК воздействуют на эту систему, что приводит к повышению синаптических концентраций дофамина. Эти вещества имеют специфические рецепторы в определенных участках мозга, конечным эффектом их действия является повышение уровня дофамина в мезолимбической системе. Общеизвестно, что основным механизмом работы медиаторной системы является рецепторно-опосредованная активность. Химические медиаторы в данном случае - это обычные макромолекулы (чаще всего белки), которые выполняют две основные функции: распознавание и преобразование (трансдукцию). Соответственно, каждый рецептор будет иметь два домена: эффекторный и связывающий лиганд, на последнем имеются гидро- и липофильные участки, а связывание лиганда способствует изменению структуры рецептора.
Наиболее распространенные типы эффекторных механизмов рецепторов:
1. Рецепторы с G-белковой связью (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Рецепторы ионных каналов;
3. Каталитические рецепторы;
4. Рецепторы, регулирующие экспрессию генов.
Одним из наиболее важных и общезначимых достижений в плане изучения злоупотребления психоактивными веществами стала идентификация мишеней для основных видов наркотиков, что является результатом многочисленных работ по разработке методов связывания радиолигандов, изучению биохимических характеристик мест связывания наркотиков, молекулярно-биологическому клонированию и идентификации этих структур. В таблице 1 представлены основные типы психоактивных веществ и их рецепторы-мишени.
Психоактивные вещества обладают способностью как усиливать, так и ослаблять регуляторные свойства рецепторов (табл. 2). Эти изменения, которые осуществляются через генетические механизмы, связаны с развитием толерантности к веществам и/или абстинентного синдрома. Результаты прошлых исследований поддерживали идею о том, что локализация прямого клеточного эффекта психоактивных веществ исключительно однородна. Однако на данный момент известно множество типов взаимодействий между психоактивными веществами и рецепторами. Например, считалось, что никотин имеет один класс связывающих центров. Сейчас уже известно о существовании множества олигомерных рецепторов, которые связываются и активируются никотином.
Все большее значение приобретает как разнообразие типов рецепторов, так и кросс-модальность взаимодействий между психоактивным веществом и рецептором. Ранее считалось, что употребление наркотиков вызывает изменения в специфических центрах связывания, в механизмах инактивации или в уровнях эндогенных лигандов. В настоящее время разнообразие наркотических рецепторов заставляет нас выяснить, происходят ли изменения в структуре молекулы рецептора или в количестве этих рецепторов на поверхности нейрона. Злоупотребление наркотиками также имеет долгосрочные последствия, связанные с активацией экспрессии генов в результате действия наркотиков.
Опиоидная зависимость.
Для объяснения опиоидной зависимости было предложено несколько механизмов.
Гипотеза цАМФ. Активация опиоидных рецепторов вызывает снижение активности аденилатциклазы, что приводит к снижению уровня внутриклеточного цАМФ. Это было обнаружено Шрамом (совместно с другими исследователями), когда они продемонстрировали снижение уровня внутриклеточного цАМФ после добавления морфина в культуру клеток нейробластомы. Однако при дальнейшем воздействии уровень цАМФ возвращается к норме, а при связывании антагониста опиоидных рецепторов концентрация цАМФ превышает контрольные значения. Это свидетельствует о том, что устойчивость и зависимость формируются на клеточном уровне.
Предположительно, адаптационные процессы в сигнальном пути цАМФ способствуют возникновению резистентности к опиоидам и зависимости от них. Это получило название гипотезы опиоидной зависимости на основе цАМФ. Хроническое воздействие опиоидов вызывало индукцию аденилатциклазы и протеинкиназы А, но после отмены опиоидов наблюдалось резкое снижение концентрации этих ферментов. Кроме того, было обнаружено, что все три типа опиоидных рецепторов подверглись развитию резистентности. Также было установлено, что механизм развития резистентности к агонистам каппа-рецепторов заключается в отсоединении рецептора от G-белка, опосредованном киназой бета-адренергических рецепторов.
Изменение проводимости ионов. Активация опиоидных рецепторов может изменять проницаемость мембран для ионов калия. Активация протеинкиназы С может ослаблять активность опиоидных рецепторов и влиять на проводимость ионов.
Изменения в эндогенных лигандах. Хроническое употребление морфина вызывает реакцию торможения синтеза эндогенных опиоидов, что в дальнейшем приводит к опиоидной зависимости и абстинентному синдрому. Было показано, что опиоидные агонисты снижают экспрессию мРНК проэнцефалина.
Алкогольная зависимость.
ГАМК-ергическая система. При изучении влияния алкоголя на ГАМК-опосредованный захват ионов хлора (CL-) в "микромешках" мозга (изолированные слитые мембраны клеток мозга) было обнаружено, что захват CL- увеличивается. Таким образом, алкоголь может усиливать ГАМК-опосредованное торможение нейронов. Каждый ГАМК-рецептор состоит из пяти субъединиц, которые образуют канал в центре комплекса. Хроническое употребление алкоголя снижало функцию ГАМК-рецепторов, поэтому для возникновения судорог требовались меньшие дозы ГАМК-антагонистов. Однократный прием алкоголя увеличивал ГАМК-индуцированный ток CL в микросхемах мозга у мышей, но аналогичного эффекта не происходило после регулярного приема алкоголя. Результаты анализов показали, что регулярный прием алкоголя крысами приводил к снижению уровня мРНК одной из альфа-субъединиц рецептора (т.е. альфа-1-субъединицы), а также к снижению уровня белка альфа-1. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что развитие резистентности связано с уменьшением количества ГАМК-рецепторов.
Глутаматергическая система. Алкоголь снижает передачу глутамата в NMDA-рецепторах. Было замечено, что экспрессия определенных субъединиц NMDA-рецепторов в коре головного мозга повышена у людей с алкогольной зависимостью. Отклонения в работе NMDA-рецепторов (оцениваемые по реакции на кетамин) могут способствовать субъективной реакции на прием этанола и повышать риск развития алкоголизма.
Серотонинергическая система. Низкий уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты (CSF HIAA) в ликворе связан с быстрым развитием алкоголизма, агрессивным поведением и высокой импульсивностью. Есть данные, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) - циталопрам и флукостеин - снижают потребление алкоголя. Плотность серотониновых транспортеров была ниже в коре головного мозга алкоголиков (в околопозвоночной и передней поясной коре).
Дофаминергическая система. Хроническое употребление алкоголя было связано со снижением активности мезостриальной дофаминергической системы у грызунов и концентрации дофамина и его метаболитов у больных алкоголизмом. Снижение функции дофаминергической системы приводило к компенсаторным адаптивным изменениям D2-рецепторов (гиперчувствительность и увеличение их количества). У больных алкогольной зависимостью с ранним рецидивом отмечался низкий уровень дофамина и повышенное количество D2-рецепторов. Было предложено использовать этот показатель в качестве биологического маркера риска раннего рецидива у пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом. Геномный поиск ассоциаций полиморфизма генов нейромедиаторов у европейских алкоголиков показал значительное преобладание полиморфизма гена D2-рецептора (аллель DRD2 TaqI B1).
Эндоканнабиноидная система. Хронический алкоголизм приводит к снижению количества рецепторов CB1 эндоканнабиноидной системы и их сигнально-проводящей системы, а также вызывает повышение уровня эндогенных каннабиноидов: арахидонилэтаноламида и 2-арахидоноилглицерина. Удаление рецептора CB1 блокирует добровольное потребление алкоголя у крыс. Кроме того, антагонист CB1, SR141716, снижает потребление алкоголя у грызунов.
Глициновая система. Глициновые рецепторы (GlyR) в ядре аккумбенса могут выступать в качестве мишеней для алкоголя, когда он воздействует на мезолимбическую дофаминергическую систему. Глицин и стрихнин изменяют внеклеточную концентрацию дофамина в ядре аккумбенса, вероятно, через активацию и ингибирование GlyR. Глицин и стрихнин взаимно влияют на потребление алкоголя самцами крыс Вистар, которые в большей степени предпочитают алкоголь.
Протеомика алкоголизма. Пероксиредоксин, креатинкиназа, белки, связывающие жирные кислоты, - белки, экспрессия которых повышена у хронических алкоголиков. Экспрессия синуклеина, тубулина, энолазы, напротив, снижена. Эти белки связаны с нейродегенерацией при хроническом алкоголизме, а некоторые из них совпадают с изменениями при болезни Альцгеймера.
Никотиновая зависимость.
Холинергическая система. Никотин воздействует на никотинзависимые холинергические рецепторы. Различные комбинации альфа- и бета-субъединиц образуют рецепторы с разной реакцией на агонисты и антагонисты. Чувствительность рецептора к агонистам и антагонистам зависит от субъединиц, входящих в состав рецептора. Когда рецепторы стимулируются никотином, они становятся неактивными. Так, дофаминергическая стимуляция нейронов мезолимбической системы довольно быстро прекращается после воздействия низкой концентрации никотина. Следовательно, действие никотина саморегулируется, и его влияние на поведение не столь выражено, как у кокаина. Количество мест связывания меняется при постоянном употреблении никотина. Когда воздействие никотина на крыс прекращается, аденилатциклаза активируется в миндалине. Активность аденилатциклазы стимулируется кальций-кальмодулиновой системой (так же, как и в случае отмены опиоидов и каннабиноидов).
ГАМК и метаботропные глутаматные рецепторы. 2-метил-6-(фенилэтинил)-пиридин (MPEP), антагонист метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (mGluR5), снижал потребление никотина у крыс. Таким образом, антагонисты глутаматных рецепторов mGluR5 и соединения, усиливающие габергическую передачу, могут быть использованы в качестве препаратов против курения.
Опиоидергическая система. 24-часовое воздержание от приема никотина вызывало значительное повышение уровня мРНК препроэнцефалина в гиппокампе и стриатуме. При предварительном введении крысам мекамиламина эти эффекты блокировались. Предполагается, что опиоидная система мозга участвует в передаче никотинового сигнала и возникновении абстинентного синдрома.
Кокаиновая зависимость.
Моноаминергическая система. Кокаин является ингибитором моноаминовых транспортеров, особенно дофамина, а также незначительно влияет на транспортеры серотонина и норадреналина. Холл (2004) в своем исследовании описал, что мыши с нокаутом гена транспортера дофамина продолжали с удовольствием употреблять кокаин. Поэтому были сгенерированы мыши с нокаутом генов транспортеров серотонина и норэпинефрина. Когда были нокаутированы гены транспортеров дофамина и серотонина, система вознаграждения не активировалась при употреблении кокаина. Однако при нокауте генов транспортеров серотонина и норадреналина наблюдалась повышенная активация системы вознаграждения.
Роль каннабиноидов в употреблении кокаина. Агонисты каннабиноидов, HU210, провоцируют повторное употребление кокаина после отмены наркотика. Антагонисты каннабиноидных рецепторов предотвращают рецидив. Селективный антагонист рецепторов CB1, SR141716A, ослабляет рецидив, вызванный повторным воздействием стимулов, связанных с кокаином, или потреблением кокаина.
Влияние на транскрипционный фактор FosB. Сверхэкспрессия FosB повышает чувствительность к локомоторному эффекту кокаина и морфина, а также к системе вознаграждения. Кроме того, увеличивается спонтанное употребление кокаина и повышается стимул к его поиску.
Каннабиноидная активность
Каннабис воздействует на каннабиноидные рецепторы CB1 (центральные) и CB2 (иммунные клетки). Рецепторы CB1 ингибируют аденилатциклазу и кальциевые каналы, активируют калиевые каналы и митоген-активированную протеинкиназу. Острые эффекты каннабиноидов и развитие резистентности опосредованы рецепторами, связанными с G-белками. Для изучения метаболизма печени при устойчивости к дельта-9-тетрагидроканнабинолу лабораторным животным вводили SKF-525A (ингибитор микросомальных ферментов) или фенобарбитал (усилитель микросомальных ферментов). Полученные данные позволили предположить (но не окончательно продемонстрировать) метаболический механизм развития резистентности. Было установлено, что литий предотвращает развитие синдрома отмены конопли (увеличение экспрессии белка Fos в окситоцин-иммунореактивных нейронах, а также увеличение экспрессии мРНК окситоцина и концентрации окситоцина в периферической крови). Эффекты лития ослабевали при систематическом профилактическом приеме антагонистов окситоцина. Раскрытие молекулярных механизмов наркомании привело к идентификации лигандов, которые могут стать надежными вариантами лечения (табл. 3).
Заключение.
Основной конечный механизм действия наркотических средств связан с дофамином в лимбической системе. Постоянное употребление наркотиков приводит к молекулярным изменениям во многих нейротрансмиттерных системах, и, таким образом, в развитии зависимости от конкретного наркотика участвуют различные нейротрансмиттерные системы. Изучение нейробиологических основ аддиктивных процессов позволяет лучше понять существующую фармакотерапию и приведет к разработке новых, более эффективных методов лечения в будущем.
Last edited by a moderator:
