В предыдущей части мы рассказали о том, что такое энантиомеры в целом и на примере амфетамина. Я не буду останавливаться на объяснении терминов, все необходимые определения были даны в этой теме. Сегодня мы поговорим о зеркальных близнецах метамфетамина. И здесь ситуация не такая однозначная, как с амфом.
Поскольку отдельной темы о метамфетамине в этом разделе пока нет, мы рассмотрим его фармакокинетику более подробно с учетом стереоизомерии. Как всегда, существуют D- и L-энантиомеры. Давайте разберемся в их сходствах и различиях.
Часто высказывается мнение, что d-мет оказывает более мощное физиологическое и фармакологическое действие, чем L-мет, а стимулирующее воздействие l-мета на центральную нервную систему в 2-10 раз менее сильно, чем у D-мета.
Данные о фармакологической активности энантиомеров мета представлены в одном из классических исследований 2006 года. В этом исследовании 12 человек, злоупотребляющих метом, получали внутривенно D-мет (0,25 и 0,5 мг/кг), L-мет (0,25 и 0,5 мг/кг), рацемический метамфетамин (0,5 мг/кг) или плацебо с использованием 6-сессионного двойного слепого, плацебо-контролируемого, сбалансированного перекрестного дизайна. Совершенство!
В целом, d-мет и рацемический мет вызывали значительно более продолжительные сердечно-сосудистые и субъективные эффекты, чем l-мет. Хотя пиковые эффекты 0,5 мг/кг l-мета были схожи с эффектами доз, содержащих d-мет, эти эффекты быстро рассеивались.
Доза л-метамфетамина 0,5 мг/кг вызывала значительно меньше субъективных эффектов в течение времени, чем сопоставимые дозы d-мета и рацемического метамфетамина. Исключением стала денежная стоимость, которая оставалась одинаковой для всех доз, содержащих d-мет, в течение всего времени. Для тех эффектов, которые усиливались под воздействием более высокой дозы l-мета, величина была аналогична дозе d-мета 0,25 мг/кг. В отличие от этого, доза l-мета в 0,25 мг/кг вызывала мало физиологических и субъективных эффектов, часто не превышая плацебо. Оба изомера вызывали дозозависимый эффект по большинству субъективных показателей.
Считается, что метамфетамин оказывает свое поведенческое действие за счет увеличения синаптических концентраций дофамина и норадреналина в среднем мозге в результате сочетания усиленного высвобождения и ингибирования поглощения. Однако высвобождение дофамина в ядре аккумбенса, по-видимому, в наибольшей степени опосредует эффекты вознаграждения. Амфетамины взаимодействуют с несколькими компонентами моноаминового синапса, включая нейронный транспортер (транспортер поглощения), везикулярную систему хранения и моноаминоксидазу. Сообщается, что эти действия на синапс стереоселективны, причем d-энантиомер более силен, чем l-энантиомер.
Стереоизомеры метамфетамина вызывают заметно различные реакции на дофамин, норэпинефрин и серотонин в различных областях мозга у крыс. D-мет (2 мг/кг) сильнее высвобождает дофамин в хвосте, чем l-мет (12 и 18 мг/кг). При использовании анализов поглощения и высвобождения in vitro d-метан в 17 раз сильнее высвобождает дофамин, чем l-метан, и значительно сильнее блокирует поглощение дофамина (константа ингибирования [Ki], 114+-11 нм против 4840+-178 нм (sic!)). Эти различия в высвобождении дофамина могут объяснить значительно более сильные субъективные эффекты, вызванные d-метом (рацемическим и 0,5 мг/кг) по сравнению с l-метом (0,5 мг/кг) по нескольким показателям. Эффект от 0,5 мг/кг l-мета был меньше, чем даже от более низкой дозы d-мета.
Кроме того, субъективные эффекты l-мета относительно быстро исчезали, достигая исходных значений через 3 часа после приема по сравнению с примерно 6 часами для d-мета. Пиковые оценки возбуждения, приподнятого настроения, позитивного настроения и бодрости были значительно выше для доз, содержащих d-мет, чем для плацебо, и продолжали расти с течением времени, тогда как l-мет (0,5 мг/кг) вызывал более высокие оценки только возбуждения, которые также быстро рассеивались (спад в 1,5 часа).
Ранее сообщалось, что сердечно-сосудистая система в большей степени подвержена влиянию l-изомера амфетамина, что могло бы заставить нас ожидать аналогичной или большей сердечно-сосудистой реакции после приема l-мета. Напротив, все дозы, содержащие d-мет, значительно повышали систолическое и диастолическое артериальное давление, частоту сердечных сокращений и произведение частоты и давления, в то время как l-мет оказывал значительно меньшее влияние на сердечно-сосудистую систему.
Также интересные результаты были получены в исследовании 2017 года, где на мышах изучались локомоторные эффекты мета-энантиомеров.
Они показали, что психостимулирующие эффекты, вызываемые l-метом, ниже, чем те, которые вызываются одной десятой дозы d-мета. Кроме того, фармакокинетические параметры плазмы и стриатальные концентрации метамфетамина после введения l-мета в дозе 10 мг/кг (что не вызывало психомоторной активности) были примерно в 11 и 16 раз выше, соответственно, чем после введения 1 мг/кг d-мета. Несмотря на то, что между двумя энантиомерами существуют различия в психостимулирующем действии, при дозе 1 мг/кг не было обнаружено существенной разницы в фармакокинетических параметрах плазмы.
Например, влияние D-мета на высвобождение и поглощение дофамина в синаптосомах хвостатой конечности крысы, как сообщается, примерно в 17 и 42 раза больше, соответственно, чем у l-мета, и пиковая концентрация дофамина в хвостатой конечности крысы после введения 2 мг/кг D-мета внутрь примерно в 2,3 раза выше, чем после введения 12 мг/кг L-мета.
В совокупности результаты показали, что психостимулирующие эффекты, вызываемые d-метом, по меньшей мере в 10 раз сильнее, чем у L-мета, исходя из их доз для вызывания психомоторной активности. Кроме того, разная психоактивная эффективность энантиомеров не связана с различиями в фармакокинетике плазмы или концентрации метамфетамина/амфетамина в мозге после приема соответствующих энантиомеров.
Как это работает?
Фармакодинамические различия между изомерами могут быть объяснены метаболитом d-метамфетамина - d-амфетамином. Хотя колебания концентрации препарата в плазме крови для метаболита амфетамина были значительно меньше, чем для родителя, метамфетамина, амфетамин сам по себе является мощным стимулятором центральной нервной системы. Распределение d-амфетамина в стриатуме происходит быстро после введения d-метамфетамина.34 Поэтому энантиомерные различия в расположении амфетамина могут повышать уровень d-амфетамина в мозге, вызывая значительные эффекты со стороны центральной нервной системы.
D-мет также может активировать альфа-адренергические рецепторы, высвобождая норадреналин из периферических симпатических терминалей через механизмы транспорта моноаминов. In vitro сила действия d-мета на высвобождение норадреналина в два раза выше, чем у l-мета, что может объяснять более выраженные сердечно-сосудистые эффекты, которые мы наблюдали в ответ на d-мет. Предыдущие исследования на людях показали, что после приема d-мета значительно повышается систолическое и диастолическое артериальное давление. Но теперь ясно, что частота сердечных сокращений увеличивается, но незначительно, а произведение скорости и давления заметно возрастает в результате повышения систолического артериального давления.
А как насчет рацемата?
Интересно, что рацемический метамфетамин оказывал действие, сходное с действием высшей дозы d-мета. Логично предположить, что из-за более сильных сердечно-сосудистых и субъективных эффектов d-изомера рацемическая смесь окажется менее полезной в качестве психостимулятора, но результаты исследования не подтверждают этого. Не существует простого объяснения, почему рацемический мет часто оказывается столь же мощным, как и равное количество d-мета. Изменение концентрации наркотика в плазме крови d-мета или l-мета в дозе 0,25 мг/кг и изменение концентрации того же изомера в дозе 0,25 мг/кг в рацемической смеси были эквивалентны, что говорит о сходстве фармакологических эффектов в разных дозах. Однако рацемический метамфетамин оказывает более чем аддитивный эффект по сравнению с эквивалентными дозами D/L-мета в рацемической смеси. Одно из возможных объяснений заключается в том, что различия могут быть обусловлены метаболитом d-амфетамина. Субъективные и сердечные эффекты рацемического метамфетамина часто были схожи с эффектами дозы, содержащей больше d-мета.
Напротив, более низкая доза d-мета (0,25 мг/кг) часто была схожа с высокой дозой l-мета (0,5 мг/кг). Это позволяет предположить, что поведенческая и сердечная активация l-мета может быть результатом различий в динамике рецепторов или действовать через другие пути или механизмы, чем d-мет.
Период полувыведения
После введения дозы 0,5 мг/кг d- и l-мета период полувыведения составил 10,3+-2,6 и 13,3+-3,5 часа соответственно.
Средний период полувыведения l-мета был немного длиннее после введения рацемического препарата.
Некоторые выводы
D-мет, сам по себе или в виде рацемата, вызывает больше субъективных и сердечно-сосудистых эффектов, чем эквивалентные дозы l-мета. Хотя
относительно большая доза л-мета вызывала аналогичные пиковые субъективные и сердечно-сосудистые эффекты, они быстрее исчезали. Энантиомерно-специфические различия в усвоении d-амфетамина и более выраженные дофаминовые и серотониновые реакции у животных с d-метом позволяют предположить фармакологические механизмы различий в реакциях, наблюдаемых при использовании изомеров.
Рацемический метамфетамин обладает таким же потенциалом злоупотребления, как и d-мет. Вероятно, степень поведенческой или сердечно-сосудистой токсичности при злоупотреблении рацемическими смесями невелика. L-мет, по-видимому, не усиливает токсические эффекты d-мета. Однако токсические эффекты могут усиливаться, особенно при повторных дозах, поскольку стереоселективные различия в фармакокинетике d-мета, l-мета и рацемического мета могут приводить к накоплению l-мета.
И если d-мет и рацемат не забываются, то судьба выделенного l- аналогична l-амфетамину. Но немного лучше. По крайней мере, сейчас l-мет используется в качестве симпатомиметического вазоконстриктора, который является активным ингредиентом некоторых безрецептурных назальных деконгестантов-ингаляторов в некоторых странах. Но в качестве рекреационного вещества его шансы невелики.
Спасибо, что уделили нам время.
Как всегда, если у вас есть мысли или опыт, связанные с этой темой, я приглашаю вас к диалогу.
Мне также было бы интересно узнать, стоит ли продолжать разговор о стереоизомерии стимуляторов и рекреационных веществ.
Last edited:
