Синтез фторамфетамина (4-ФА и 2-ФА) без прекурсоров INCB

[G.Patton]

Введение

В этой теме я хочу представить синтез 4-фторамфетамина (4-FA). Особенностью этого синтеза является то, что он практически не требует запрещенных INCB (Международный комитет по контролю над наркотиками) прекурсоров. Нитроэтан можно синтезировать самостоятельно (см. ссылки). Здесь приведен полный синтез из 4-хлорбензальдегида, но вы можете упростить себе путь, купив 4-фторбензальдегид.

4-фтор-амфетамин субъективно очень похож на амфетамин, но с некоторым влиянием на высвобождение серотонина, что, вероятно, придает эффекту оттенок MDMA-подобного действия. Данные по взаимодействию с рецепторами показывают, что рацемический р-фтор-амфетамин на 2/3 сильнее, чем d-амфетамин, что, вероятно, говорит о том, что рацемические версии обоих препаратов почти эквипотентны. Это, по-видимому, интересный аналог амфетамина для использования в качестве стимулятора, и, вероятно, еще не испытанный 4-фтор-метамфетамин тоже. Синтез 2-фторметамфетамина протекает аналогично. Он обладает более выраженным стимулирующим действием, чем 4-ФА, в котором преобладают эффекты МДМА. 2-фтор-амфетамин - хорошая альтернатива амфетамину, только дозировка немного выше. Эти вещества не входят в списки запрещенных веществ конвенции МККН, но являются аналогами или производными по многим местным законам.

Общие сведения

Реакция довольно проста для подобных соединений, но есть несколько отличий. Первый этап - конденсация 4-фторбензальдегида с нитроэтаном по Генри, которая идет с умеренным выходом при использовании н-бутиламина в качестве катализатора под рефлюксом. Использование диацетата этилендиаммония в качестве катализатора при комнатной температуре приводит к мизерному выходу. Выход будет выше, если реакционную смесь перед фильтрованием охладить в морозильной камере. Другой вариант - провести реакцию в 100 мл толуола вместо изопропанола и использовать ловушку Дина-Старка для отделения образующейся в ходе реакции воды, которая будет двигать реакцию вперед. Однако неизвестно, насколько хорошо будет работать эта методика, выход не улучшился при использовании этиламина в качестве катализатора и сушке реакционной смеси на молекулярных ситах.

На втором этапе реакции промежуточный нитропропен восстанавливают с помощью литий-алюминиевого гидрида, но в этом случае используется нетрадиционная процедура. Вместо добавления нитроалкена к раствору LAH, раствор LAH добавляют по каплям к раствору нитроалкена. Это делается для минимизации побочных реакций. Избыток LAH может привести к дегалогенированию атома фтора из субстрата, образуя обычный амфетамин, а это не то, что нам нужно. При использовании этой последовательности добавления гарантируется, что нитроалкен всегда находится в избытке, а не LAH.

Другой способ восстановления нитроалкена до амфетамина - провести реакцию в два этапа, сначала восстановить двойную связь с помощью борогидрида натрия, а затем восстановить оставшуюся нитрогруппу до амина, используя цинк/борную кислоту.

Также следует отметить, что 2- или 4-ФП2НП может быть восстановлен методом Al/Hg достаточно хорошо, как и в синтезе амфетамина.

Оценка сложности: 5/10

Оборудование и стеклянная посуда.

• 500 мл Четырехгорлая колба с термометром, якорной мешалкой и рефлюкс-конденсатором со счетчиком пузырьков;
• Круглодонная колба объемом 2 л (RBF);
• Магнитная мешалка с нагревательной пластиной;
• Подставка для реторты и зажим для крепления приборов;
• Лабораторные весы (подходят 0,01-500 г);
• Колба Бюхнера (2 л) и воронка (или маленький фильтр Шотта);
• Ротационный испаритель;
• Источник вакуума;
• 2000 мл x1; 250 мл x3; 500 мл x3; 100 x2 мензурки;
• Стеклянная палочка;
• Аппарат для получения сухого газа HCl;
• Рефлюкс-конденсатор;
• Лабораторный термометр (от 50 °C до 250 °C) с адаптером для колбы;
• Колба Эрленмейера объемом 1 л;
• Аппарат для перегонки;
• Сепарационная воронка объемом 1 л;
• Кипятильные стружки;
• Мерные цилиндры объемом 100 и 500 мл;

Реактивы.

• 140 г, 1 моль 4-хлорбензальдегида;
• 58 г, 1 моль фторида калия (KF);
• 5 г нитробензола;
• 7,98 г Тетракис(диэтиламино)фосфония бромид;
• ~50 мл Хлорбензол;
• 30 г, 0,4 моль Нитроэтан;
• 20 мл изопропанола (IPA);
• 1 мл N-бутиламин;
• ~100 мл метанола;
• 600 мл тетрагидрофурана (THF);
• 7,6 г, 0,2 моль Гидрид алюминия лития (LAH; LiAlH4);
• ~150 мл дистиллированной воды (H2O);
• 7,5 мл гидроксида натрия 15 % экв. (NaOH);
• 250 мл петролейного эфира или DCM;
• 50 мл 0,1 М соляной кислоты (HCl);
• 25 % раствор аммиака (NH4OH);
• ~100 г сульфата магния (MgSO4) безводного;
• Сухой газообразный HCl;

2-(4-фторфенил)-1-метилэтиламин:
Температура кипения 215 °C при 760 мм рт. ст.;
Молекулярная масса: 151,2 г/моль (основание);
Плотность: 1,042 г/см3;
CAS номер: 459-02-9 (основание).

Процедура

4-фторбензальдегид из 4-хлорбензальдегида (2)

140 г (1 моль) 4-хлорбензальдегида (1), 58 г (1 моль) фторида калия, 5 г нитробензола и 7,98 г тетракис(диэтиламино)фосфония бромида (катализатор фазового переноса) [TDPB] помещают в 500 мл четырехгорлую колбу, снабженную термометром, якорной мешалкой и рефлюксным конденсатором со счетчиком пузырьков. Затем смесь нагревают при перемешивании до 190 °C и оставляют для реакции на 20 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают, растворяют в хлорбензоле, нерастворимые компоненты отфильтровывают и продукт (4-фторбензальдегид) (2) очищают дробной дистилляцией при пониженном давлении. Выход 77 %, селективность 93 %.

4`-Фторфенил-2-нитропропен (3)

4-фторбензальдегид (2) (24,8 г, 0,2 моль), нитроэтан (30 г, 0,4 моль), 20 мл изопропанола и 1 мл н-бутиламина нагревали под рефлюксом в течение 5 ч в той же колбе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи, пока происходила кристаллизация. Неочищенный желтый продукт был отфильтрован и перекристаллизован из минимального количества горячего метанола с получением 20 г (55 %, 0,11 моль) бледно-желтых кристаллов (3) (м.п. 64-66 °C).

4`-Фтор-амфетамин (4)

Алюминийгидрид лития (7,6 г, 0,2 моль), растворенный в 200 мл THF, по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 4-фтор-фенил-2-нитропропена (3) (18,1 г, 0,1 моль) в 200 мл сухого THF и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в 2 л RBF. Избыток гидрида разлагали осторожным добавлением 7,5 мл воды, 7,5 мл 15 % NaOH и, наконец, еще 22,5 мл воды. Смесь отфильтровывали с отсасыванием, а фильтровальную лепешку промывали 2 х 100 мл теплого THF. THF удалили под вакуумом, а неочищенный остаток растворили в 100 мл петролейного эфира и экстрагировали 3 х 50 мл 0,1M HCl. Объединенные кислые фракции базировали 25 % аммиаком (NH4OH), сырой продукт экстрагировали 3 х 50 мл петролейного эфира, объединенные экстракты сушили над MgSO4 и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток дважды перегоняли, получив 8 г (52 %) 4-фтор-амфетамина в виде бесцветной жидкости, т.пл. 78 °C при 10 мм рт.ст. (при 95-96 °C/17 мм рт.ст., 96 °C/19 мм рт.ст.), м.пл. (соль HCl) 152-154 °C. Солянокислую соль (4) можно получить, растворив свободную основу в десятикратном объеме петролейного эфира и пропустив через сухой газ HCl до тех пор, пока не перестанут выделяться кристаллы.

 

[maloo]

Очень подробное описание. Спасибо.

Вы упомянули о корректировке 2-й стадии добавления, чтобы предотвратить склонность Liah4 к дегалогенированию атома фтора. Есть ли аналогичная проблема с амальгумом, если выбрать метод al/hg?

 

[G.Patton]

Здравствуйте. Вы можете использовать способ Al/Hg для восстановления 4'-F-P2NP, как описано здесь:

https://chemistry.mdma.ch/vespiary/4-FA%20al%20hg%20recipe.pdf

Кроме того, можно также использовать восстановление NaBH4.