4-гидроксибутановая кислота (ГОМК или γ-гидроксибутировая кислота) - это естественный нейромедиатор центральной нервной системы, а также психоактивное вещество, обладающее депрессивными, седативными и эйфорогенными свойствами. Это вещество известно с конца XIX века, но первое объединенное исследование было опубликовано Анри Лаборти в начале 1960 года, которое заключалось в изучении ГАМК-рецепторов в попытке создать аналог полного тормозного нейротрансмиттера, который мог бы проходить через гематоэнцефалический барьер. В мае 1990 года GHB был представлен как пищевая добавка и продавался культуристам как средство контроля веса и снотворное, а также как замена L-триптофана. В ноябре 1990 года FDA опубликовало заявление, предупреждающее о незаконном статусе реализации GHB. В 2001 году это вещество было внесено в Список IV Конвенции 1971 года и поставлено под международный контроль Комиссии ООН по наркотическим средствам. В США ГОМК был внесен в Список I Закона о контролируемых веществах в марте 2000 года. Однако при использовании оксибата натрия в соответствии с IND или NDA, полученными от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, он считается веществом Списка III, но подлежит наказанию за незаконный оборот по Списку I. Это один из нескольких наркотиков, включенных в несколько списков. ГОМК также может образовываться в результате брожения, поэтому его можно обнаружить в небольших количествах в некоторых сортах пива и виноградной лозе, в частности, фруктовой. Количество вещества, присутствующего в виноградной лозе, фармакологически незначительно, чтобы вызвать психоактивные эффекты.
ГОМК обычно используется в виде соли, например, γ-гидроксибутирата натрия (NaGHB, оксибат натрия или Xyrem) или γ-гидроксибутирата калия. Вещество имеет молекулярную формулу C4H8O3, молекулярную массу 104,11 г/моль для кислоты и 126,09 г/моль для солевого раствора. Температура плавления составляет 145-146 °C. Вещество хорошо растворимо в воде, спирте и эфире. Температура кипения составляет около 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, константа скорости реакции гидроксильного радикала = 7,0X10-12 куб. см/молекула-сек при 25 °C. ГОМК - это встречающаяся в природе короткоцепочечная жирная кислота, содержащаяся в тканях млекопитающих. ГОМК - гидроксикарбоновая кислота, соли которой в фармацевтике также известны как оксибаты. ГОМК и ГБЛ подвержены взаимопревращению в водной среде. ГБЛ превращается в ГОМК путем гидролиза, в то время как ГОМК превращается в ГБЛ путем внутримолекулярной этерификации, в зависимости от pH и температуры раствора. Соли ГОМК не имеют запаха и частично гигроскопичны. Оксибат натрия имеет характерный соленый вкус. Процесс синтеза ГОМК был впервые описан в 1874 году Александром Зайцевым. Согласно стандартному алгоритму, ГОМК синтезировался из γ-бутиролактона (GBL) путем добавления гидроксида натрия к этанолу или воде. В последнее время в некоторых странах ГОМК находится под контролем, поэтому используются более сложные способы синтеза, например, из тетрагидрофурана (THF). В нелегальных лабораториях ГОМК синтезируют различными способами, например, путем превращения ГБЛ в ГОМК при щелочном pH. Для этого необходимо добавить хлорид натрия или хлорид калия. Эта реакция сопряжена с рядом опасных факторов, в частности с тем, что она является экзотермической, а ГБЛ очень огнеопасен. Кроме того, коммерчески доступные бытовые или промышленные продукты, используемые для синтеза, не предназначены для потребления и содержат другие потенциально токсичные вещества, включая тяжелые металлы и другие органические растворители, такие как ацетон и толиол. Использование этих продуктов в качестве реагентов может привести к серьезным отравлениям, если полученный продукт окажется нечистым.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
ГОМК может проходить через барьер мозг-кровь и синтезируется in vivo как продукт метаболизма ГАМК после введения ГБЛ или 1,4-БД. Это вещество метаболизируется через цикл лимонной кислоты с образованием углекислого газа и воды. Оно также может активировать пентозофосфатный путь. ГОМК быстро всасывается и метаболизируется, период полужизни в плазме составляет около 20 минут (после приема внутрь 12,5 мг/кг) и имеет крутую кривую "доза-ответ". В 1969 году Рот и Джарман обнаружили, что [3H]ГАМК превращается в [3H]ГОМК через образование янтарного полуальдегида (промежуточного соединения) в тканях мозга. Это было подтверждено Андерсоном и др. Превращение опосредовано ферментами ГАМК-аминотрансферазой и редуктазой янтарного полуальдегида. В мозге человека и свиньи этот фермент является димерным (MR между 82 000 и 110 000 Da), в то время как в мозге крысы и крупного рогатого скота он присутствует в виде мономерного белка. Фермент также локализован в митохондриях, поэтому было сделано предположение, что митохондрии являются первоначальным местом синтеза ГОМК, с последующим переносом в цитозоль. ГОМК также синтезируется после введения γ-бутиролактона (ГБЛ). Гидролиз ГБЛ до ГОМК опосредован лактоназой in vivo. В цельной крови крыс период полураспада ГБЛ составляет всего одну минуту, причем сыворотка более активна, чем плазма. Было установлено, что печень крыс обладает значительной активностью лактоназы. Однако она отсутствует в спинномозговой жидкости человека. Мышечная ткань может связывать большую часть начальной дозы ГБЛ, задерживая его превращение в ГОМК и увеличивая продолжительность действия. Кроме того, 1,4-BD быстро метаболизируется в GHB в естественных условиях в реакции, опосредованной алкогольдегидрогеназой (ADH).
Предполагается, что GHB метаболизируется через образование янтарной кислоты и цикл лимонной кислоты (TCA cycle/Krebs cycle), в итоге образуя углекислый газ и воду. GHB "направляет" глюкозо-6-фосфат (G6P) в пентозофосфатный путь (производит рибозу для синтеза нуклеиновых кислот и NADPH). В кислой среде GHB может превращаться в лактон, GBL, и этот процесс был использован для газохроматографического анализа вещества. ГБЛ не был обнаружен ни в плазме, ни в моче, поэтому можно предположить, что в естественных условиях это превращение не происходит. ГОМК быстро всасывается в организме человека, пик концентрации (Cmax) достигается через 20-60 минут после приема (tmax = 20-60 мин). При увеличении дозы наблюдается значительное увеличение tmax при незначительном изменении пиковой концентрации в плазме (Сmax). После введения дозы 12,5 мг/кг период полувыведения составил 20 минут. Только 2-5% выводилось с мочой в неизмененном виде. В двойном слепом, рандомизированном, перекрестном контролируемом исследовании "доза-реакция" было выявлено, что средние пиковые концентрации ГОМК в плазме крови составляли 79,1, 83,1, 113,5 и 130,1 мг/л после перорального приема 40, 50, 60 и 72 мг/кг соответственно. Физиологические и субъективные эффекты, вызванные ГОМК, зависели от дозы, а также от концентрации ГОМК в плазме крови. После приема 1,4-BD в дозе 25 мг/кг максимальная концентрация в плазме составляла 45,6 мг/л и достигалась через 39,4 минуты после приема 1,4-BD с периодом полувыведения, в среднем, 32 минуты.
Как уже упоминалось ранее, ГОМК был впервые синтезирован в 1960 году в попытке изучить эффекты ГАМК и масляной кислоты и синтезировать соединение, которое могло бы предотвратить окисление и пройти гематоэнцефалический барьер. Позже Бессман и Фишбейн выяснили, что ГОМК является эндогенным соединением, которое существует как метаболит ГАМК. В ходе этих исследований ГОМК был выделен из мозга крыс и человека. Было проведено множество исследований его влияния на различные нейротрансмиттерные системы. Несмотря на то что эти исследования дали разные результаты, основные данные указывают на то, что ГОМК преимущественно влияет на дофаминергическую систему. Также может наблюдаться сопутствующее увеличение выброса эндогенных опиоидов, например, динорфина. При относительно высоких дозах ГОМК в определенных областях мозга повышается уровень ACh. В работах Гесса ГОМК вводили кроликам внутривенно, а крысам - внутрибрюшинно (от 250 до 2000 мг/кг). Результаты исследования показали незначительное повышение уровня 5-HT и NA, а также значительное повышение уровня DA в тканях мозга (в основном в хвостатом ядре). Максимальное увеличение концентрации ДА отмечалось через 1-2 часа после введения 2000 мг/кг с последующим постепенным снижением. ДОФА вызывает более значительное увеличение исходной концентрации ДА в мозге крыс, а ГОМК - более стабильное. Совместное введение этих веществ (DOPA 50 мг/кг внутривенно и GHB 2000 мг/кг внутривенно) вызывает дальнейшее увеличение. ГОМК не влияет на ДОФА-декарбоксилазу. Учитывая вышесказанное, можно сделать вывод, что ГОМК, по-видимому, не является индуктором МАО. Кроме того, ГОМК косвенно снижает экспрессию NDMA-рецепторов в коре головного мозга, что определяет его потенциальную нейротоксичность, которая вызывает нарушение пространственной памяти при длительном применении. Что касается кривой изменения концентрации ДА в синапсе при применении ГОМК, то вначале происходит ингибирование высвобождения ДА в синапсе, а также увеличение выработки ДА в нейронах. Затем происходит дозозависимая стимуляция высвобождения ДА. ГОМК не обладает сродством к ГАМК-рецепторам. При изучении влияния ГОМК на специфические ГАМК-рецепторы с помощью NCS-382 было установлено, что наибольшая концентрация мест связывания ГОМК наблюдается в обонятельных луковицах, гиппокампе и коре головного мозга. Сам рецептор связан с семейством Gi- и Go-белков. При его активации происходит усиление спонтанного возбуждения в нейронах префронтальной коры. Учитывая тот факт, что NCS-382 подавляет этот эффект, можно предположить, что ГОМК связывается с GHB-специфическим рецептором, вызывая такую реакцию. Учитывая, что ДА замедляет активность префронтальных нейронов, можно предположить, что ГОМК снижает уровень ДА, предотвращая ингибирование возбуждения нейронов префронтальной коры. В исследованиях с использованием CGP-35348 было обнаружено, что активация ГАМК-рецепторов с помощью ГОМК приводит к гиперполяризации. Был обнаружен Na-зависимый транспортер ГОМК, выводящий его из синаптической щели после освобождения нейрона.
Что касается нейроэндокринных свойств ГОМК, то известно, что он значительно повышает уровень пролактина и гормона роста. Учитывая, что ДА подавляет выработку пролактина, происходит опосредованное ГОМК снижение уровня ДА, и возникает предположение, что повышение гормона роста не связано напрямую с ингибированием. С другой стороны, 5-HT стимулирует секрецию пролактина и гормона роста у крыс и людей, поэтому ГОМК может вызывать высвобождение пролактина и гормона роста путем изменения высвобождения 5-HT из нервных терминалей. Кроме того, ГОМК оказывает прямое воздействие на нейроны гиппоталамуса и стимулирует секрецию гормона, высвобождающего ГР. Медленноволновой и быстродвижущийся (REM) сон, индуцированный ГОМК, считается периодом, когда выработка ГР наиболее высока. ГОМК также повышает порог чувствительности рецепторов давления, не оказывая прямого воздействия на хеморецепторы. Он также обладает сильным печеночным и почечным сосудорасширяющим эффектом, что указывает на то, что ГОМК обладает "противошоковой активностью". В последних исследованиях было установлено, что это вещество не оказывает негативных эффектов во время анестезии даже при отсутствии адекватной нейролептанальгетической премедикации. Однако иногда наблюдается прогрессирующий гипертензивный эпизод и снижение амплитуды Т-волны (что связано с уменьшением уровня калия в сыворотке крови). Экспериментально доказано, что ГОМК снижает уровень холестерина в крови. Результаты исследований ГОМК с точки зрения его влияния на электрическую активность по электроэнцефалограмме (ЭЭГ) показали, что употребление ГОМК вызывает явные эпилептиформные изменения на ЭЭГ (у животных), которые не наблюдаются в исследованиях на людях-добровольцах. Более того, ГОМК контролирует судороги, вызванные химическими веществами (хлоридом аммония, стрихнином, кардиазолом и изониазидом). На основании поведенческих и электроэнцефалографических критериев было установлено, что сон, индуцированный ГОМК, описывается как неотличимый от естественного сна, в отличие от комы, в которой нарушены 1-2-3-4-REM фазы сна. ГОМК усиливает 3-4 стадии (дельта/медленноволновой сон), за которыми следует REM-сон. Эффекты сна, усиленные ГОМК, исчезают через 3-4 часа при обычных дозах, без каких-либо побочных эффектов.
Клинические эффекты и дозировка.
Субъективные желательные положительные эффекты ГОМК включают: психостимуляцию в низких дозах, седацию в более высоких дозах; мышечную релаксацию; когнитивную эйфорию, сравнимую с кокаином, МДМА и небольшими дозами агонистов опиоидных рецепторов; эффект "растормаживания", характеризующийся склонностью пользователя к различного рода "грандиозным" поступкам, рискованным действиям; пораженные сновидения (увеличение продолжительности зрительного сна, яркости и запоминаемости сна); усиление эмпатии, привязанности и общительности; повышение либидо и музыкальной чувствительности; повышение уровня интроспекции и проницательности; ускорение мышления в малых дозах; визуальное искажение перспективы (дозозависимый эффект), искажение восприятия глубины; слуховые иллюзии и галлюцинации. Что касается нежелательных негативных эффектов, то к ним относятся: дозозависимое угнетение дыхания (вплоть до патологического типа дыхания Чейна-Стокса), обезвоживание, тошнота, рвота, гиперсаливация, функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта, головная боль, расширение зрачков, спазмы и судороги, вазодилатация, нарушение эякуляции и оргазма, снижение объективного анализа, возбуждение и тревога, нарушение кратковременной памяти вплоть до амнезии (при высоких дозах - абсолютная ретроградная амнезия), слуховые галлюцинации. Чтобы избежать передозировки и предотвратить возникновение побочных эффектов, рекомендуется начинать с минимальной дозы, постепенно увеличивая ее на 10%.
Обычно ГОМК применяют перорально или интраназально, вдыхая порошкообразную форму вещества. Категорически не рекомендуется внутривенное введение в виде раствора. Начальная доза, связанная с легкими ощутимыми эффектами, колеблется в пределах 10-15 мг/кг. Потребитель ощущает эмпатию, общую когнитивную нагрузку с положительными эффектами, психостимуляцию, улучшение настроения. Средние дозы колеблются в пределах 15-20 мг/кг, а верхняя граница средних доз составляет около 30 мг/кг. Дозы 40 мг/кг и выше считаются высокими. Они связаны с выраженными побочными эффектами. Дозы, превышающие 60 мг/кг, вызывают преходящее коматозное состояние, связанное с ГОМК, которое может длиться до пары часов. Время наступления эффекта при пероральном приеме в среднем колеблется от 10 до 20 минут и достигает своего пика через 60 минут. Общая продолжительность действия составляет около 3 часов. В случае передозировки, при возникновении медикаментозного сна, он может длиться до 6-7 часов в зависимости от дозы. В настоящее время существует препарат под названием "Ксирем", который принимают перед сном, титруя дозу в зависимости от желаемого эффекта. Обычно его принимают в дозе 4,5 грамма за полчаса до сна, разделив дозу на 2,25 грамма. ГОМК также используется для лечения алкоголизма в дозе 5 50-100 мг/кг в день (в 3 и более приемов), а также для лечения алкогольной абстиненции.
Особые указания и прочее.
Исследования токсичности ГОМК показывают, что он может вызывать кому, хаотичные клонические движения, снижение температуры тела, гипотонию, галлюцинации, тошноту, рвоту, брадикардию, угнетение дыхания и апноэ. Другие психоактивные вещества могут усугубить эти токсические эффекты. Исследования острой токсичности на людях показали, что пероральное введение ГОМК в дозе 10 мг/кг не вызывает амнезии и гипотензии. REM-сон вызывается дозами 20-30 мг/кг, эта доза также может вызвать дыхание Чейна-Стокса. После приема ГОМК в стандартной дозе 60 мг/кг сонливость наступает через 5 минут, после чего наступает коматозное состояние, которое длится 1-2 часа, затем - внезапное пробуждение. Продолжительность комы может достигать 4-6 часов. В исследованиях Helrich было выявлено, что концентрация вещества в плазме, превышающая 260 мг/л, связана с глубоким сном, 52-160 мг/л - с легким сном, концентрация менее 52 мг/л - с бодрствованием. Против клинических эффектов ГОМК было испробовано множество средств. Общепринятые препараты для лечения коматозного состояния (например, налоксон или флумазенил) оказались неэффективными. Более того, различные противосудорожные средства (например, этосуксимид, вальпроат натрия, клоназепам, диазепам, L-дофа, фенобарбитал) не оказывают никакого эффекта, как и промывание желудка, активированный уголь и другие абсорбенты. Поэтому лечение токсического действия ГОМК включает в себя в основном поддерживающие и симптоматические меры, иногда применяется искусственная вентиляция легких через интубационную трубку. Однако в сознание человек обычно приходит примерно через семь часов.
Last edited by a moderator: