Реакции с реактивами Гриньяра.
Реагент Гриньяра имеет формулу RMgX, где X - галоген, а R - алкильная или арильная (на основе бензольного кольца) группа. В рамках данной темы мы будем считать, что R - это алкильная группа (например, BuMgBr). Реактивы Гриньяра получают путем добавления галогеноалкана к небольшим кусочкам магния в колбе, содержащей диэтиловый эфир. Колбу оснащают рефлюкс-конденсатором, и смесь нагревают на водяной бане в течение 20 - 30 минут.
Все должно быть абсолютно сухим, поскольку реактивы Гриньяра реагируют с водой (см. ниже). Любые реакции с использованием реагента Гриньяра проводятся со смесью, полученной в результате этой реакции. Вы не можете отделить ее каким-либо образом.
Реагенты Гриньяра и вода.
Реагенты Гриньяра реагируют с водой, образуя алканы. По этой причине во время подготовки все должно быть очень сухим. Например:Неорганический продукт, Mg(OH)Br, называется "основным бромидом" и представляет собой нечто среднее между бромидом магния и гидроксидом магния.
Общие реакции Гриньяра с карбонилами.
Реакции между различными видами карбонильных соединений и реактивами Гриньяра могут выглядеть довольно сложными, но на самом деле все они протекают одинаково - меняются только группы, присоединенные к двойной связи углерод-кислород. Гораздо проще понять, что происходит, если внимательно рассмотреть общий случай (используя группы "R", а не конкретные группы) - и затем вставлять различные реальные группы по мере необходимости.
Реакции по сути идентичны реакции с углекислым газом - все, что отличается, это природа органического продукта. На первой стадии реагент Гриньяра присоединяется к двойной связи углерод-кислород.
Реакции по сути идентичны реакции с углекислым газом - все, что отличается, это природа органического продукта. На первой стадии реагент Гриньяра присоединяется к двойной связи углерод-кислород.
Затем к нему добавляют разбавленную кислоту для гидролиза. (Я использую обычно принятое уравнение, игнорируя тот факт, что Mg(OH)Br будет дальше реагировать с кислотой).
Образуется спирт. Одно из ключевых применений реактивов Гриньяра - возможность легко получать сложные спирты. То, какой спирт вы получите, зависит от того, с какого карбонильного соединения вы начали - другими словами, каковы R и R'.
Реактивы Гриньяра широко используются для синтеза различных классов органических соединений. Некоторые примеры представлены ниже.Почему реактивы Гриньяра реагируют с карбонилами?
Связь между атомом углерода и магнием полярна. Углерод более электроотрицателен, чем магний, поэтому связующая пара электронов притягивается к углероду. В результате атом углерода приобретает небольшой отрицательный заряд.
Двойная связь углерод-кислород также очень полярна, и на атоме углерода имеется значительный положительный заряд. Поэтому реагент Гриньяра может служить нуклеофилом благодаря притяжению между небольшим отрицательным зарядом атома углерода в реагенте Гриньяра и положительным зарядом углерода в карбонильном соединении. Нуклеофил - это отрицательный (или слабо отрицательный) атом, который атакует положительные (или слабо положительные) центры в других молекулах или ионах.
Приготовление реактива Гриньяра, бромида фенилмагния.
Реагенты Гриньяра играют ведущую роль в органическом синтезе. Эти соединения могут быть адаптированы для получения большого количества функциональных групп, а образование и реакция магнийорганических производных - одно из основных направлений использования алкилгалогенидов в органическом синтезе. Реакция галогенида и магния происходит на поверхности металла и формально является его окислением. Реакцию обычно проводят в сухом эфирном растворителе, при этом эфир функционирует как основание Льюиса, сольватируя реагент Гриньяра и позволяя ему диффундировать от металла. Для образования металлоорганического реагента необходима активная поверхность металла, поэтому могут возникнуть некоторые трудности с началом реакции из-за наличия оксидов металла на поверхности металла. Измельчение магния в ступке в течение нескольких минут перед использованием часто эффективно для обеспечения чистой поверхности. Еще одним полезным приемом для начала реакции является добавление в смесь небольшого кристалла йода, который вступает в реакцию с магнием, образуя очень реакционноспособную соль йодида магния (MgI2).
Процедура.
Для приготовления реактива Гриньяра в сухую круглодонную колбу объемом 250 мл помещают сушильную трубку с CaCl2. В колбу помещают магний (2 г = 0,082 моль магниевых оболочек), присоединяют трубку с хлористым кальцием и тщательно нагревают колбу с помощью большого нагревательного камина и реостата. Установите регулятор для большого нагревательного камина в положение "6" и нагревайте колбу до тех пор, пока она не станет слишком горячей, чтобы до нее можно было дотронуться пальцем. При охлаждении колбы через хлорид кальция проходит сухой воздух. Снимите нагревательный камин и остудите колбу до комнатной температуры (она должна быть чуть теплой на ощупь или прохладной), прежде чем приступать к работе. Извлеките трубку для высушивания хлорида кальция и налейте в круглодонную колбу емкостью 250 15 мл абсолютного эфира и 9 мл (13,5 г = 0,086 моль) бромбензола. Замените пробирку для высушивания CaCl2. Если реакция сразу не идет, инициируйте ее, измельчив несколько магниевых оболочек. Для этого в колбу под поверхностью жидкости вставьте сухой стержень для перемешивания с уплощенным концом и осторожно раздавите кусочек магния о дно колбы, придавая стержню вращательное движение. Если все сделано правильно, жидкость слегка помутнеет, а на поверхности спрессованного металла начнется бурное бульканье. В этот момент добавьте еще 25 мл абсолютного эфира и присоедините к колбе рефлюкс-конденсатор, а трубку с CaCl2 - к верхней части рефлюкс-конденсатора, как показано на рисунке.
Не начинайте пропускать воду через конденсатор, пока пары эфира не смочат соединение в верхней части конденсатора. При необходимости охладите колбу, прикоснувшись к ее дну ледяной баней, чтобы замедлить реакцию, но не используйте ее, если в этом нет необходимости. Это необходимо только в том случае, если пары эфира выходят из верхней части сушильной трубки. Если вам все же придется охладить реакцию, будьте осторожны и не замедляйте ее слишком сильно, иначе она может остановиться и не начаться снова после удаления льда. Энергично вращайте колбу каждые шестьдесят секунд. Как только реакция начнется, самопроизвольное кипение в разбавленной смеси может замедлиться или стать медленным. В этом случае добавьте в колбу еще несколько мл бромбензола. Реакция завершена, когда эфир перестанет пузыриться и останется лишь несколько небольших остатков металла. Отметьте уровень эфира в колбе. Во время реакции проверяйте, не уменьшился ли объем эфира. Если уменьшился, добавьте еще сухого эфира. Поскольку раствор реактива Гриньяра портится при стоянии, к следующему этапу следует приступать сразу.
Конденсация реактива Гриньяра с метилбензоатом.
Конденсация реактива Гриньяра с метилбензоатом.
Смешайте 5 г (0,037 моль; 1,09 г/мл) метилбензоата и 15 мл абсолютного эфира в делительной воронке, охладите колбу с раствором реактива Гриньяра на короткое время в ледяной бане. Снимите осушительную трубку, вставьте адаптер Клайзена и сепарационную воронку в верхнюю часть конденсатора, как показано на рисунке справа. Приливайте раствор метилбензоата по каплям в течение десяти минут, охлаждая лишь настолько, насколько это необходимо для контроля экзотермической реакции. На этом этапе соль продукта отделяется в виде белого твердого вещества. Регулярно перемешивайте колбу, пока реакция не пойдет на убыль, а колба не станет комнатной температуры. Перейдите непосредственно к следующему шагу.
Гидролиз продукта присоединения.
Гидролиз продукта присоединения.
Осторожно перелейте реакционную смесь в колбу Эрленмейера емкостью 250 мл, содержащую 50 мл 10%-ной серной кислоты и около 25 г льда. Для ополаскивания реакционной колбы используйте несколько мл обычного (безводного) эфира и несколько мл 10%-ной серной кислоты. Добавьте эти промывки в колбу Эрленмейера. Хорошо перемешайте, чтобы способствовать гидролизу добавочного соединения; основные соли магния превращаются в водорастворимые нейтральные соли, а трифенилкарбинол распределяется в эфирном слое. Дополнительное количество эфира (обычного) может потребоваться, если первоначальный слой эфира стал слишком мал в результате испарения. Вы можете остановиться на этом этапе, если не хватает времени для выполнения следующей части. Храните промаркированную колбу Эрленмейера в колпаке с легко прилегающей пробкой (не резиновой). Пробка должна быть достаточно свободной, чтобы давление газа, образующегося при выделении водорода, выходило наружу.
Когда неосажденный металлический Mg вступит в контакт с кислотой, произойдет активное выделение газообразного водорода, и реакционная смесь может вспениться, если добавлять ее слишком быстро.
Изолирование продукта.
Если в эфирном слое появились твердые белые кристаллы, это кристаллы продукта, которые образовались из-за испарения части эфирного слоя. Эти кристаллы можно выделить, перелив смесь в делительную воронку через стеклянную воронку с небольшой пробкой из стекловаты в ножке. Промойте кристаллы небольшим количеством эфирного растворителя. Чтобы выделить оставшийся продукт, ополосните колбу Эрленмейера, из которой вы наливали исходный раствор, несколькими мл обычного эфира и добавьте ее в сепарационную воронку. Встряхните воронку, тщательно следя за тем, чтобы выпустить скопившийся в ней газ. Отлейте водный слой. Встряхните эфирный слой с 10%-ной серной кислотой для дальнейшего удаления солей магния и удалите слой серной кислоты. Промойте эфирный слой насыщенным раствором хлорида натрия, чтобы удалить воду, растворившуюся в эфире. Удалите раствор хлорида натрия. Количество жидкости, используемой в этих операциях промывки, не является критическим. В целом, достаточно количества промывочной жидкости, равного одной трети объема эфира. Для окончательной сушки эфирного раствора перелейте эфирный слой из горлышка делительной воронки в колбу Эрленмейера, добавьте около 5 г гранулированного безводного сульфата натрия, время от времени перемешивая колбу, и через 5 минут декантируйте эфир из твердого сушильного агента в другую чистую, сухую колбу Эрленмейера. Добавьте к эфирному раствору 25 мл лигроина и закупорьте колбу пробкой. Оставьте смесь стоять на ночь или до следующего лабораторного занятия. После отстаивания должны образоваться кристаллы трифенилкарбинола. Основная примесь - дифенил - должна оставаться растворимой в растворителе для перекристаллизации. Отфильтруйте кристаллы методом отсасывания до сухого состояния. Запишите массу выделенного продукта и рассчитайте выход в %. Определите температуру плавления.
Когда неосажденный металлический Mg вступит в контакт с кислотой, произойдет активное выделение газообразного водорода, и реакционная смесь может вспениться, если добавлять ее слишком быстро.
Изолирование продукта.
Если в эфирном слое появились твердые белые кристаллы, это кристаллы продукта, которые образовались из-за испарения части эфирного слоя. Эти кристаллы можно выделить, перелив смесь в делительную воронку через стеклянную воронку с небольшой пробкой из стекловаты в ножке. Промойте кристаллы небольшим количеством эфирного растворителя. Чтобы выделить оставшийся продукт, ополосните колбу Эрленмейера, из которой вы наливали исходный раствор, несколькими мл обычного эфира и добавьте ее в сепарационную воронку. Встряхните воронку, тщательно следя за тем, чтобы выпустить скопившийся в ней газ. Отлейте водный слой. Встряхните эфирный слой с 10%-ной серной кислотой для дальнейшего удаления солей магния и удалите слой серной кислоты. Промойте эфирный слой насыщенным раствором хлорида натрия, чтобы удалить воду, растворившуюся в эфире. Удалите раствор хлорида натрия. Количество жидкости, используемой в этих операциях промывки, не является критическим. В целом, достаточно количества промывочной жидкости, равного одной трети объема эфира. Для окончательной сушки эфирного раствора перелейте эфирный слой из горлышка делительной воронки в колбу Эрленмейера, добавьте около 5 г гранулированного безводного сульфата натрия, время от времени перемешивая колбу, и через 5 минут декантируйте эфир из твердого сушильного агента в другую чистую, сухую колбу Эрленмейера. Добавьте к эфирному раствору 25 мл лигроина и закупорьте колбу пробкой. Оставьте смесь стоять на ночь или до следующего лабораторного занятия. После отстаивания должны образоваться кристаллы трифенилкарбинола. Основная примесь - дифенил - должна оставаться растворимой в растворителе для перекристаллизации. Отфильтруйте кристаллы методом отсасывания до сухого состояния. Запишите массу выделенного продукта и рассчитайте выход в %. Определите температуру плавления.
Синтезы психоактивных веществ с реактивом Гриньяра.
Реагент Гриньяра используется в синтезе ряда поверхностно-активных веществ. Например, в синтезе синтетических каннабиноидов для присоединения алкильной группы к атому азота индола (см. пример синтеза JWH-018 ). Реакция протекает довольно быстро в мягких условиях и не требует нагревания.
Нуклеофильное присоединение реагента Гриньяра позволяет провести неспецифическую и стереоспецифическую реакцию для получения амфетамина и его предшественника, такого как фенил-2-пропанон (P2P).
Другой способ применения реагента Гриньяра - использование в синтезе мефедрона (4-MMC) с использованием 4-метилбензальдегида в качестве исходного материала.
Реакция йодида индолилмагния с замещенными алкилгалогенидами, например, нитрилами Cl(CH2)nCN и хлорацетилдиэтиламидом, с получением соответствующих 3-замещенных индолов хорошо известна, хотя очень реакционноспособные галогениды, такие как йодистый метил и бензилхлорид, иногда дают 1,3-дизамещенные индолы. Этот маршрут DMT возможен с помощью реактива Гриньяра.
В дополнение к предыдущим разнообразным применениям, этот популярный подход используется в синтезе кетамина на стадии производства (о-хлорфенил)-циклопентилкетона.
Заключение.
Как видите, реактив Гриньяра широко используется в органических синтезах и частично в производстве лекарств. Алкилгалогениды магния (также называемые реагентами Гриньяра) действуют как нуклеофилы, атакуя электрофильный атом углерода с образованием связи углерод-углерод. Реакция Гриньяра - важный метод создания связей углерод-углерод, а также связей углерод-гетероатом. Этот список наиболее популярных реакций среди подпольных химиков показывает огромный потенциал применения реактивов Гриньяра и представляет собой обширное поле для исследований.
Last edited:
