Введение
Было установлено, что каннабис и его производные влияют на многие процессы в желудочно-кишечном тракте, воздействуя на эндоканнабиноидную систему (ЭКС), оказывая противовоспалительное, антиноцицептивное и антисекреторное действие. Считается, что некоторые желудочно-кишечные расстройства можно лечить каннабиноидами: облегчить хроническую боль, тошноту и рвоту, вызванные химиотерапией, улучшить течение неалкогольной жировой болезни печени и воспалительных заболеваний кишечника. Исследования также показали важную роль ECS в метаболизме. Несмотря на потенциальную пользу каннабиса, нежелательные эффекты до сих пор ограничивали его использование в медицине.
Каннабис содержит множество химически активных соединений, включая каннабиноиды, терпеноиды, флавоноиды и алкалоиды. Наиболее важными из них являются Δ9-тетрагидроканнабинол (ТГК) и каннабидиол (КБР). Кроме них, известно еще более 100 активных каннабиноидов, каждый из которых способен модулировать ЭКС. Последняя представляет собой сеть каннабиноидных рецепторов, их лигандов, а также регуляторных синтезирующих и деградирующих ферментов, которые функционируют по требованию. Лиганды включают анандамид и 2-арахидоноилглицерин - липиды, образующиеся в результате метаболизма арахидоновой кислоты. Наиболее важными являются каннабиноидные рецепторы 1 и 2 (CB1 и CB2), а также рецептор потенциала переходных катионных каналов (подсемейство V, член 1), пероксисомный пролифератор-активируемый рецептор альфа и сиротский G-белок, связанный с рецепторами GPR55 и GPR119. Ферменты, синтезирующие эндоканнабиноиды, включают диацилглицероллипазу, которая синтезирует анандамид, и N-ацилфосфатидилэтаноламин-специфическую фосфолипазу D, которая синтезирует 2-арахидоноилглицерин. Такие ферменты, как гидролаза амидов жирных кислот и моноацилглицероллипаза, разрушают эндоканнабиноиды. ЭКС может быть активирована экзогенным каннабисом, другими фитоканнабиноидами и синтетическими соединениями.
Было установлено, что каннабис и его производные влияют на многие процессы в желудочно-кишечном тракте, воздействуя на эндоканнабиноидную систему (ЭКС), оказывая противовоспалительное, антиноцицептивное и антисекреторное действие. Считается, что некоторые желудочно-кишечные расстройства можно лечить каннабиноидами: облегчить хроническую боль, тошноту и рвоту, вызванные химиотерапией, улучшить течение неалкогольной жировой болезни печени и воспалительных заболеваний кишечника. Исследования также показали важную роль ECS в метаболизме. Несмотря на потенциальную пользу каннабиса, нежелательные эффекты до сих пор ограничивали его использование в медицине.
Каннабис содержит множество химически активных соединений, включая каннабиноиды, терпеноиды, флавоноиды и алкалоиды. Наиболее важными из них являются Δ9-тетрагидроканнабинол (ТГК) и каннабидиол (КБР). Кроме них, известно еще более 100 активных каннабиноидов, каждый из которых способен модулировать ЭКС. Последняя представляет собой сеть каннабиноидных рецепторов, их лигандов, а также регуляторных синтезирующих и деградирующих ферментов, которые функционируют по требованию. Лиганды включают анандамид и 2-арахидоноилглицерин - липиды, образующиеся в результате метаболизма арахидоновой кислоты. Наиболее важными являются каннабиноидные рецепторы 1 и 2 (CB1 и CB2), а также рецептор потенциала переходных катионных каналов (подсемейство V, член 1), пероксисомный пролифератор-активируемый рецептор альфа и сиротский G-белок, связанный с рецепторами GPR55 и GPR119. Ферменты, синтезирующие эндоканнабиноиды, включают диацилглицероллипазу, которая синтезирует анандамид, и N-ацилфосфатидилэтаноламин-специфическую фосфолипазу D, которая синтезирует 2-арахидоноилглицерин. Такие ферменты, как гидролаза амидов жирных кислот и моноацилглицероллипаза, разрушают эндоканнабиноиды. ЭКС может быть активирована экзогенным каннабисом, другими фитоканнабиноидами и синтетическими соединениями.
Каннабис влияет на многие процессы в желудочно-кишечном тракте посредством воздействия на ECS. Каннабиноидные рецепторы и их лиганды распределены по всему желудочно-кишечному тракту человека с региональными различиями в их экспрессии. Так, рецепторы CB1 экспрессируются в энтеральной нервной системе на эпителиальных клетках, в миэнтерическом и подслизистом нервных сплетениях, а также обнаруживаются рядом с мотонейронами, интернейронами и первичными афферентными нейронами. Рецепторы CB2 часто экспрессируются на иммунных клетках и в периферической нервной системе. ECS поддерживает гомеостаз кишечника, модулируя иммунную толерантность, моторику желудочно-кишечного тракта, висцеральную боль и воспаление. Активация рецепторов приводит к увеличению потребления пищи и усилению метаболических процессов, влияющих на энергетический баланс, включая липолиз и метаболизм глюкозы.
Влияние каннабиса на моторику желудочно-кишечного тракта
В исследованиях на животных агонисты CB1 снижали моторику, тогда как антагонисты CB1 оказывали прокинетический эффект. Рецепторы CB1 находятся на пресинаптических нейронах в миэнтерическом сплетении и подслизистых нейронах. Агонисты CB1 ингибируют возбуждающие холинергические нейроны, что приводит к снижению сократительной активности и последующему торможению перистальтики. Кроме того, CB1 модулируют интернейрон-опосредованную нейротрансмиссию и перистальтические рефлексы, подавляя секрецию вещества Р и высвобождение вазоинтестинального пептида. Эти эффекты являются дозозависимыми и не зависят от клеток, регулирующих ритм (например, интерстициальных клеток Кахаля). Роль CB2 в физиологических процессах менее изучена, но их роль в воспалительных процессах хорошо известна.
ТГК и функция пищевода
В нескольких исследованиях изучалось влияние каннабиса на подвижность пищевода и патогенез гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Два исследования выявили связанное с каннабиноидами расслабление нижнего пищеводного сфинктера; кратковременное употребление ТГК снижало давление на пищеводный сфинктер и расслабляло его, тогда как CB1-антагонист римонабант повышал давление на НПС после приема пищи. Напротив, ограниченное ретроспективное исследование показало более высокую распространенность гипертензии пищеводного сфинктера у хронических потребителей каннабиса, и в этой области необходимы дальнейшие исследования. Прием ТГК временно снижал частоту преходящего расслабления пищеводного сфинктера и эпизодов кислотного рефлюкса.
Данные о роли каннабиноидов в патогенезе функциональной боли в груди пока ограничены. В проспективном исследовании было обнаружено, что применение CB1-агониста дронабинола в течение 4 недель привело к повышению болевого порога, снижению интенсивности боли и одинофагии по сравнению с плацебо без существенных побочных эффектов. Таким образом, каннабис может улучшать функцию пищевода и уменьшать симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и некардиальной боли в груди, хотя для подтверждения этих эффектов необходимы дальнейшие исследования.
Опорожнение желудка и гастропарез
Опорожнение желудка замедляется после употребления каннабиноидов, как показали исследования на животных и ограниченные исследования с участием людей, в основном за счет воздействия CB1-агонистов на периферические и центральные пути нервной системы. В двух плацебо-контролируемых исследованиях ТГК и дронабинол замедляли опорожнение желудка. Примечательно, что реакция на дронабинол зависела от пола: у женщин время опорожнения желудка было больше, а у мужчин - больше объем желудка натощак, возможно, из-за гормональных различий.
Опрос пациентов с гастропарезом показал, что употребление каннабиса связано с улучшением симптомов, которое было менее выраженным при пероральном приеме дронабинола по сравнению с ингаляцией каннабиса, возможно, из-за потенциально более низкой биодоступности. Это позволяет предположить, что доза и способ введения каннабиса могут способствовать развитию гастропареза, влияя на другие патогенетические механизмы, помимо опорожнения желудка. Необходимы дополнительные исследования для определения преимуществ клинического применения каннабиса в определенных подгруппах пациентов с гастропарезом (идиопатическим, диабетическим, послеоперационным).
В исследованиях на животных агонисты CB1 снижали моторику, тогда как антагонисты CB1 оказывали прокинетический эффект. Рецепторы CB1 находятся на пресинаптических нейронах в миэнтерическом сплетении и подслизистых нейронах. Агонисты CB1 ингибируют возбуждающие холинергические нейроны, что приводит к снижению сократительной активности и последующему торможению перистальтики. Кроме того, CB1 модулируют интернейрон-опосредованную нейротрансмиссию и перистальтические рефлексы, подавляя секрецию вещества Р и высвобождение вазоинтестинального пептида. Эти эффекты являются дозозависимыми и не зависят от клеток, регулирующих ритм (например, интерстициальных клеток Кахаля). Роль CB2 в физиологических процессах менее изучена, но их роль в воспалительных процессах хорошо известна.
ТГК и функция пищевода
В нескольких исследованиях изучалось влияние каннабиса на подвижность пищевода и патогенез гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Два исследования выявили связанное с каннабиноидами расслабление нижнего пищеводного сфинктера; кратковременное употребление ТГК снижало давление на пищеводный сфинктер и расслабляло его, тогда как CB1-антагонист римонабант повышал давление на НПС после приема пищи. Напротив, ограниченное ретроспективное исследование показало более высокую распространенность гипертензии пищеводного сфинктера у хронических потребителей каннабиса, и в этой области необходимы дальнейшие исследования. Прием ТГК временно снижал частоту преходящего расслабления пищеводного сфинктера и эпизодов кислотного рефлюкса.
Данные о роли каннабиноидов в патогенезе функциональной боли в груди пока ограничены. В проспективном исследовании было обнаружено, что применение CB1-агониста дронабинола в течение 4 недель привело к повышению болевого порога, снижению интенсивности боли и одинофагии по сравнению с плацебо без существенных побочных эффектов. Таким образом, каннабис может улучшать функцию пищевода и уменьшать симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и некардиальной боли в груди, хотя для подтверждения этих эффектов необходимы дальнейшие исследования.
Опорожнение желудка и гастропарез
Опорожнение желудка замедляется после употребления каннабиноидов, как показали исследования на животных и ограниченные исследования с участием людей, в основном за счет воздействия CB1-агонистов на периферические и центральные пути нервной системы. В двух плацебо-контролируемых исследованиях ТГК и дронабинол замедляли опорожнение желудка. Примечательно, что реакция на дронабинол зависела от пола: у женщин время опорожнения желудка было больше, а у мужчин - больше объем желудка натощак, возможно, из-за гормональных различий.
Опрос пациентов с гастропарезом показал, что употребление каннабиса связано с улучшением симптомов, которое было менее выраженным при пероральном приеме дронабинола по сравнению с ингаляцией каннабиса, возможно, из-за потенциально более низкой биодоступности. Это позволяет предположить, что доза и способ введения каннабиса могут способствовать развитию гастропареза, влияя на другие патогенетические механизмы, помимо опорожнения желудка. Необходимы дополнительные исследования для определения преимуществ клинического применения каннабиса в определенных подгруппах пациентов с гастропарезом (идиопатическим, диабетическим, послеоперационным).
Кишечный транзит
Употребление каннабиноидов задерживает кишечный транзит. В исследованиях на животных и людях было установлено, что повышенный тонус ЭКС подавляет холинергическую сократимость, что способствует задержке транзита через толстую кишку. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании дронабинол снижал сократительную активность толстой кишки у пациентов во время приема пищи и в постпрандиальный период. Кроме того, в ретроспективной серии исследований у 6 пациентов с рефрактерной диареей, получавших агонист CB1 набилон, наблюдалось снижение частоты дефекаций и увеличение веса дефекаций. При этом только у 1 пациента наблюдались значительные побочные эффекты, которые самостоятельно разрешились после прекращения приема препарата. Кроме того, антагонисты CB1 повышают моторику толстой кишки, что было показано в метаанализе: частота диареи увеличивалась при приеме римонабанта или таранабанта.
Дисрегуляция ферментов, которые синтезируют и разрушают эндоканнабиноиды (гидролаза амида жирной кислоты (FAAH), моноацилглицероллипаза и диацилглицероллипаза), может способствовать нарушению моторики толстой кишки. Ингибирование этих ферментов повышает эндоканнабиноидный потенциал, тем самым снижая транзит через толстую кишку. В ряде случаев у пациентов с запорами на фоне задержки кишечного транзита оценивали активность амид-гидролазы жирных кислот. По сравнению с контрольными образцами в сыворотке крови пациентов с задержкой кишечного транзита были обнаружены более высокие уровни анандамида, 2-арахидоноилглицерина и пальмитоилэтаноламида (обратно связанного с FAAH), что подтверждает - низкий уровень FAAH способствует задержке кишечного транзита. Кроме того, у пациентов с задержкой кишечного транзита повышена экспрессия CB1 в миэнтерических нервных волокнах, что указывает на повышенную чувствительность к действию эндоканнабиноидов.
Несмотря на эти данные, общенациональный обзор доступных баз данных показал, что употребление каннабиса ассоциируется с уменьшением запоров. Это расхождение может быть связано с различиями в оценке способа доставки каннабиса (вдыхание или прием внутрь) или с дозой. Кроме того, CBD может ингибировать CB1, в результате чего различные препараты с измененным соотношением CBD/THC могут ослаблять CB1-опосредованную активность. В целом, полученные данные свидетельствуют о том, что ECS влияет на моторику толстой кишки и может быть эффективной мишенью в лечении нарушений моторики толстой кишки.
Каннабис и синдром раздраженного кишечника
Патогенез синдрома раздраженного кишечника (СРК) включает нарушение оси мозг-кишечник, изменения моторики ЖКТ, висцеральную гиперчувствительность, воспаление низкой интенсивности, иммунную дисрегуляцию и дисбиоз кишечника. Учитывая взаимодействие ЭКС со многими из этих процессов, можно сделать вывод, что изменения в тонусе ЭКС могут влиять на патогенез СРК. Например, исследования на мышах позволили обнаружить прямую или косвенную активацию рецепторов CB1 и, вероятно, CB2, которые могут подавлять висцеральную чувствительность и боль. Соответственно, экспрессия CB1 снижается в условиях стресса, а после применения антагонистов CB1 отмечается висцеральная гипералгезия (WIN 55,212-2). Активация CB1 также влияет на другие болевые пути, не связанные с ECS. Низкая экспрессия CB1 в дорсальном радикулярном ганглии приводит к повышению экспрессии рецептора потенциала переходных катионных каналов (подсемейство V, член 1). Эти данные указывают на наличие связи между ECS и ванилоидной системой, отвечающей за ощущения и боль, что, в свою очередь, указывает на роль CB1 в восприятии боли.
Употребление каннабиноидов задерживает кишечный транзит. В исследованиях на животных и людях было установлено, что повышенный тонус ЭКС подавляет холинергическую сократимость, что способствует задержке транзита через толстую кишку. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании дронабинол снижал сократительную активность толстой кишки у пациентов во время приема пищи и в постпрандиальный период. Кроме того, в ретроспективной серии исследований у 6 пациентов с рефрактерной диареей, получавших агонист CB1 набилон, наблюдалось снижение частоты дефекаций и увеличение веса дефекаций. При этом только у 1 пациента наблюдались значительные побочные эффекты, которые самостоятельно разрешились после прекращения приема препарата. Кроме того, антагонисты CB1 повышают моторику толстой кишки, что было показано в метаанализе: частота диареи увеличивалась при приеме римонабанта или таранабанта.
Дисрегуляция ферментов, которые синтезируют и разрушают эндоканнабиноиды (гидролаза амида жирной кислоты (FAAH), моноацилглицероллипаза и диацилглицероллипаза), может способствовать нарушению моторики толстой кишки. Ингибирование этих ферментов повышает эндоканнабиноидный потенциал, тем самым снижая транзит через толстую кишку. В ряде случаев у пациентов с запорами на фоне задержки кишечного транзита оценивали активность амид-гидролазы жирных кислот. По сравнению с контрольными образцами в сыворотке крови пациентов с задержкой кишечного транзита были обнаружены более высокие уровни анандамида, 2-арахидоноилглицерина и пальмитоилэтаноламида (обратно связанного с FAAH), что подтверждает - низкий уровень FAAH способствует задержке кишечного транзита. Кроме того, у пациентов с задержкой кишечного транзита повышена экспрессия CB1 в миэнтерических нервных волокнах, что указывает на повышенную чувствительность к действию эндоканнабиноидов.
Несмотря на эти данные, общенациональный обзор доступных баз данных показал, что употребление каннабиса ассоциируется с уменьшением запоров. Это расхождение может быть связано с различиями в оценке способа доставки каннабиса (вдыхание или прием внутрь) или с дозой. Кроме того, CBD может ингибировать CB1, в результате чего различные препараты с измененным соотношением CBD/THC могут ослаблять CB1-опосредованную активность. В целом, полученные данные свидетельствуют о том, что ECS влияет на моторику толстой кишки и может быть эффективной мишенью в лечении нарушений моторики толстой кишки.
Каннабис и синдром раздраженного кишечника
Патогенез синдрома раздраженного кишечника (СРК) включает нарушение оси мозг-кишечник, изменения моторики ЖКТ, висцеральную гиперчувствительность, воспаление низкой интенсивности, иммунную дисрегуляцию и дисбиоз кишечника. Учитывая взаимодействие ЭКС со многими из этих процессов, можно сделать вывод, что изменения в тонусе ЭКС могут влиять на патогенез СРК. Например, исследования на мышах позволили обнаружить прямую или косвенную активацию рецепторов CB1 и, вероятно, CB2, которые могут подавлять висцеральную чувствительность и боль. Соответственно, экспрессия CB1 снижается в условиях стресса, а после применения антагонистов CB1 отмечается висцеральная гипералгезия (WIN 55,212-2). Активация CB1 также влияет на другие болевые пути, не связанные с ECS. Низкая экспрессия CB1 в дорсальном радикулярном ганглии приводит к повышению экспрессии рецептора потенциала переходных катионных каналов (подсемейство V, член 1). Эти данные указывают на наличие связи между ECS и ванилоидной системой, отвечающей за ощущения и боль, что, в свою очередь, указывает на роль CB1 в восприятии боли.
Было высказано предположение, что ЭКС сенсибилизируется при воспалении или гипералгезии за счет модуляции экспрессии CB2. Это очень важно, поскольку у пациентов с СРК обычно наблюдается сопутствующее воспаление кишечника низкой степени. Исследования на крысах с колитом подтверждают это наблюдение. Например, введение агониста CB2 (PF-03550096) увеличивало болевой порог в ответ на растяжение кишечника, что зависело от дозы и маршрута. Активация CB2 может также ингибировать другие медиаторы воспаления, включая брадикинин, который отвечает за боль, вызванную воспалением. Помимо прямого воздействия на каннабиноидные рецепторы, на симптомы СРК также может влиять модификация ферментов, расщепляющих каннабиноиды. У мышей с висцеральным воспалением (индуцированным уксусной кислотой) и болью, вызванной растяжением кишечника, ингибиторы FAAH и моноацилглицероллипазы оказывали обезболивающее действие, уменьшая боль, вызванную воспалением, и повышая порог восприятия боли, вызванной растяжением кишечника. Таким образом, ECS контролирует болевые ощущения в физиологических условиях и при воспалении.
Существует лишь несколько исследований, изучающих роль ECS у пациентов с СРК. Например, у пациентов с СРК с 2 вариантами гена CNR1 и пациентов без СРК изучали тонко- и толстокишечный транзит с помощью сцинтиграфии в ответ на изобарическое растяжение толстой кишки. Исследователи обнаружили значительную ассоциацию между полиморфизмом гена CNR1 (аллель rs806378) и ускоренным толстокишечным транзитом у пациентов с СРК с диареей (СРК-д). Также была обнаружена ассоциация между этим вариантом гена и метеоризмом, но не болью, что подтверждает роль каннабиноидных рецепторов в регуляции моторики и чувствительности. Модуляция ECS дронабинолом также была оценена у 75 пациентов с различными подтипами СРК и полиморфизмами генов ECS. Независимо от подтипа СРК, дронабинол снижал индекс подвижности проксимального отдела толстой кишки натощак по сравнению с плацебо, хотя наибольший эффект наблюдался у пациентов с СРК-D. В другом рандомизированном исследовании оценивались однонуклеотидные полиморфизмы генов CNR1 rs806378 и FAAH rs324420 у пациентов с СРК-Д. Однако в этом исследовании дронабинол не показал статистически значимого влияния на транзит. У испытуемых без СРК дронабинол подавлял моторику толстой кишки после приема пищи, что ранее наблюдалось у пациентов с СРК, однако у этих испытуемых был повышен болевой порог при растяжении кишечника. Полученные данные свидетельствуют о том, что реакция на каннабиноиды отличается у пациентов с СРК и здоровых людей.
CB2 также может модулировать воспаление и боль у пациентов с СРК. Прием полидатина и пальмитоилэтаноламида (структурно родственного анандамиду) в течение 12 недель у пациентов с СРК сопровождался уменьшением выраженности боли в животе по сравнению с плацебо. У этих пациентов также было больше тучных клеток в слизистой оболочке кишечника и выше уровень экспрессии CB2.
Недавнее исследование Dothel et al. показало повышенный уровень μ-опиоидных рецепторов, мессенджерной РНК и белка CB2, а также β-эндорфина в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с СРК по сравнению с бессимптомными людьми, причем уровень мессенджерной РНК CB2 в биоптатах слизистой оболочки у женщин был выше, чем у мужчин. Напротив, в бессимптомной контрольной группе экспрессия этого рецептора у мужчин была выше, чем у женщин. Эти результаты позволяют предположить, что каннабиноиды через CB2 способны влиять на иммуноопосредованную висцеральную боль. Хотя каннабиноиды могут быть незаменимы при лечении дисмоторных расстройств, на практике они пока не используются, поскольку необходимы дальнейшие исследования.
Влияние каннабиса на кишечный микробиом
Считается, что каннабис способен изменять кишечный микробиом (ИМ) и поэтому используется при лечении различных заболеваний, связанных с дисбиозом кишечника. Например, при анализе общенациональной базы данных стационарных больных употребление каннабиса (включая зависимое и независимое употребление) было связано со значительным снижением риска (на 28 %) заражения Clostridioides difficile у госпитализированных пациентов по сравнению с теми, кто его не употреблял. Однако данных об общем влиянии каннабиса на ИМ мало, особенно потому, что доклинические исследования агонистов и антагонистов каннабиноидных рецепторов дали противоречивые результаты. Кроме того, из-за ограниченного медицинского надзора и отсутствия стандартизации поступают сообщения о заражении лекарственной конопли бактериальными и грибковыми патогенами, что вызывает обоснованные опасения относительно ее негативного влияния на состав ИМ.
Существует лишь несколько исследований, изучающих роль ECS у пациентов с СРК. Например, у пациентов с СРК с 2 вариантами гена CNR1 и пациентов без СРК изучали тонко- и толстокишечный транзит с помощью сцинтиграфии в ответ на изобарическое растяжение толстой кишки. Исследователи обнаружили значительную ассоциацию между полиморфизмом гена CNR1 (аллель rs806378) и ускоренным толстокишечным транзитом у пациентов с СРК с диареей (СРК-д). Также была обнаружена ассоциация между этим вариантом гена и метеоризмом, но не болью, что подтверждает роль каннабиноидных рецепторов в регуляции моторики и чувствительности. Модуляция ECS дронабинолом также была оценена у 75 пациентов с различными подтипами СРК и полиморфизмами генов ECS. Независимо от подтипа СРК, дронабинол снижал индекс подвижности проксимального отдела толстой кишки натощак по сравнению с плацебо, хотя наибольший эффект наблюдался у пациентов с СРК-D. В другом рандомизированном исследовании оценивались однонуклеотидные полиморфизмы генов CNR1 rs806378 и FAAH rs324420 у пациентов с СРК-Д. Однако в этом исследовании дронабинол не показал статистически значимого влияния на транзит. У испытуемых без СРК дронабинол подавлял моторику толстой кишки после приема пищи, что ранее наблюдалось у пациентов с СРК, однако у этих испытуемых был повышен болевой порог при растяжении кишечника. Полученные данные свидетельствуют о том, что реакция на каннабиноиды отличается у пациентов с СРК и здоровых людей.
CB2 также может модулировать воспаление и боль у пациентов с СРК. Прием полидатина и пальмитоилэтаноламида (структурно родственного анандамиду) в течение 12 недель у пациентов с СРК сопровождался уменьшением выраженности боли в животе по сравнению с плацебо. У этих пациентов также было больше тучных клеток в слизистой оболочке кишечника и выше уровень экспрессии CB2.
Недавнее исследование Dothel et al. показало повышенный уровень μ-опиоидных рецепторов, мессенджерной РНК и белка CB2, а также β-эндорфина в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с СРК по сравнению с бессимптомными людьми, причем уровень мессенджерной РНК CB2 в биоптатах слизистой оболочки у женщин был выше, чем у мужчин. Напротив, в бессимптомной контрольной группе экспрессия этого рецептора у мужчин была выше, чем у женщин. Эти результаты позволяют предположить, что каннабиноиды через CB2 способны влиять на иммуноопосредованную висцеральную боль. Хотя каннабиноиды могут быть незаменимы при лечении дисмоторных расстройств, на практике они пока не используются, поскольку необходимы дальнейшие исследования.
Влияние каннабиса на кишечный микробиом
Считается, что каннабис способен изменять кишечный микробиом (ИМ) и поэтому используется при лечении различных заболеваний, связанных с дисбиозом кишечника. Например, при анализе общенациональной базы данных стационарных больных употребление каннабиса (включая зависимое и независимое употребление) было связано со значительным снижением риска (на 28 %) заражения Clostridioides difficile у госпитализированных пациентов по сравнению с теми, кто его не употреблял. Однако данных об общем влиянии каннабиса на ИМ мало, особенно потому, что доклинические исследования агонистов и антагонистов каннабиноидных рецепторов дали противоречивые результаты. Кроме того, из-за ограниченного медицинского надзора и отсутствия стандартизации поступают сообщения о заражении лекарственной конопли бактериальными и грибковыми патогенами, что вызывает обоснованные опасения относительно ее негативного влияния на состав ИМ.
Тем не менее, несмотря на существующие барьеры и ограничения, было проведено несколько исследований ИМ и его связи с приемом каннабиса. Было установлено, что ЭКС может играть важную роль в модуляции ощущения висцеральной боли у пациентов с дисбиозом кишечника, который является важным патогенетическим фактором функциональных желудочно-кишечных расстройств. Так, введение штаммов Lactobacillus acidophilus приводило к увеличению экспрессии CB2 и μ-опиоидных рецепторов в эпителиальных клетках кишечника у крыс с индуцированной гиперчувствительностью кишечника. Таким образом, ИМ может усиливать или изменять восприятие висцеральной боли через ЭКС и быть вовлеченным в стратегии лечения функциональных желудочно-кишечных расстройств.
Исследования на мышах показали, что ИМ влияет на метаболизм, воздействуя на тонус ЭКС кишечника. Дисбиоз, развивающийся в ответ на диету с высоким содержанием жиров, может повышать тонус ЭКС, модулировать проницаемость кишечника и приводить к последующему повышению уровня липополисахарида в плазме крови, что способствует метаболическим нарушениям и воспалению. Предполагаемая эндоканнабиноид-ЛПС-регуляторная петля, вероятно, зависит от генетических и экологических факторов, таких как диета. Таким образом, ECS может быть фактором, связывающим дисбиоз кишечника с ожирением. В пользу этой теории говорит увеличение соотношения Firmicutes и Bacteroidetes, наблюдаемое у мышей с ожирением, вызванным диетой, обработанных ТГК. Полученные данные позволяют предположить, что ТГК может влиять на ИМ и ожирение, однако необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.
Исследования на мышах показали, что ИМ влияет на метаболизм, воздействуя на тонус ЭКС кишечника. Дисбиоз, развивающийся в ответ на диету с высоким содержанием жиров, может повышать тонус ЭКС, модулировать проницаемость кишечника и приводить к последующему повышению уровня липополисахарида в плазме крови, что способствует метаболическим нарушениям и воспалению. Предполагаемая эндоканнабиноид-ЛПС-регуляторная петля, вероятно, зависит от генетических и экологических факторов, таких как диета. Таким образом, ECS может быть фактором, связывающим дисбиоз кишечника с ожирением. В пользу этой теории говорит увеличение соотношения Firmicutes и Bacteroidetes, наблюдаемое у мышей с ожирением, вызванным диетой, обработанных ТГК. Полученные данные позволяют предположить, что ТГК может влиять на ИМ и ожирение, однако необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.