Кетамин 2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он, также известный как special K, lady k, super k, vitamin K, cat tranquilizer, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, - диссоциативный препарат класса арилциклогексиламина. В медицине используется как анестезирующее средство, вызывает диссоциативную анестезию, седацию и амнезию. Отличительной особенностью кетамина является сохранение дыхательных рефлексов и стимуляция сердечной деятельности. Кетамин представляет собой рацемическую смесь, состоящую из S- и R-энантиомеров, и используется в клинической практике с 1970 года. Это водорастворимый арилциклогексиламин с молекулярной массой 238 г/моль и pKa 7,5. Кетамин, используемый в виде гидрохлорида в слабокислом водном растворе, иногда включает бензетония хлорид или хлорбутанол в качестве консервантов. Второй углерод циклогексанового радикала асимметричен. Активным энантиомером является S-кетамин. Он в 3-4 раза активнее своего правовращающего изомера.
Чаще всего выпускается в виде раствора для парентерального введения в концентрациях 500 мг / 10 мл, 500 мг / 5 мл, 100 мг / 10 мл, 10 мг / 1 мл, 1000 мг / 10 мл, 2 мг / 1 мл, либо в виде мелких кристаллов белого или слегка желтоватого цвета. На черном рынке продается в виде порошка, капсул с порошком кетамина или промокашек, пропитанных раствором кетамина определенной концентрации. На вид это белый или почти белый кристаллический порошок со слабым характерным запахом, растворимый в воде. Температура плавления составляет 262-263 градуса Цельсия. Растворим в воде в концентрации 20 г/100 мл, легко растворим в метаноле, спирте, умеренно растворим в хлороформе. Может менять цвет на желтый и образовывать осадок после длительного воздействия света. При нагревании выделяет токсичные пары хлорида и оксидов азота. Кетамин нельзя смешивать в одном шприце с бензодиазепинами и барбитуратами. Хранить его следует в защищенном от света месте, при температуре воздуха не выше 25 градусов. Раствор кетамина обычно считается просроченным через 3 года.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
Кетамин подвергается обширному метаболизму и первоначально деметилируется до норкетамина - реакция, катализируемая печеночными ферментами цитохрома p450 CYPB6 и CYP3A4. Деметилирование происходит стереоселективно, так как 3A4 деметилирует S-энантиомер быстрее, чем правовращающую форму, в то время как 2B6 деметилирует оба энантиомера с одинаковой эффективностью и скоростью. Далее норкоетамин метаболизируется в гидроксиноркетамин-дегидроноркетамин (NHK и DHNK, соответственно). CYP3A4 и CYP3A5 отвечают за образование 2S; 4S; 2R; 4R. Альфа-фаза длится около 45 минут с периодом полувыведения от 10 до 15 минут и соответствует анестезирующему действию препарата. При внутримышечном введении биодоступность достигает 93%, а пиковые концентрации в плазме достигаются через 5-30 минут после введения.
При пероральном приеме биодоступность кетамина составляет всего 16-29 %, а пиковые концентрации достигаются в течение 20-120 минут, что связано с интенсивным метаболизмом в печени при первом прохождении вещества. Интраназальная и интраректальная биодоступность колеблется от 25 до 45 %. Кетамин быстро распределяется в тканях с высокой перфузионной способностью, включая мозг, и связывается с белками плазмы от 10 до 50 %, что объясняет большой объем распределения 3-5 л/кг. Однократное внутривенное болюсное введение кетамина в дозе 2 мг/кг приводит к равным концентрациям энантиомеров в плазме крови через 1 минуту с максимальной концентрацией 1800 нг/мл.
Период полувыведения составляет 186 минут при внутривенном введении (с общим клиренсом 19,1 мл/мин) и 155 минут при внутримышечном введении, с общим клиренсом 23,2 мл/мин. Около 85-95% метаболитов кетамина выводятся с мочой, низкие концентрации кетамина выделяются с желчью и калом. После внутривенного введения 91 % введенной дозы после распределения выводится с мочой и 3 % - с калом. В центральной нервной системе и спинномозговой жидкости максимальная концентрация достигается быстрее, чем в плазме крови. Там кетамин распределяется в основном в стволе мозга, а норкетамин и дегидроноркетамин - в мозжечке и почках. Медиана летальной дозы при внутривенном введении у мышей составляет 224 мг/кг, при внутрибрюшинном введении - 400 мг/кг.
Кетамин связывается с аллостерическим фенциклидиновым сайтом, который расположен внутри канала NMDAR, и таким образом неконкурентно блокирует рецептор. Кетамин обладает относительно высокой способностью связываться с этим рецептором (около 86 %), а сродство находится в диапазоне от 0,18 до 3,1 в присутствии ионов магния. Именно эта блокада лежит в основе диссоциативного анестезирующего и амнестического действия вещества, а также его антидепрессивного, анальгетического и психосоматического эффектов. Доказано, что когнитивные нарушения также связаны с ингибированием этого типа рецепторов. S-кетамин обладает более высокой способностью связываться с NMDA-рецептором, чем правовращающий изомер (в 2,5-3 раза выше). В мембранных фракциях гомогенатов клеток мозга IC50 = 1,6-1,9. В исследованиях с использованием электрофизиологической записи целых клеток эмбриональной почки человека (HEK) 293T, трансфицированных различными субъединицами NMDAR, было показано, что в отсутствие внутриклеточного магния кетамин ингибирует рецепторы, состоящие из GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND и GluN2C. Именно поэтому ингибирование каждого конкретного подтипа рецепторов зависит от концентрации внутриклеточного магния. Также кетамин ингибирует каналы HCN1 и HCN2 с ЕС50 = 8,2, что связано с анестезирующим и антидепрессивным эффектами кетамина. В высоких концентрациях кетамин потенцирует ГАМК-активируемые рецепторы, также доказано, что кетамин оказывает ингибирующее действие на поглощение этого типа рецепторов с IC50=45. Функциональное значение воздействия кетамина на эти типы рецепторов неясно, однако существует теоретическое объяснение положительного эффекта, обеспечиваемого этим механизмом действия, которое заключается в нивелировании галлюциногенной потенции при использовании кетамина. Так, если по каким-то генетическим причинам происходит мутация каналов и кетамин сильнее воздействует на этот тип рецепторов, то галлюцинаций во время анестезии быть не может. Кетамин также связывается как с мускариновыми, так и с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (mAChR и nAChR, соответственно).
Есть данные, что кетамин влияет на переносчики ДА, причем сродство к D2-рецепторам составляет около 0,06-1, а само вещество действует как агонист этих рецепторов с EC50 = 0,9 М, что объясняет психомиметические эффекты кетамина. Связывание кетамина с 5-HT2-рецепторами (сродство к ним составляет около 15) может быть связано с анальгетическим действием вещества, а в исследованиях уровень внеклеточного серотонина в префронтальной коре и в дорсальном ядре рапы у мышей значительно повышается. Наконец, кетамин действует как ингибитор обратного захвата норадреналина, однако этот факт не имеет клинически значимых последствий. На сегодняшний день опубликовано только одно исследование, посвященное влиянию метаболитов кетамина на моноаминергические рецепторы и переносчики, в котором норкетамин обладал сродством к ДА. Еще одно место действия кетамина - сигма-рецепторы. Их существует два подтипа, хотя раньше предполагалось, что есть и третий. Кетамин связывается с обоими из них и имеет сродство IC50=15. Учитывая тот факт, что активация этого рецептора перспективна в контексте таргетной терапии для лечения депрессии, можно предположить, что изучение этих механизмов даст положительные результаты в поиске новых методов использования кетамина и его эффектов.
Также воздействие кетамина на данный тип рецепторов может оказывать положительное влияние на нейропластичность. Существуют исследования, описывающие влияние кетамина (в концентрациях от 30 до 300 мкл) на индукцию тонического подавления потока натриевых каналов в изолированных миоцитах желудочков морских свинок. Это может быть одной из точек приложения при использовании его в качестве местного анестетика, однако концентрации, необходимые для этого, намного выше обычных терапевтических. Кетамин является ингибитором вольтажных кальциевых каналов L-типа (VDCC), поэтому, активируя АМРА-рецепторы, с последующим усилением высвобождения нейротрофического фактора мозга и активацией рапамицинового комплекса, он реализует свои антидепрессивные эффекты.
Клинические эффекты кетамина.
Что касается желательных положительных эффектов рекреационного применения кетамина, то он обладает умеренным или выраженным седативным действием. Чрезвычайно выраженные эффекты, связанные со "спонтанными телесными ощущениями", с увеличением дозы нивелируются. Эйфория от употребления кетамина описывается как легкая или умеренная. При высоких дозах нарушается общая двигательная активность и моторика, пропорционально увеличению дозы появляются эффекты "оптического скольжения", головокружение, снижается уровень тревожности вплоть до ее полного отсутствия (однако с увеличением дозы может повышаться и уровень тревожности. У некоторых пользователей уровень тревожности может нарастать даже при использовании низких доз. Это является показанием для прекращения приема).
В малых и средних дозах проявляются эффекты "Концептуальное мышление", "Усиление погружения", "Повышение восприятия музыки" и "Интроспекция". Появление различных звуковых и оптических иллюзий также рассматривается потребителями как положительный эффект. "Экзистенциальная самореализация" и "Повышение духовности" - субъективные личные эффекты кетамина. При употреблении кетамина артериальное давление повышается в среднем на 25 %, частота сердечных сокращений - на 20 %, а также сердечный выброс и потребление кислорода миокардом. Положительный инотропный эффект связан с увеличением внутреннего потока кальция, модулируемого цАМФ. Кетамин может значительно повышать давление в легочной артерии, легочное сосудистое сопротивление и внутрилегочный шунт. Гемодинамические эффекты кетамина не являются дозозависимыми, а повторное введение этого вещества вызывает меньший или даже противоположный эффект. Вероятно, механизм вышеуказанных изменений связан с тем, что кетамин подавляет функцию барорецепторов за счет воздействия на NMDA-рецепторы nucleus tractus solitarii, а также за счет симпато-нейронального выброса норадреналина.
Негативные нежелательные эффекты рекреационного использования кетамина включают: выраженную седацию вплоть до глубокого оглушения и комы, полную потерю контроля над моторикой и сознанием, гиперсаливацию, тошноту и рвоту, снижение либидо, физической самостоятельности, нарушение мочеиспускания вплоть до полной невозможности опорожнения мочевого пузыря (в некоторых случаях цистит, гидронефроз, дизурия, появление крови в моче и другие подобные патологии, связанные с мочевыделительной системой, что является одной из основных форм токсичности кетамина, особенно при длительном применении); также деперсонализация и дереализация, частое дежа вю (некоторые потребители связывают этот симптом с положительным эффектом), невозможность логического и абстрактного мышления, спутанность сознания, неспособность сосредоточиться на конкретной задаче, нарушение кратковременной памяти (при высоких дозах - полная ретроградная амнезия), подавление личных предрассудков, психозы, синестезия, пространственная и временная дезориентация, искажение чувства времени, выраженные слуховые и зрительные галлюцинации (истинные и ложные).
Галлюцинации наиболее часты и при средних и высоких дозах описываются как яркие, быстро движущиеся красочные и сложные геометрические узоры или константы формы, фракталы и цвета, организованные или дезорганизованные, бесструктурные или структурные, расположенные далеко за пределами восприятия мыслей пользователя, могут сопровождаться зрительным шумом, яркими вспышками, образами реальных людей, предметов. При употреблении кетамина может развиться зависимость, однако ее потенциал достаточно низок и остается на психосоматическом уровне без физических проявлений. Также к побочным эффектам применения кетамина относятся: анафилактические реакции (редко) и реакции гиперчувствительности, анорексия (при длительном применении), делирий, симптом "вспышки", дисфория, бессонница, диплопия, нистагм, повышение тонуса скелетных мышц и тонико-клонические судороги, повышение внутриглазного давления, брадикардия, аритмия, ларингоспазм, увеличение частоты дыхательных движений (при введении доз).
Способ применения и дозы.
- При пероральном введении дозы кетамина варьируют от 1,5 мг/кг до 4 мг/кг. Такой способ введения позволяет избежать раздражения слизистой оболочки носа, боли. Целесообразно использовать капсулы (если кетамин в виде порошка). Продолжительность действия при пероральном приеме составляет в среднем 1-2 часа, а начало действия постепенно наступает через 10-40 минут.
- При интраназальном введении эффект проявляется через 5-15 минут и имеет общую продолжительность до двух часов (в среднем 1-1,5 часа). При таком способе введения легко отслеживать и контролировать свое состояние и частоту применения. Начальная (низкая) доза кетамина составляет 0,2-0,8 мг/кг, средняя - 0,8-1,5 мг/кг. Дозы более 1,85 мг/кг считаются высокими и повышают риск развития побочных эффектов, галлюцинаций, ретроградной амнезии и потери сознания с угнетением дыхания.
- При парентеральном введении (внутривенно и внутримышечно) дозы начинаются от 0,05 мг/кг и обеспечивают особые субъективные ощущения во время кетаминового трипа. Однако при увеличении дозы существует риск получить общую анестезию на кончике иглы, которая характеризуется ретроградной амнезией и невозможностью вспомнить ощущения от кетаминового трипа, поэтому рекомендуется тщательное титрование или низкая начальная доза.
Особые указания, опасные взаимодействия с другими веществами.
Кетамин не рекомендуется для рекреационного использования людям с заболеваниями щитовидной железы, почек, психическими расстройствами, инфекционными заболеваниями, опухолями или контузиями головного мозга, хроническими тяжелыми (или умеренными) заболеваниями сердечно-сосудистой системы, легких, печени и почек. При совместном применении кетамина с этанолом, фенотиазинами, антигистаминными препаратами, любыми снотворными средствами может усиливаться угнетение центральной нервной системы, что повышает риск развития центральной дыхательной недостаточности.
Низкий риск при совместном применении с кетамином (или усилении эффектов кетамина): грибы, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, каннабис, MXE, PCP, N20, MDMA, мескалин, DXM, SSRIS, кофеин.
Высокий риск при совместном использовании с кетамином: Амфетамины, кокаин, бензодиазепины, МАОИ.
Крайне высокий риск при совместном использовании с кетамином: Алкоголь, ГОМК/ГБЛ, опиоиды, трамадол.
Людям, проходящим курс гормональной терапии, рекреационное использование кетамина в любых дозах не рекомендуется из-за высокого риска повышения артериального давления. В некоторых случаях после приема большой дозы кетамина может наблюдаться депрессивное состояние, нарушение кратковременной и долговременной памяти (в том числе вербальной и зрительной). Этот когнитивный дефицит восстанавливается в течение некоторого времени без фармакологической терапии. Абсолютными противопоказаниями к применению кетамина являются: тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (например, неконтролируемая гипертония или нестабильная стенокардия), неконтролируемые психозы или шизофрения, беременность на любом сроке, тяжелые заболевания печени (цирроз, активный гепатит любой этиологии, гепатоцеллюлярная карцинома и так далее).
Last edited by a moderator: