Введение
Оба препарата являются высокоэффективными опиоидными (наркотическими) анальгетиками, химически родственными морфину, но получаемыми синтетическим путем. Они входят в небольшую группу опиоидов морфинового ряда, известных как морфинаны, и лишены некоторых химических групп исходного опийного алкалоида, но все же содержат основную, биологически активную часть молекулы, известную как N-метилморфинан, которая связана с наркотическими опийными алкалоидами аналогично тому, как тропан связан с кокаином и алкалоидами атропы белладонны, такими как атропин. Анальгетические агонисты морфинана, как правило, превосходят морфин по анальгетическим свойствам.
Рацморфан - это рацемат леворфанола и декстрорфана. То есть это равная смесь двух оптических изомеров, один из которых - сильнодействующий опиоид леворфанол, а другой - соединение декстрорфан, которое в больших дозах вызывает диссоциацию и по своему действию напоминает кетамин. Декстрорфан похож на декстрометорфан, безрецептурный подавитель кашля, который также используется в качестве диссоциативного средства, но без метильной (эфирной) группы при фенольном гидроксиле. Другими словами, декстрометорфан - это метиловый эфир декстрорфана, а декстрорфан - неопиоидный оптический изомер леворфанола. Левометорфан, или метиловый эфир леворфанола, кстати, является мощным опиоидным анальгетиком, который я бы отнес (делая обоснованную "оценку") по опиоидной шкале примерно к тому же уровню действия, что и гидрокодон (викодин), или к половине морфина.
Рацеморфан имеет ту же химическую структуру, если вы можете найти ее в книгах, хотя половина молекул по сути является зеркальным отражением остальных. Очевидно, что у него такой же молекулярный вес, а также такое же химическое обозначение, за исключением того, что вместо приставки l- (levo-) используется приставка d, l- (dextro-, levo-). Формула 17-метилморфинан-3-ол - это номенклатура USP, специально предназначенная для леворфанола, описывающая только левовращающий изомер - не рацемат.
Рацеморфан имеет ту же химическую структуру, если вы можете найти ее в книгах, хотя половина молекул по сути является зеркальным отражением остальных. Очевидно, что у него такой же молекулярный вес, а также такое же химическое обозначение, за исключением того, что вместо приставки l- (levo-) используется приставка d, l- (dextro-, levo-). Формула 17-метилморфинан-3-ол - это номенклатура USP, специально предназначенная для леворфанола, описывающая только левовращающий изомер - не рацемат.
Оборудование и стеклянная посуда.
- Круглодонные колбы объемом 1 л и 200 мл;
- Рефлюкс-конденсатор;
- Магнитная мешалка с нагревательной поверхностью;
- Машина Rotovap;
- Источник вакуума;
- Колба Бюхнера объемом 1 л и воронка;
- 500 мл x2; 200 мл x2; 100 мл x2 мензурки;
- Источник газообразного водорода (H2);
- Стеклянная палочка;
- Обычная воронка;
- Фильтровальная бумага;
- pH-индикаторная бумага;
- Набор дляфлэш-хроматографии с оксидом алюминия;
- Ледяная и масляная бани;
- Разделительная воронка объемом 1 л.
Реактивы.
- 2-(1-Циклогексадиенил)этиламин 6,2 гр;
- п-Метоксифенилацетилхлорид 9,4 г;
- Фосфорилхлорид 3 г;
- Раствор гидробромной кислоты (HBr);
- Соляной кислоты разбавленный раствор (HCl);
- Каустическая сода (NaOH) ~100 г;
- l-Тартаровая кислота - необязательно (при изготовлении леворфанола)
- Альтернативы (если не используется каталитическое восстановление в качестве последней стадии; по желанию):
- CH2O: Метиленоксид (альтернативная конечная процедура);
- Муравьиная кислота (альтернативная процедура, также);
- Фосфорная кислота (альтернативный вариант, также.);
- Бензол 130 мл;
- петролейный эфир;
- Метанол 100 мл;
- Дистиллированная вода;
- Анизол;
- Водка, Everclear или денатурированный этанол (последний токсичен): (по желанию) для приготовления разбавленного раствора для кристаллизации конечного продукта (рацеморфана, в частности);
- Бикарбонат натрия (NaHCO3) 5% раствор, 200 миллилитров;
- Никель Рани 1,5 г;
- Обесцвечивающий углерод;
- Формальдегид;
- Диэтиловый эфир (Et2O);
(-)-3-Гидрокси-N-метилморфинан:
Температура кипения: 401 °C при 760 мм рт. ст.;
Температура плавления: 198-199 °C;
Молекулярная масса: 257,377 г/моль;
Плотность: 0,9711 г/мл;
CAS Number: 77-07-6.
Процедура
1. 6,2 г 2-(1-циклогексадиенил)этиламина (1) помещают в круглодонную колбу объемом 1 л с 80 мл бензола, а затем в присутствии бикарбоната натрия (5%-ный раствор, 200 мл) обрабатывают 9,4 г п-метоксифенилацетилхлорида (2) в бензоле. После этого смесь перемешивают и охлаждают снаружи (на ледяной бане).
2. Полученное химическое вещество представляет собой маслянистый амид, кристаллизующийся при царапании стеклянной палочкой. Перекристаллизуйте его из смеси н-гексана и бензола. Химическое вещество, N-2-(1-циклогексадиенил)этил-п-метоксифенилацетамид (3), которое находится в виде бесцветных чешуек и плавится при температуре 86-86,5°С, получено в количестве 12,5 г.
3. 3 г этого вещества в смеси с 3 г фосфорилхлорида (POCl3) и 50 мл бензола в течение 30 минут нагревают в 200 мл круглодонной колбе с обратным холодильником и конденсатором. В результате образуется раствор красновато-желтого цвета, плюс выделяется хлористый водород.
3. 3 г этого вещества в смеси с 3 г фосфорилхлорида (POCl3) и 50 мл бензола в течение 30 минут нагревают в 200 мл круглодонной колбе с обратным холодильником и конденсатором. В результате образуется раствор красновато-желтого цвета, плюс выделяется хлористый водород.
4. Раствор необходимо охладить до t. Затем добавьте петролейный эфир - столько, чтобы образовался красноватый осадок. Дав ему постоять, убедитесь, что осадок больше не выпадает (что процесс осаждения завершен), затем отделите осадок фильтрованием.
5. Растворите его в разбавленном растворе соляной кислоты. Взболтайте с бензолом и отфильтруйте через фильтровальную бумагу, смоченную бензолом.
6. Теперь, при внешнем охлаждении и перемешивании, сделайте щелочной раствор, осторожно добавив в разделительную воронку крепкий едкий натр (NaOH). Для этого процесса вам понадобится pH-бумага. Затем отделите слой бензола и высушите, выпаривая бензол, в вакууме.
7. Красный остаток (4) растворяют в 50 мл метанола. Восстановите его над 1,5 г никелевого катализатора Рэни газообразным водородом (H2).
5. Растворите его в разбавленном растворе соляной кислоты. Взболтайте с бензолом и отфильтруйте через фильтровальную бумагу, смоченную бензолом.
6. Теперь, при внешнем охлаждении и перемешивании, сделайте щелочной раствор, осторожно добавив в разделительную воронку крепкий едкий натр (NaOH). Для этого процесса вам понадобится pH-бумага. Затем отделите слой бензола и высушите, выпаривая бензол, в вакууме.
7. Красный остаток (4) растворяют в 50 мл метанола. Восстановите его над 1,5 г никелевого катализатора Рэни газообразным водородом (H2).
8. Удалите никель Рэни фильтрованием, а метанол - выпариванием в вакууме.
9. Растворите остаток в бензоле. Его можно очистить, пропустив через хроматографическую колонку, заполненную оксидом алюминия. После выпаривания бензольного растворителя в вакууме растворите желто-окрашенное и маслянистое основание в 50 мл метанола.
10. Нейтрализуйте его гидробромовой кислотой (не слишком много, иначе она подействует на метокси-группу фенольного эфира, которая пока остается) до pH 7 и выпарьте в вакууме. Остаток кристаллизуется при царапании стеклянной палочкой.
11. Растворите его, используя небольшое количество воды (но достаточное). При нагревании до точки кипения добавьте обесцвеченный уголь. Затем отфильтруйте горячий раствор. Это дает выход 1,5 г соединения 1-(п-метоксибензил)-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизо-хинолина гидробромид (соль) (5), который находится в форме бесцветных призм и имеет температуру плавления 197-198°С.
Этот изохинолиновый продукт затем преобразуется одним из нескольких способов в рацморфан (леворфанол+декстрорфан). Могут быть найдены и другие методы, которые будут хорошо работать, но этот метод, вероятно, самый лучший, так как он метилирует соединение одновременно с восстановлением.
9. Растворите остаток в бензоле. Его можно очистить, пропустив через хроматографическую колонку, заполненную оксидом алюминия. После выпаривания бензольного растворителя в вакууме растворите желто-окрашенное и маслянистое основание в 50 мл метанола.
10. Нейтрализуйте его гидробромовой кислотой (не слишком много, иначе она подействует на метокси-группу фенольного эфира, которая пока остается) до pH 7 и выпарьте в вакууме. Остаток кристаллизуется при царапании стеклянной палочкой.
11. Растворите его, используя небольшое количество воды (но достаточное). При нагревании до точки кипения добавьте обесцвеченный уголь. Затем отфильтруйте горячий раствор. Это дает выход 1,5 г соединения 1-(п-метоксибензил)-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизо-хинолина гидробромид (соль) (5), который находится в форме бесцветных призм и имеет температуру плавления 197-198°С.
Этот изохинолиновый продукт затем преобразуется одним из нескольких способов в рацморфан (леворфанол+декстрорфан). Могут быть найдены и другие методы, которые будут хорошо работать, но этот метод, вероятно, самый лучший, так как он метилирует соединение одновременно с восстановлением.
Каталитически восстановите хинолин в присутствии формальдегида одним из нескольких приемлемых методов (общее каталитическое восстановление - многие из них будут работать с полусложным циклическим арил-амином, как этот). Только не забудьте использовать формальдегид! В противном случае используйте другой метод.
Другой, отличный, способ завершения процесса заключается в следующем.
Другой, отличный, способ завершения процесса заключается в следующем.
После восстановления никелем Рэйни отделите продукт от катализатора, очистив его, как было описано ранее. Теперь проведите реакцию продукта (5) с формальдегидом (CH2O) и газообразным водородом (H2) или муравьиной кислотой, в результате чего произойдет 2-метилзамещение изохинолина. Нагрейте его с десятикратным (x10) весом фосфорной кислоты (удельный вес 1,75, 88%) при 140-150°С в течение примерно 70 часов или чуть дольше. Полученный коричневый раствор охлаждают льдом (водой, в том числе и снаружи) и осторожно подщелачивают аммиаком, используя индикатор pH фенолфталеин. См. ниже о кристаллизации, так как она очень точно применима здесь.
Предполагая, что вы сохраняете продукт на стадии рацеморфана и кристаллизуете его, вы можете сделать это с помощью анизола и разбавленного этилового спирта.
Перекристаллизация рацеморфана.
(Точнее, начиная с того места, на котором остановился предыдущий абзац)
При экстракции взболтайте свободную основу с диэтиловым эфиром, а затем выпарите эфир в вакууме. Затем рацеморфан сублимируют на масляной бане при температуре 180 - 199°С, под вакуумом 0,3 мм рт. ст. Вы можете перекристаллизовать его один раз, из анизола (и разбавленного этанола, возможно?). Можно также, выпарив эфир, перекристаллизовать дважды, используя анизол, или его и разбавленный этиловый спирт при второй перекристаллизации(?). Наиболее растворимой солью рацеморфана, по-видимому, является гидробромид, но можно также использовать гидрохлорид или, по-видимому, даже сульфат (интересно, можно ли создать эту соль перед перекристаллизацией? Это было бы очень полезно). Для уверенности можно проверить жизнеспособность сульфата.
При экстракции взболтайте свободную основу с диэтиловым эфиром, а затем выпарите эфир в вакууме. Затем рацеморфан сублимируют на масляной бане при температуре 180 - 199°С, под вакуумом 0,3 мм рт. ст. Вы можете перекристаллизовать его один раз, из анизола (и разбавленного этанола, возможно?). Можно также, выпарив эфир, перекристаллизовать дважды, используя анизол, или его и разбавленный этиловый спирт при второй перекристаллизации(?). Наиболее растворимой солью рацеморфана, по-видимому, является гидробромид, но можно также использовать гидрохлорид или, по-видимому, даже сульфат (интересно, можно ли создать эту соль перед перекристаллизацией? Это было бы очень полезно). Для уверенности можно проверить жизнеспособность сульфата.
Леворфанол
Однако если вы хотите получить вдвое более мощное и менее токсичное (как будто первое даже близко не было таким токсичным, как мартини) соединение леворфанол (чистый опиоид из этой рацемической смеси опиоида и агента, воздействующего на NMDA-рецепторы, которым является декстрорфан, как уже упоминалось ранее), то оптическое разрешение с помощью l-тартрата должно дать тартрат леворфанола, который можно отделить от оставшейся декстрорфановой основы. Декстрорфан также может быть сохранен и превращен в гидробромидную соль для использования в качестве кетаминоподобного диссоциативного и психотомиметического средства в гораздо более высоких дозах, чем те, в которых рацеморфан активен в качестве опиоидного анальгетика. Я бы не рекомендовал делать этот последний шаг (разрешение), несмотря на то, что считаю леворфанол одним из величайших опиоидов всех времен, так как это может снизить доходность при выполнении оптического разрешения, и это действительно не стоит дополнительных усилий, так как вам просто нужно сделать дозу рацеморфана в два раза больше, чем дозу леворфанола (смотрите вверху мои инструкции). Это не намного токсичнее, так что я бы рекомендовал вам оставить рацморфан как есть. Мощнее героина: но не ожидайте от него или леворфанола быстрого прилива или вспышки эйфории, как от героина, фентанила или морфина, хотя они и вызывают прилив сил при нюхании или инъекциях, и (независимо от того, как их принимают) и рацеморфан, и леворфанол в итоге вызывают более устойчивое состояние и даже более сильное чувство эйфории, чем даже морфин или демерол. Они вызывают сильную эйфорию, но для того, чтобы начались основные эффекты, требуется некоторое время: около 30-45 минут или больше при пероральном приеме; или около пяти минут после инъекции (около пятнадцати минут после нюхания), поэтому не принимайте больше, если вам кажется, что препарат не работает(!), потому что он будет работать! Пик достигается примерно через полтора (даже два) часа (а потом пик длится еще несколько часов). Пик после инъекции наступает примерно через час; или через час и пятнадцать минут после инсуффляции.
Независимо от того, используется ли рацеморфан или леворфанол, очень важно иметь весы с возможностью точного измерения до 1-2 миллиграммов. При приеме внутрь 3-4 мг леворфанола - это очень сильная доза. Послушайте того, кто имел большой личный опыт (леворфанол фармацевтического производства) с этим замечательным, но очень сильным соединением. Рацеморфан, по сути, вдвое менее силен. При инъекционном введении оба вещества действуют примерно в два раза эффективнее, чем при пероральном. Будьте внимательны! Это очень сильные наркотические анальгетики!
Независимо от того, используется ли рацеморфан или леворфанол, очень важно иметь весы с возможностью точного измерения до 1-2 миллиграммов. При приеме внутрь 3-4 мг леворфанола - это очень сильная доза. Послушайте того, кто имел большой личный опыт (леворфанол фармацевтического производства) с этим замечательным, но очень сильным соединением. Рацеморфан, по сути, вдвое менее силен. При инъекционном введении оба вещества действуют примерно в два раза эффективнее, чем при пероральном. Будьте внимательны! Это очень сильные наркотические анальгетики!
Last edited by a moderator:
