MDMA (3,4-метилендиокси-N-метиламфетамин) (molly, mandy, emma, MD, ecstasy, E, X, XTC, rolls, beans) - психоактивное вещество, относящееся к классу фенилэтиламинов. Употребление MDMA ассоциируется со стимулирующими эффектами, эйфорией, удовлетворением и так далее. MDMA имеет сложный фармакологический профиль, состоящий в основном из его эффектов как ингибитора высвобождения и обратного захвата моноаминов и дополнительных эффектов, связанных с ограничением синтеза и деградации нейротрансмиттеров. Он оказывает значительное влияние на серотонин, в отличие от амфетамина
и метамфетамина, которые в основном увеличивают количество катехоламинов. Впервые это вещество было синтезировано в 1912 году Антоном Келлишем, который работал над поиском эффективного гемостатического средства (предшественника гемостатического препарата метилгидрастинина как фенилизопропиламина, производного сафрола, который является ароматическим маслом, содержащимся в сассафрасе, мускатном орехе и других растениях) под эгидой компании Merck KGaA (г. Дармштадт, Германия). В 1914 году вещество было запатентовано. В 1927 году Макс Оберлин обнаружил, что воздействие МДМА на гладкую мышечную ткань сосудов сходно с действием адреналина и эфедрина, он также утверждал, что это вещество обладает кровоостанавливающими и утеротоническими свойствами. Однако позже исследования были прекращены из-за повышения цены на сафрилметиламин. Фармакологические испытания проводились компанией Merck в 1952 и 1959 годах. Токсические эффекты тайно изучались на лабораторных животных армией США в Мичиганском университете в 1953-1954 годах. В 1960 году два польских химика (Бинецки и Краевски) опубликовали работу, описывающую процесс синтеза MDMA, которая в итоге была опубликована в журнале Chemical Abstracts в 1961 году. Официальные испытания МДМА на людях не проводились до 1970 года. Американский химик Александр Т. Шульгин, проявлявший большой интерес к психоактивным веществам (например, синтезировавший в 1967 году близкородственный 3,4-метилен-диоксиэтиламфетамин или MDE), однажды упомянул, что впервые синтезировал MDMA в 1965 году, но эта дата не была достоверно подтверждена. Информация о появлении МДМА в США в качестве рекреационного наркотика расплывчата, однако М. М. Кирш, писатель из Лос-Анджелеса, в своей книге "Дизайнерские наркотики" заявил, что "несколько химиков с черного рынка синтезировали его в 1960-х годах, но сочли ЛСД и МДА более прибыльными". В публикации 1997 года "Ранняя история МДМА" Шульгин рассказал о случайном обмене мнениями с химиком, который владел химической компанией в Лос-Анджелесе. Химик попросил Шульгина помочь ему синтезировать DOB и MDMA. В августе 1970 года на конференции Американского общества фармакологии и экспериментальной терапии, проходившей в Стэнфордском университете, Шульгин случайно встретил молодого "фармаколога/психолога" с тем же именем, что и у клиента химика со Среднего Запада. Этот человек приехал в Сан-Франциско, чтобы изучать уличные наркотики в бесплатной медицинской клинике Хейт-Эшбери. Через некоторое время Шульгину сообщили, что молодой фармаколог/психолог вернулся на Средний Запад. В августе 1970 года полицейский департамент Чикаго изъял первый в США образец МДМА. Данные анализа были впервые озвучены на встрече химиков криминалистических лабораторий. Автор представил результаты анализа "новой серии амфетаминов", среди которых были DOM, TMA, MDA и практически неизвестный в то время MDMA. Сотрудники DEA сообщили, что эта и другие "...лаборатории, в которых был произведен образец контролируемого вещества (MDA)", были признаны производящими MDMA. Следовательно, "расследования не были продолжены из-за неконтролируемого статуса МДМА". В 1974 году лаборатории УБН проанализировали пять уличных образцов МДМА из Шампейна, штат Иллинойс, и Аспена, штат Колорадо. В августе 1974 года Кит Бейли и его коллеги из исследовательских лабораторий Сектора охраны здоровья в Оттаве, Канада, представили научную рукопись, в которой они определили пять N-метилированных аналогов галлюциногенных амфетаминов и сообщили, что МДМА "был обнаружен на незаконном рынке" в Канаде. В начале 1976 года в Онтарио (Канада) был проведен рейд на лабораторию по производству МДМА, и, соответственно, 11 июня 1976 года МДМА был запланирован к продаже в Канаде.
Примерно в 1975 году Александр Шульгин, также проживавший на Западном побережье, снова занялся МДМА. Шульгин познакомился с молодым студентом, который интересовался наркотиками, особенно "некоторыми N-метилированными соединениями" (каковым является МДМА). В ходе самостоятельных экспериментов студент обнаружил, что МДМА имеет значительный "амфетаминоподобный компонент". В своем лабораторном блокноте Шульгин называл этого студента
"Марти" ("~1975: Marty-reports considerable amphetamine-like content". Вероятно, в том же году Шульгин встретил еще одного человека, употреблявшего МДМА. В графе на правой стороне страницы 186 его лабораторного блокнота (неясно, когда Шульгин добавил ее) перечислены опыты некоего "Флипа" с "N-метилами", особенно с "N-метилированным МДА" (т. е. МДМА). "Флип" принимал 15, 30, 45, 60, 75, 100 и 150 мг МДМА. Дозы до 60 мг не оказали "никакого эффекта", 75 мг сделали его "размытым", 100 мг и 150 мг - "активным". Учитывая обстоятельства, можно предположить, что "Флип" - это коллега из Университета Сан-Франциско, которого Шульгин идентифицировал как человека, синтезировавшего некоторые N-метилированные фенэтиламины в 1970-х годах. Центр работал с 1972 по 1983 год и проанализировал более 20 000 образцов уличных наркотиков. В 1981 году в андеграундном журнале WET была приведена цитата одного из первых распространителей МДМА: "Мы впервые начали распространять экстази пять лет назад...". Таким образом, 1976 год стал первым годом его распространения в качестве рекреационного наркотика. Насколько можно судить по литературе, название "экстази" было придумано бывшим студентом теологии, а затем прозелитом МДМА Майклом Клеггом в 1981 году. В середине 1977 года Александр Шульгин передал немного МДМА одному из своих давних знакомых, психотерапевту Лео Зеффу, который к концу 1960-х годов стал "тайным шефом" кружка подпольных психотерапевтов, использующих психоделики в психотерапии. Реакция Зеффа на МДМА была восторженной, и он отложил свои планы выхода на пенсию, чтобы распространить знания о МДМА среди сотен коллег-психотерапевтов. Известный наркогуру Тимоти Лири принял свой первый МДМА в 1978 году на Восточном побережье. По-видимому, он не сразу опубликовал свой восторженный отзыв об этом новом "наркотике, генерирующем эмпатию". Его описание было опубликовано гораздо позже, но Лири способствовал распространению МДМА благодаря своим личным связям. Презентация Шульгина и Николса на конференции NIDA 1976 года была опубликована в сборнике материалов конференции в 1978 году. Кроме того, в 1978 году Шульгин выступил с другими научными презентациями и публикациями, которые способствовали расширению знаний о действии МДМА. Самостоятельные опыты Шульгина с МДМА начались в сентябре 1976 года, а в декабре 1976 года он представил результаты психофармакологических исследований МДМА на конференции NIDA. В середине 1977 года он передал некоторое количество МДМА психотерапевту Лео Зеффу, который впоследствии стал проповедником использования МДМА в психотерапии в национальном масштабе. В 1978 году Шульгин трижды выступал с докладами или публикациями о МДМА. Однако в целом все выглядит так, как будто "МДМА столкнулся с Шульгиным", а не Шульгин столкнулся с МДМА. В начале 1980-х годов употребление МДМА последовательно распространилось по всей территории США. Если до конца 1970-х годов в год распространялось примерно 10 000 таблеток, то в 1983 году его употребление возросло до 30 000 таблеток в месяц. В основном из-за роста употребления наркотика в некоторых крупных городах Техаса, начиная с 1983 года, в дело вмешались сенаторы США, призвавшие Управление по борьбе с наркотиками внести его в список наркотиков, представляющих опасность для молодежи. DEA инициировало процедуры, необходимые для его запрета, и 1 июля 1985 года MDMA был внесен в список.
Хотя в последние годы случаи подделки других наркотиков под таблетки МДМА сократились (хотя эта проблема может вернуться, как показывают данные за 2021 год), то, что в некоторых отношениях могло бы быть положительным моментом (большая уверенность потребителей в том, что они покупают вещество, и сокращение количества более рискованных фальсификатов и подделок), было противопоставлено растущим рискам от таблеток и порошка МДМА высокой потенции. EMCDDA Trendspotter отмечает, что "более половины (53%) всех проверенных таблеток экстази в 2015 году содержали более 140 миллиграммов МДМА, в то время как в 2009 году этот показатель составлял всего 3%. В 2018 году еще более 72 % образцов содержали более 150 миллиграммов МДМА, в среднем 171 миллиграмм на таблетку, что значительно выше среднего уровня в 50-80 миллиграммов, который постоянно наблюдался в Европе в 1990-е и 2000-е годы, и неуклонно растет с 2014 года. В последние годы также появились "супертаблетки" с содержанием 270-340 миллиграммов, что в четыре раза превышает обычную дозу для взрослого человека. Конкурирующие производители, располагающие дешевым сырьем, соревнуются друг с другом, чтобы выпустить на рынок самые сильные таблетки (даже если после определенного момента неясно, действительно ли это то, что нужно потребителям). Расширение потенциального диапазона содержания МДМА в таблетках в сочетании с появлением сверхсильных таблеток было названо ключевой причиной стремительного роста числа медицинских чрезвычайных ситуаций и смертей, связанных с МДМА, начиная с 2013 года. МДМА также занял значительную нишу на онлайн-рынках даркнета, доступ к которым осуществляется через специальные браузеры TOR, а оплата производится с помощью криптовалют, таких как биткойн. По оценкам, полученным в ходе исследований рынка даркнета в 2015 году, МДМА был третьим по популярности наркотиком (после каннабиса и фармацевтических препаратов), приобретаемым в даркнете, и составлял 25 % от общего объема продаж наркотиков. Из тех, кто сообщил о приобретении МДМА в Глобальном исследовании наркотиков 2019 года, 67 % сообщили, что приобрели его в даркнете - больше, чем о любом другом наркотике. Это больше, чем 48,7 % в 2015 году, когда этот показатель также был выше, чем для любого другого наркотика. В 2019 году EMCDDA также сообщило, что "сделки с количеством таблеток МДМА, свидетельствующим о среднем уровне рынка, приносят более чем вдвое больше дохода, чем продажи розничных партий". Это резко контрастирует с другими наркотиками, продаваемыми в даркнете, такими как каннабис и кокаин, для которых сравнительные продажи "в подавляющем большинстве случаев осуществляются на розничном уровне". По отзывам пользователей, МДМА, приобретенный в даркнете, воспринимается как более качественный по сравнению с поставками с более традиционных рынков личных дилеров - возможно, отчасти благодаря системе пользовательских рейтингов товаров и продавцов, подобной eBay, действующей как неформальная система контроля качества и повышенной подотчетности продавцов. Несмотря на опасения по поводу легкости, с которой молодые потенциальные потребители могут получить доступ к МДМА (и другим наркотикам) через даркнет (технические барьеры на рынке относительно легко преодолеваются технически подкованными людьми), существует потенциал для снижения вреда за счет неформального контроля качества и, для людей, не имеющих доступа к более авторитетным проверенным продавцам, уменьшения взаимодействия с неизвестными дилерами. Что касается правового статуса МДМА в Европе, то в зависимости от страны существуют различия в тарифах и легальности вещества. Так, в Великобритании MDMA относится к классу А, обвинения за хранение включают максимум 7 лет лишения свободы и/или неограниченный срок, пожизненное за производство и продажу; Германия: незаконно; Франция: незаконно; Нидерланды: незаконно; Испания: незаконно; Чехия: хранение 5 таблеток и менее не считается серьезным уголовным преступлением. Португалия: количество менее 1 г декриминализировано. Другие европейские страны: нелегально. США: нелегально, Список I класса D 1995 года; Канада: Список III; Мексика: нелегально; Австралия: нелегально; Новая Зеландия: нелегально; Сингапур: нелегально; Гонконг: нелегально; Израиль: нелегально.
Согласно отчетам Управления по борьбе с наркотиками США: в 2015 году многие наркотики, которые продавались как MDMA/molly, оказались синтетическими катинонами, такими как метилон или этилон, в качестве замены рекламируемого наркотика. Нью-Джерси: В 2014 году поступила информация о том, что большая часть МДМА, продававшегося в Нью-Джерси, на самом деле была метилоном. Настоящий МДМА был слишком дорог, чтобы приносить прибыль, поэтому его заменяли метилоном. Нью-Йорк: В 2014 году лабораторные анализы показали, что большая часть якобы чистого МДМА/"молли" содержит катиноны, такие как метилон. 87 % "Молли", проанализированных DEA в период с 2009 по 2013 год, содержали 0 % МДМА, вместо этого в основном содержались "соли для ванн", такие как метилон. В Западной Флориде 0% проанализированных "Молли" содержали МДМА, также в основном "соли для ванн". Лабораторные анализы наркотиков, изъятых DEA в Нью-Йорке и представленных как "Молли" в период с 2011 по 2012 год, показали, что на самом деле экспонаты представляли собой различные контролируемые и неконтролируемые вещества, такие как 3,4-метилендиоксиметкатинон (метилон), 4-метил-н-этилкатинон (4-MEC), 3,4-метилендиоксиметамфетамин (MDA) и 3,4-метилендиоксипровалерон (MDPV), но не MDMA". С 2017 года таблетки экстази в США стали относительно чистыми, и большинство таблеток экстази, продаваемых в США, теперь содержат в основном МДМА. Некоторые таблетки, особенно в Европе, опасны, так как содержат настоящий МДМА, но в слишком высоких/небезопасных дозах.
МДМА структурно похож на амфетамины и мескалин. Однако функционально он отличается. Это вещество с молекулярной формулой C11H15NO2 называется (RS)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-methylpropan-2-amine. MDMA - хиральная молекула, имеющая два энантиомера S и R. S-MDMA обладает более сильным действием, чем R-MDMA. По данным исследований, S-форма связана с высвобождением большого количества дофамина, в то время как R-форма повышает уровень серотонина. Чаще всего вещество встречается в виде гидрохлоридной соли, которая легко растворяется в воде при рКа 9,9. Этот факт лежит в основе его ионизации в плазме крови. Вещество липофильно и проходит через гематоэнцефалический барьер. В результате исследований MDMA было выявлено, что это довольно стабильное соединение, которое может оставаться клинически активным даже после 21 года хранения. Учитывая тот факт, что особых условий для хранения не существует, его рекомендуется хранить. Однако хранить в закрытой, герметичной таре, без воздействия ультрафиолетовых лучей при температуре окружающей среды. Температура кипения - 100-110 °C при давлении 0,4 мм рт. ст. Растворимость в воде - 7034 мг/л при 25 °C (расчетная), давление паров - 2,27X10-3 мм рт. ст. при 25 °C (расчетная). Как правило, экстази встречается в форме гидрохлорида, который имеет вид порошка от белого до коричневого цвета, растворим в воде (не рекомендуется использовать осадок, который образуется в большинстве случаев), и может быть помещен в желатиновые капсулы для перорального приема. Наиболее распространенной формой являются прессованные таблетки различных форм и цветов. Часто таблетки содержат другие вещества и примеси, которые могут быть как другими психоактивными веществами, так и примесью, не обладающей психоактивным действием. Разнообразие примесей в таблетках огромно и может варьироваться от кофеина до 2С-В, влияя на качественные и количественные характеристики. Как правило, средняя концентрация МДМА в таблетках колеблется от 75 до 95 %. К сожалению, в работе 2005 года было обнаружено, что 61 % проверенных таблеток экстази были подмешаны в другие наркотики, что отчасти объясняется отсутствием регулирования нелегального рынка. А огромные 46 % таблеток экстази содержали 0 % МДМА. 39 % таблеток экстази содержали только MDMA, 5 % таблеток экстази содержали только MDA (вещество, похожее на MDMA, но гораздо менее изученное), 5 % таблеток экстази содержали только DXM (обычно содержится в Robitussin, лекарстве от кашля), 2 % содержали только кофеин, 1 % содержали только метамфетамин, 1 % содержали только псевдоэфедрин (стимулятор, содержащийся в лекарствах от простуды и гриппа), а остальные были неизвестны или смешаны.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
Основными путями метаболизма МДМА являются N-деметилирование и потеря метиленового мостика, соединяющего катехол; оба пути опосредованы различными цитохромами P450. К распространенным метаболитам МДМА относятся МДА, 3,4-дигидроксиметамфетамин, 3,4-дигидроксиамфетамин, 4-гидрокси-3-метокси-метамфетамин и 4-гидрокси-3-метокси-амфетамин. Сайт
Основным метаболитом МДМА в организме человека является HMMA, который в основном выводится из организма в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой. Последние генетические данные свидетельствуют о том, что различные цитохромы P450, включая CYP2C19, CYP2B6 и CYP1A2, играют роль в деметилировании МДМА. Было показано, что мутации в генах CYP2C19 или CYP2B6, снижающие функцию фермента, увеличивают соотношение MDMA/MDA, но не изменяют концентрацию HMMA. Субъекты со сниженной функцией CYP2C19 также показали более сильную сердечно-сосудистую реакцию с более быстрым временем начала действия. Мутации в гене CYP2B6, приводящие к снижению функции фермента, влияли на метаболизм только в более поздние временные точки (т.е. через 3-4 часа), что позволяет предположить, что он является вторичным метаболизатором МДМА. При приеме МДМА в дозе 100 мг период полувыведения составляет примерно 8-9 ч, а Cmax и tmax в плазме - 222,5 нг/мл и 2,3 ч, соответственно. Средняя летальная доза для человека составляет около 10-20 мг/кг. Как правило, начало действия МДМА наступает через 20-30 минут и продолжается в течение нескольких часов, а пик действия приходится на 70-120 минут. Важно отметить, что прием второй дозы (превышающей начальную в два раза) не приводит к значительному увеличению продолжительности и интенсивности эффектов. Период полувыведения МДМА после перорального приема составляет 7-8 часов, он увеличивается при повторном приеме. Метаболиты, представленные в таблице, выводятся преимущественно в виде глюкоронидных и сульфатных конъюгатов, также доказан стереоселективный метаболизм. MDMA и его единственный активный метаболит MDA присутствуют в слюне в более высоких концентрациях, чем в плазме, при значении концентрации 1-1,6 мг/кг. MDMA метаболизируется в печени рядом ферментов цитохрома p450, включая CYP1A2, CYP3A4 и CYP2D6. Доказано, что в высоких дозах MDMA ингибирует функцию 2D6. Его активность обычно восстанавливается в течение десяти дней. Различные генотипы CYP2D6 не имеют клинического значения. МДМА вызывает повышение активности CYP1A2, о чем свидетельствует сравнение метаболизма кофеина до и после приема МДМА; согласно исследованиям, варианты с менее функциональными версиями генотипов CYP2C19 и CYP2B6 демонстрируют более высокую максимальную концентрацию МДМА в плазме, что вызывает более выраженную сердечно-сосудистую реакцию на вещество. COMT и моноаминоксидаза - ферменты, которые могут быть вовлечены в метаболизм вещества. По крайней мере, одна из вариаций COMT влияет как на скорость выведения MDMA, так и на систолическое артериальное давление после употребления вещества. Сочетание МДМА с ингибитором моноаминоксидазы (МАОИ) сильно потенцирует риск развития серотонинового синдрома и повышения симпатической активности. Ретроспективный анализ выявил большое количество летальных случаев, связанных с этим фактом, а также несмертельных случаев серотонинового синдрома. В результате исследований влияния MDMA на серотонинергическую систему было выявлено увеличение кумулятивного уровня MDMA в 5-HT1A варианте рецептора и легкое снижение максимальной концентрации в одном из 5-HT1B вариантов, однако эти изменения клинически незначимы.
Фармакодинамические характеристики МДМА включают высвобождение, ингибирование обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина в синаптической щели. В целом MDMA относится к уникальному классу психоактивных веществ, называемых энтактогенами, которые, как считается, вызывают изменения в настроении и социальные взаимодействия с ощущением близости. Во-первых, вещество связывается с SERT и ингибирует его,
DAT и NET-транспортеры, снижая обратный захват моноаминов, что приводит к повышению внеклеточного уровня этих аминов. Ингибирование происходит за счет того, что MDMA действует как субстрат, а не как блокатор этих транспортеров, в отличие, например, от амфетамина. Кроме того, MDMA предотвращает транспорт моноаминов в везикулы, но не влияет на клеточное поглощение или "везикуляцию" ГАМК или глутамата. МДМА связывается с целым рядом нейрорецепторов, включая адренергические, серотонинергические, гистаминовые и мускариновые. Именно поэтому идея о том, что MDMA вызывает большинство этих эффектов "косвенно" и модулирует уровень моноаминов, связана с микромолярным сродством к этим различным рецепторам. Микромолярное сродство связывания MDMA с 5-HT2A-рецепторами связано с определенными психоделическими эффектами, но теоретически не у всех людей. TAAR1 был идентифицирован как ключевая мишень агонистической активности MDMA, повышающая уровень цАМФ. Интересно отметить, что 4-гидроксизамещенный является мощным агонистом TAAR1. Исследования радиолигандного связывания показали, что МДМА связывается с рецепторами сигма-1 и сигма-2 со значениями Ki в низком микромолярном диапазоне, которые сопоставимы со сродством МДМА к моноаминовым транспортерам. Более того, лечение BD1063, селективным антагонистом сигма-1, блокировало воздействие МДМА на локомоцию грызунов. Рецептор сигма-1 был предложен в качестве новой мишени для лечения депрессии и тревоги, и разумно предположить, что этот рецептор играет определенную роль в поведенческих и клинических эффектах МДМА. Сродство связывания MDMA с адренергическими рецепторами невелико, но поскольку MDMA повышает уровень NE через опосредованное транспортерами высвобождение NE и ингибирование поглощения NET, косвенные NE-опосредованные эффекты на адренергических рецепторах явно вносят свой вклад в действие MDMA. β-Адренорецепторы участвуют в вызванном МДМА увеличении частоты сердечных сокращений. α1- и β-адренорецепторы были вовлечены в гипертермию и вызванную наркотиками вазоконстрикцию. α2-адренорецепторы связаны с симпатомиметической токсичностью и повышенным высвобождением НЭ. Опосредованное транспортерами высвобождение NE или даже ингибирование NET кажется достаточным для того, чтобы вызвать кардиостимулирующие эффекты, опосредованные через различные адренергические рецепторы. Таким образом, NPS с мощным действием на NET, вероятно, вызывают психостимуляцию и симпатомиметическую токсичность. Введение МДМА людям приводит к значительному повышению уровня кортизола, пролактина, дегидроэпиандростерона (ДГЭА), вазопрессина и окситоцина в плазме крови. Возможно, что некоторые из этих гормональных изменений являются результатом серотонинергической активности, и вполне вероятно, что они модулируют некоторые эффекты МДМА. Например, повышение уровня DHEA в плазме крови значительно коррелировало с чувством эйфории. Кроме того, влияние МДМА на уровень окситоцина часто используется для объяснения просоциальных эффектов наркотика.
Дюмон и соавторы первыми продемонстрировали в контролируемых лабораторных условиях, что МДМА повышает уровень окситоцина. Они также обнаружили, что повышение уровня окситоцина в крови коррелирует с субъективными просоциальными чувствами, вызываемыми МДМА, в большей степени, чем уровень самого наркотика в крови. Хотя многочисленные другие исследования повторили вывод о том, что МДМА повышает уровень окситоцина,
все они не смогли воспроизвести корреляцию между уровнем окситоцина и просоциальными чувствами, что ставит под сомнение значимость этого гормона для просоциальных эффектов МДМА. Таким образом, роль окситоцина в воздействии МДМА в настоящее время остается спорной. Как и другие серотонинергические психоделики, MDMA вызывает поведенческие эффекты, соответствующие серотониновому синдрому, такие как плоская поза тела, отведение задних конечностей и отведение передних лап. В более низких дозах МДМА вызывает "амфетаминоподобную" гиперактивность в открытом поле. Оба эти эффекта усиливаются после повторного введения МДМА, демонстрируя, что МДМА способен вызывать поведенческую сенсибилизацию. Поведенческая сенсибилизация коррелирует с повышенной способностью МДМА повышать уровень моноаминов (измеренный с помощью микродиализа) после повторного приема. Локомоторные эффекты МДМА, возможно, являются наиболее изученными поведенческими реакциями у грызунов, и они модулируются различными нейрорецепторами, включая 5-HT1B, 5-HT2A, D1 и D2-рецепторы. В отличие от амфетамина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина блокируют вызванное МДМА увеличение локомоции. Более того, MDMA не вызывает такого поведенческого эффекта у мышей, генетически лишенных SERT, что еще больше подчеркивает роль этого моноаминового транспортера в гиперлокомоторных эффектах MDMA. В моделях тревоги у грызунов МДМА вызывает сложные эффекты. При низких острых и субхронических дозах МДМА, как правило, не вызывает тревоги в лабиринте "приподнятый плюс" (EPM). Однако при более высоких острых и субхронических дозах MDMA вызывает анксиолитический эффект в EPM. При тестировании в парадигме "светлый-темный ящик" МДМА не изменяет предпочтений мышей в отношении двух отсеков. Хотя рацемат МДМА является наиболее распространенной формой, которая используется как в рекреационных целях, так и в различных доклинических и клинических испытаниях, между двумя энантиомерами существует существенная разница. S-энантиомер МДМА является более мощным соединением, однако R-энантиомер обладает более высоким сродством к 5-HT2A-рецепторам, что, предположительно, объясняет его склонность вызывать нарушения восприятия. Ни один из энантиомеров не является особенно эффективным в стимулировании оборота фосфатидил-инозитола в клетках, экспрессирующих 5-HT2A или 5-HT2C. Когда крыс обучали отличать S-амфетамин, ЛСД и физраствор друг от друга в трехрычажной парадигме дискриминации наркотиков, R-МДМА и S-МДМА вызывали больше галлюциногеноподобных и амфетаминоподобных дискриминационных стимулов, соответственно. Кроме того, эксперименты с использованием мышей, обученных отличать S-МДМА или R-МДМА от транспортного средства, показали, что S-энантиомер вызывал более психостимулирующие эффекты, в то время как R-энантиомер был более галлюциногенным. С точки зрения влияния на уровень гормонов, энантиомеры МДМА также имеют разное воздействие. Исследования ex vivo с использованием ткани гипоталамуса крысы показали, что S-МДМА является более мощным индуктором высвобождения окситоцина, чем рацемат, в то время как R-МДМА не оказывает никакого влияния. Однако R-МДМА был более эффективен в повышении активации гипоталамических окситоцинергических нейронов, измеряемой по количеству c-fos-позитивных нейронов. Оба энантиомера сопоставимо увеличивают секрецию вазопрессина из гипоталамуса ex vivo. R-MDMA более мощно повышал уровень пролактина в плазме крови макак-резусов. Предварительная обработка флуоксетином ослабляла этот эффект, но не блокировала его полностью. Селективный антагонист 5-HT2A M100907 был необходим для полного подавления R-MDMA-индуцированного повышения уровня пролактина, что позволяет предположить, что косвенное влияние на уровень 5-HT, а также прямое связывание с 5-HT2A-рецепторами способствуют способности R-MDMA повышать уровень пролактина.
Множество данных, полученных в результате использования человеческих моноаминовых транспортеров, экспрессированных в клетках, показывает более высокое сродство MDMA к NET, чем к серотониновому или дофаминовому транспортерам. МДМА вызывает более заметное высвобождение серотонина по сравнению, например, с норадреналином. Этот факт указывает на важность обеих систем, независимо от степени сродства к определенным рецепторам. Поскольку NET обладает более высоким сродством к дофамину, чем DAT, он преимущественно экспрессируется в тех областях мозга, где концентрация NET выше, например, в лобной коре. Относительное сродство MDMA к различным моноаминовым транспортерам обратного захвата и сродство соответствующих транспортеров к каждому нейротрансмиттеру, таким образом, может влиять на избирательность сигнальных путей, которые MDMA активирует в зависимости от плотности и доступности транспортеров. Некоторые эффекты МДМА (например, уровень тревоги или настроения) коррелируют с высвобождением дофамина, что подтверждается результатами исследований, в которых проводилась предварительная обработка антагонистом дофаминовых рецепторов. Удивительно, но метилфенидат не усиливает и не уменьшает эффекты МДМА при совместном употреблении с последним. Нарушение гомеостаза кальция и истощение цАМФ в нейронах, возникающие после употребления МДМА, позволяют предположить, что его метаболиты влияют на динамику митохондрий. Таким образом, нарушение регуляции митохондриальных событий в нейронах гиппокампа (экспрессирующих Mfn2, Mfn2 R94Q) свидетельствует о нарушении их "переноса" и увеличении фрагментации. Таким образом, эта информация дает представление об основных аспектах негативного нейротоксического действия данного вещества. При проведении ПЭТ на фоне употребления МДМА отмечается снижение активности левой миндалины и повышение активности лобной части; увеличение регионального мозгового кровотока (rCBF) в вентромедиальной префронтальной и мозжечковой областях и снижение этого показателя в левой миндалине. Снижение активности в миндалине может свидетельствовать о снижении реакции на потенциальные угрозы. Также при функциональной МРТ выявляется ослабление активности в левой передней височной области, что может повышать вероятность возникновения "негативных" или "нежелательных" воспоминаний во время употребления экстази. Согласно исследованиям влияния MDMA на иммунную систему, наблюдается снижение количества CD4-клеток, уменьшение соотношения CD4/CD8, торможение пролиферации лимфоцитов в ответ на митоген и увеличение количества NK-клеток. Со временем эффект нивелируется, но в течение 24 часов он сохраняется. Также экстази снижает выработку провоспалительных цитокинов, включая IL-6, IL-1, TNF и INF, и повышает выработку противовоспалительных цитокинов, включая IL-10 и TGF-ß. В целом MDMA снижает концентрацию цитокинов Th1 и повышает концентрацию цитокинов Th-2. По результатам исследования, MDMA вызывает очевидное повышение температуры тела при определенном влиянии температуры окружающей среды.
